Effets indésirables médicamenteux dus à une rupture de stock

Des ruptures de stocks de médicaments sont régulièrement constatées. Les professionnels de santé en sont informés par l’ANSM, mais les alternatives, lorsqu’elles existent, ne sont pas toujours satisfaisantes.

Une rupture de stock peut conduire, selon le cas, à un changement de substance médicamenteuse, de forme galénique, de voie d’administration, de dosage, de présentation, etc…

Malgré les précautions prises, ces modifications peuvent parfois induire des erreurs de pratique par les professionnels de santé ou des erreurs de prise par les patients. Par ailleurs, ces changements peuvent s’accompagner d’effets indésirables, d’interactions, voire d’une inefficacité du médicament.

C’est pourquoi, le réseau des CRPV vous invite à bien mentionner dans vos déclarations de pharmacovigilance si l’effet indésirable ou l’erreur médicamenteuse s’est produit dans un contexte de rupture de stock.

Tous acteurs! tous vigilants!

Bon usage de la vancomycine

Extrait d’un article du bulletin interactif Nice Marseille Juin 2020

Quelques règles d’administration et de surveillance chez l’adulte, à partir d’un cas clinique

Une patiente de 68 ans, 75kg, sans antécédent médical, présente une
surinfection bactérienne sur matériel d’ ostéosynthèse. Elle est traitée d’après les résultats de l’antibiogramme par l’association de pipéracilline / tazobactam et de vancomycine. La veille de la première administration de l’antibiothérapie, la fonction rénale est normale, avec une créatininémie à 49µmol/l et un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé à 97ml/mn (CKD-EPI). L’administration de la vancomycine se fait en perfusion discontinue sur la base d’une prescription de 2.5 g par jour sur 2h pendant 2 jours puis de 1g deux fois par jour. A J2 du traitement, la créatininémie est à 74 µmol/l, le DFG estimé à 72 ml/mn (CKD-EPI). Le premier dosage de vancomycine (taux résiduel), réalisé au cinquième jour du traitement, est à 109mg/l (normale : 10 to 20mg/l). Le traitement est suspendu. La patiente est en insuffisance rénale aigue à J6 (créatininémie à 703µmol/l correspondant à un DFG estimé à 5ml/mn). Elle est dialysée et le relais de l’antibiothérapie est assuré par une association d’ofloxacine et de rifampicine. Lors de la sortie d’hospitalisation à J9 le taux de vancomycine est à 9.5mg/l et le DFG est estimé à 23ml/mn.

La vancomycine est un antibiotique glycopeptide bactéricide actif contre les germes Gram positifs y compris le Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM). Les effets indésirables sont essentiellement rénaux (néphropathies tubulaires aigues principalement) avec une incidence estimée entre 5-40% des patients traités. Ces néphropathies sont favorisées par une durée de traitement prolongée au-delà de 7 ou 14 jours (en fonction des études), des concentrations plasmatiques trop élevées, une fonction rénale altérée, l’association à d’autres médicaments néphrotoxiques, la sévérité des pathologies concomitantes. Par ailleurs l’association de la vancomycine à la pipéracilline / tazobactam augmenterait la fréquence de survenue des atteintes rénales. Les autres effets indésirables fréquents sont hématologiques (neutropénies) et cutanés (« red man syndrome » favorisé par un débit d’administration trop rapide et des atteintes immuno-allergiques). Par ailleurs sa toxicité sur la paroi veineuse rend nécessaire la pose d’une voie centrale en cas d’administration prolongée.

Sur le plan pharmacodynamique, la vancomycine est un antibiotique exposition-dépendant

Son effet bactéricide est corrélé au temps passé au-dessus des concentrations minimales inhibitrices (CMI) des bactéries ciblées. Cela justifie le dosage des concentrations plasmatiques minimales (taux résiduels) en pratique courante, tant pour évaluer l’efficacité que pour estimer la toxicité et adapter les doses. Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) de la vancomycine est recommandé afin de garantir l’efficacité du traitement et de prévenir la néphrotoxicité.

  • En cas d’administration discontinue, les concentrations résiduelles cibles sont de 10 à 20 mg/L (10-15 mg/l pour les infections non compliquées et 15-20 mg/l pour les infections sévères avec une surveillance accrue de la néphrotoxicité).
  • En cas d’administration continue, les concentrations cibles à l’équilibre sont de 20 à 40 mg/L (20-30 mg/l pour les infections non compliquées et 30-40 mg/l pour les infections sévères avec une surveillance accrue de la néphrotoxicité).

Lire la totalité de l’article et les points essentiels à retenir

Place de la Pharmacovigilance dans la gestion de la pandémie à SARS-CoV2

Article extrait du bulletin Echos de Pharmacovigilance n°29 des CRPV du Grand-Est, de Bourgogne et de Franche Comté

Le contexte pandémique actuel représente une situation sanitaire
exceptionnelle sur différents plans : virologique d’une part, avec l’identification d’un nouveau virus (le SARS-CoV2), pathologique d’autre part, avec une maladie appelée Covid-19, ayant des présentations cliniques très variées et, enfin, thérapeutique, avec l’absence à ce jour de médicament efficace, évalué selon des méthodes robustes.

Cette situation nous rappelle la nécessité de disposer, pour une nouvelle thérapeutique, d’une balance bénéfice/risque évaluée de façon rigoureuse afin d’apporter aux patients un bénéfice réel tout en les exposant à un risque le plus maîtrisé possible.

Ainsi, des essais cliniques doivent être menés selon une méthodologie rigoureuse pour apporter le plus rapidement possible les réponses attendues. Les délais incombant à ces essais cliniques et l’urgence sanitaire de terrain ont conduit à proposer plusieurs thérapeutiques sur la base de données in vitro ou de données obtenues dans d’autres pathologies virales à coronavirus.

La plupart de ces médicaments ne sont pas « nouveaux » et inconnus, car déjà utilisés, parfois depuis longtemps, dans d’autres pathologies : l’hydroxychloroquine depuis plusieurs dizaines d’années dans les maladies autoimmunes, l’association lopinavir/ritonavir dans le VIH…

Néanmoins, il est nécessaire de garder en mémoire que les données d’efficacité et de toxicité disponibles pour un médicament le sont dans une ou plusieurs indications et chez des patients aux caractéristiques données. Sorti de son contexte habituel d’utilisation, ce même médicament peut révéler un profil de risque très différent. Ainsi, dans ce type de situation, encore plus qu’habituellement, il est indispensable d’assurer une surveillance étroite des patients exposés à ces thérapeutiques.

Cette surveillance est l’essence même de la pharmacovigilance : identifier des signaux de sécurité potentiels à partir des effets indésirables rapportés par les professionnels de santé et les patients.

Au travers de cet article, nous souhaitons vous apporter un point sur le déroulé des actions de pharmacovigilance et leur impact sur les décisions récemment prises.

Le 5 mars[1]puis le 23 mars 2020[2], la prise en charge thérapeutique des patients atteints du COVID-19 a été encadrée par les rapports du Haut Conseil de la Santé Publique sur la base d’une évaluation scientifique, à partir des données disponibles alors. Il est important de préciser que ces données ont été, et sont encore, très évolutives et sont à analyser au regard de leur date de parution.

Grâce aux déclarations de professionnels de santé, les centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) ont pu, dès le 26 mars 2020 alerter l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) avec deux premiers cas graves de complications cardiovasculaires rapportés avec l’hydroxychloroquine, associée ou non à l’azithromycine.

Une enquête nationale de pharmacovigilance a été officiellement ouverte dès le 27 mars. L’objectif de cette enquête est d’assurer la surveillance des effets indésirables des médicaments utilisés chez les patients pris en charge pour Covid-19, non seulement avec des médicaments utilisés dans cette indication, donc en dehors de leur autorisation de mise sur le marché, mais également plus largement, des effets indésirables de tous les médicaments administrés chez ces patients ou suspectés d’avoir favorisé l’infection. Compte tenu du profil de sécurité déjà connu de l’hydroxychloroquine et de l’azithromycine et des premiers cas notifiés aux CRPV, un focus a été réalisé d’emblée sur la cardiotoxicité. Ainsi, une enquête globale sur l’ensemble des effets indésirables a été confiée au CRPV de Dijon et l’analyse spécifique des effets indésirables cardiovasculaires a été confiée au CRPV de Nice.

Par ailleurs, l’étude pilote MESANGE concernant le signalement des situations de mésusage en l’absence d’effet indésirable en ambulatoire par les pharmacies d’officine mise en place par les CRPV de Bourgogne et de Franche-Comté en 2017, a été étendue à toute la France dès la fin du mois de mars.

Les analyses étaient et sont toujours réalisées quotidiennement à partir des notifications d’effets indésirables collectées, analysées par les 31 CRPV. Grâce à cette organisation, le signal concernant la cardiotoxicité de l’hydroxychloroquine, mais également de l’association lopinavir/ritonavir, a pu être précocement mis en évidence et a fait l’objet d’une communication le 30 mars par l’ANSM[3]. Ces informations ont également été largement relayées dans la presse grand public.

La remontée des cas d’effets indésirables fait l’objet d’un bilan hebdomadaire, discuté lors d’un comité de suivi spécifique réunissant des représentants de l’ANSM et des CRPV. Un croisement avec les signaux émanant notamment des essais cliniques est également réalisé et discuté dans le cadre de ce comité. Les rapports hebdomadaires ont été mis à disposition sur le site Internet de l’ANSM depuis la semaine du 20 avril[4].

Au fil des jours et des semaines, le signal de cardiotoxicité a été confirmé, et très tôt, les CRPV se sont positionnés en faveur d’une balance bénéfice/risque défavorable de ces médicaments hors essai clinique. Au cours des mois d’avril et de mai, des données internationales sont venues progressivement apporter des éléments supplémentaires pour l’évaluation de la balance bénéfice/risque de l’hydroxychloroquine, ce qui a conduit le Haut conseil de la santé publique à déconseiller, dans son rapport du 24 mai 2020[5], l’utilisation de l’hydroxychloroquine chez les patients ambulatoires ou hospitalisés, quelque soit le degré de gravité. Il a également recommandé de réévaluer le rapport bénéfice/risque de ce médicament dans les essais cliniques en cours ou à venir.

Le 26 mai 2020, l’arrêté autorisant le recours à l’hydroxychloroquine et à l’association lopinavir/ritonavir dans le Covid-19, hors essais cliniques, a été abrogé. Le même jour, dans ce contexte et suite à l’annonce par l’OMS de la position du comité scientifique de l’essai international Solidarity sur la suspension temporaire des inclusions de nouveaux patients qui devaient être traités avec de l’hydroxychloroquine, l’ANSM a décidé, par mesure de précaution, de suspendre les inclusions de patients dans les essais cliniques menés en France avec ce médicament[6]. Les inclusions dans l’étude Solidarity ont été réautorisées le 3 juin par l’OMS. Le 15 juin, la FDA a décidé de retirer l’autorisation d’utilisation dans les situations d’urgence de l’hydroxychloroquine et de la chloroquine orales dans le traitement du Covid-19. Elle a par ailleurs indiqué que les essais cliniques évaluant l’hydroxychloroquine et la chloroquine dans le Covid-19 continuent et que les patients dont le traitement est en cours peuvent le poursuivre .

Cette situation sanitaire exceptionnelle est une preuve indéniable de l’intérêt majeur du système public de pharmacovigilance, basé sur la remontée des effets indésirables médicamenteux par les professionnels de santé et les patients aux CRPV, présents sur le terrain, au plus près d’eux.

Grâce à la qualité des données, à la précocité de leur remontée et à leur analyse en temps réel par le réseau des CRPV, les signaux de sécurité ont rapidement été identifiés et une fois validés, communiqués.

Ces événements doivent également nous rappeler qu’un médicament sorti de son contexte d’utilisation habituelle, peut s’avérer plus dangereux que bénéfique. De plus, les prises de décisions doivent se baser sur des arguments scientifiques et médicaux robustes pour le bien des patients.

Références bibliographiques (site internet consultés pour la dernière fois le 29/05/2020) :

  1. https://www.hcsp.fr/Explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=771
  2. https://www.hcsp.fr/Explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=785
  3. https://www.ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Plaquenil-et-Kaletra-les-traitements-testes-pour-soigner-les-patients-COVID-19ne-doivent-etre-utilises-qu-a-l-hopital-Point-d-information
  4. https://www.ansm.sante.fr/Dossiers/COVID-19/Medicaments-Nos-informations-de-securite-avis-et-recommandations-face-au-COVID-19/(offset)/1
  5. https://www.hcsp.fr/Explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=837
  6. https://ansm.sante.fr/S-informer/Actualite/COVID-19-l-ANSM-souhaite-suspendre-par-precaution-les-essais-cliniques-evaluant-l-hydroxychloroquine-dans-la-priseen-charge-des-patients-Point-d-Information

Extravasation de médicaments non cytotoxiques : à surveiller !

Article extrait du bulletin BIP Occitanie Juin 2020

Les extravasations sont des événements indésirables liés à une injection ou à une fuite accidentelle inappropriée et non intentionnelle d’un médicament irritant ou vésicant sous forme liquide dans les espaces péri-vasculaires ou sous-cutanés plutôt que dans le compartiment vasculaire cible. Souvent sous-estimés, ils sont pourtant associés à une morbi-mortalité non négligeable.

L’équipe pharmaceutique du CHU de Limoges a récemment publié une revue s’intéressant aux extravasations des médicaments non-cytotoxiques afin d’identifier les médicaments et les facteurs de risque (Ann Pharmacother, 2020 Feb 13). Les auteurs rappellent que de nombreux médicaments utilisés au quotidien peuvent être responsables d’événements indésirables graves lors d’extravasation : vancomycine, nutrition parentérale, furosémide, valproate de sodium 100mg/ml, adrénaline/noradrénaline, etc.

Dans 25% des cas, les complications de l’extravasation peuvent être plus sérieuses que la pathologie initiale.

Les différents mécanismes de toxicité peuvent être:

  • une toxicité « mécanique » : liée à un grand volume de liquide dans l’espace sous-cutané, pouvant aboutir par compression à l’altération des structures environnantes « syndrome des loges » ;
  • une toxicité « physicochimique » : produits acides (ex : métronidazole, vancomycine, nutrition parentérale…), basiques (ex : furosémide, acyclovir/ganciclovir, …) ou encore des concentrations hyperosmolaires (ex : dextrose 200 ou 300 mg/ml, bicarbonate de sodium 42.84 mg/ml, valproate de sodium 100 mg/ml …) ;
  • des propriétés « vasopressives » des substances utilisées (ex : adrénaline/noradrénaline, dobutamine, phényléphrine, bleu de méthylène, …), responsables d’une ischémie potentielle pouvant évoluer vers une nécrose des tissus.

Cette étude souligne l’importance d’un diagnostic précoce (en sensibilisant les équipes soignantes – formées à reconnaitre les symptômes annonciateurs – à l’importance d’une surveillance rapprochée) et détaille différents facteurs de risque relatifs aux patients (âge, peau de couleur foncée, neuropathies, troubles vasculaires préexistants), aux professionnels de santé (défaut d’information sur les produits à risque, multiples voies d’injection,…) ou encore à la voie d’administration et le débit choisis.

Dans tout établissement de santé ou en pratique libérale, des procédures dédiées pour limiter le risque et les conséquences en cas d’extravasation doivent être mises en place.

Les Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG) mettent à disposition une fiche actualisée récapitulant la marche à suivre lors d’extravasation, les mesures spécifiques non pharmacologiques et pharmacologiques pouvant être entreprises ainsi qu’une liste non exhaustive des principaux médicaments irritants/vésicants (https://pharmacie.hug-ge.ch/infomedic/utilismedic/extravasation_non_cyto.pdf).

En conclusion, les extravasations d’agents non cytotoxiques demeurent des situations synonymes de morbidité et mortalité pour les patients. Cette revue récente à garder sous la main peut alors fournir des éléments de réponse dans l’aide à la prise en charge par les équipes de soin.

La myasthénie, un effet indésirable des statines à savoir évoquer

Les effets indésirables musculaires pouvant être liés à la prise de statines sont bien connus (myalgies, crampes musculaires, élévations des CPK, rhabdomyolyses) qui peuvent être sévères et dans de très rares cas d’évolution fatale. Le mécanisme en est mal connu. Il s’agirait d’une conséquence du mode d’action de ces médicaments (inhibition de l’HMG-CoA réductase, enzyme clé de la synthèse du cholestérol) dont résulterait une diminution de la synthèse des ubiquinones dont le coenzyme Q10 (indispensables au métabolisme énergétique mito-chondrial).

Beaucoup plus rarement, il semble que l’on puisse observer l’apparition sous statines de pathologies auto-immun,et d’après des publications récentes, de myasthénies, notion qui ne figure pas encore dans le RCP de ces médicaments.

Le CRPV d’Amiens a évalué cette problèmatique avec une analyse de la base de données de pharmacovigilance de l’OMS (1). Sur les 184 284 déclarations d’effets indésirables imputés à une statine, 169 correspondaient à une myasthénie. Ces cas ont fait l’objet d’une analyse cas-non cas (statines versus autres médicaments que statines). L’odds ratio rapporté (ROR) est en faveur d’une association entre myasthénie et statine de 2,66 (intervalle de confiance 95 %, 2,28 – 3,10) donc tout à fait significatif. Les cas étaient rapportés avec toutes les statines (plus fréquents pour la cérivastatine qui a été retirée du marché du fait de sa toxicité musculaire). Pour l’instant, seuls des cas cliniques suggestifs (le plus ancien publié en 2000) étaient publiés (apparition ou exacerbation de myasthénie avec souvent mise en évidence d’anticorps anti-récepteurs de l’acétylcholine).

Le cas clinique notifié au CRPV d’Amiens et qui avait justifié cette analyse de la base de l’OMS concernait un patient âgé de 56 ans qui a développé une diplopie avec ptosis sous atorvastatine (traitement commencé trois mois plus tôt). Le bilan neurologique clinique et paraclinique amenait à conclure à une myasthénie (mais sans anticorps anti récepteurs de l’acétylcholine). Un traitement par ambénonium (Mytelase®) est instauré, inefficace. Ensuite, efficacité très modérée d’une cortico-thérapie. Six mois plus tard, la relation possible à la prise d’une statine étant évoquée, celle-ci est inter-rompue. Il s’en est suivi une disparition rapide de la diplopie, du ptosis et de la fatigue musculaire.

Ce cas et l’analyse des données disponibles dans la littérature et dans la base de pharmacovigilance ont été soumis à l’ANSM qui a demandé à l’Agence Européenne du médicament à harmoniser les RCP des statines en y faisant figurer cet effet indésirable.

Au total, il faut savoir évoquer le rôle d’une statine en cas de survenue d’une myasthénie ou de son aggravation.

Références

1- Gras-Champel V, Batteux B, Masmoudi K, Liabeuf S. Statin-induced myasthenia : a disproportionality analysis of the WHO’S. VigiBase Pharma-covigilance database. Muscle Nerve 2019 ; 60 : 382-6.
2- Gras-Champel V, Masmoudi I, Batteux B, Merle PE, Liabeuf S, Masmoudi K. Statin-associated myasthenia, a case report and literature review. Thera-pies 2020 ; 75 : 225-38.

L’ibuprofène majore le risque de complications en cas de sinusite chez l’enfant

Article extrait du bulletin n°116 des Actualités en Pharmacosurveillance Centre Val de Loire

En cas d’infection bactérienne, la prise d’un antiinflammatoire non stéroïdien (AINS) pour la fièvre ou la douleur associée est de plus en plus remise en cause tant chez l’adulte que chez l’enfant, en raison de données de plus en plus nombreuses sur leur effet délétère dans cette situation.

Plusieurs études expérimentales et des études de pharmacoépidémiologie, en particulier pédiatriques, ont en effet démontré un risque d’aggravation des infections cutanées à type de fasciite nécrosante en cas de varicelle, de complication pulmonaire grave ou de péricardite bactérienne en cas de pneumonie bactérienne ou virale chez les patients ayant pris un AINS pour la fièvre ou les premiers signes cliniques de l’infection (toux,J).

L’objectif de cette étude était de mettre en évidence les facteurs de risque de complications locorégionales (intracrânienne ou intraorbitaire) en cas de sinusite fronto-éthmoïdale chez l’enfant. Les auteurs ont analysé les dossiers d’enfants pris en charge dans des services hospitaliers d’ORL pour une sinusite aiguë éthmoïdale et/ou frontale. Les enfants ont été séparés en deux groupes en prenant en compte l’exposition ou non à un AINS avant l’hospitalisation et le taux de complications locorégionales a été comparé entre les deux groupes.

L’étude a inclus 120 enfants d’âge médian 8 ans (9 mois à 18 ans). Tous avaient une histoire clinique débutant par une fièvre associée à des céphalées et ont été adressés en ORL avec un délai médian de 6 jours pour majoration des céphalées ou fièvre persistante. Sur les 120 enfants inclus, 90 n’avaient pas reçu d’AINS (40 filles et 50 garçons) et 30 en avaient pris (14 filles et 16 garçons). Il s’agissait toujours d’ibuprofène, prescrit pour une durée médiane de 6,2 jours (1 à 10 jours) à la posologie recommandée (adaptée au poids), et dans 22 cas il était associé à un antibiotique. Les enfants exposés à l’ibuprofène étaient plus jeunes que les non exposés (4,5 ans vs 11,5 ans ; p = 0.003). Le taux de complications locorégionales était de 80% (24/30) chez les enfants exposés (complication orbitaire dans 47% des cas et intracrânienne dans 43%). Dans le groupe non exposé à un AINS, le taux de complications locorégionales n’était que de 44% (N = 40) (29% de complications orbitaires et 18% intracrâniennes).

Les auteurs concluent qu’en cas de sinusite fronto-éthmoïdale, l’exposition à l’ibuprofène est associée à un risque de complications locorégionales 4 fois plus élevé (aOR =4.8 [1.7-12.8]), et de complications intracrâniennes au mois double (aOR = 2.82 [1.1-7.2] ; P = 0.015), mais pas de complications orbitaires (aOR = 2.2 [0.94-5.25]. Le risque de complication intra-orbitaire n’était pas lié à l’intensité de la douleur initiale, alors que les complications intracrâniennes étaient plus fréquentes en cas de douleurs initiales plus intenses. Cependant, la prise d’un AINS n’était pas liée à l’intensité de la douleur (p=0.124).

Même s’il s’agit d’une étude rétrospective de méthodologie discutable, car non exempte de biais (en particulier le biais prothopatique en lien avec l’indication, les sinusites motivant une prescription d’AINS étant peut être aussi celles qui se compliquent plus souvent), ses conclusions sont en faveur d’une majoration du risque de complication bactérienne grave en cas de prise d’un AINS lors d’une sinusite frontale ou éthmoïdale.

Pour mémoire, l’enquête française de pharmacovigilance récente sur les AINS dans la fièvre ou la douleur avait recensé 13 cas d’empyème cérébral, le plus souvent à Streptocoque, dont 11 chez des enfants après exposition à l’ibuprofène, pris pour céphalées dans le cadre d’une sinusite ou d’une otite moyenne aiguë et associé à un antibiotique dans 30% des cas.

Cette étude vient compléter les études déjà disponibles sur les effets délétères de l’utilisation d’un AINS en pédiatrie pour la fièvre ou la douleur en cas d’infection bactérienne, et ce même s’il est associé à une antibiothérapie. Les auteurs, recommandent de ne pas utiliser d’AINS en cas de céphalée fébrile chez l’enfant et de préférer le paracétamol dans la mesure où ces manifestations peuvent signer une sinusite débutante. Nous ne pouvons que confirmer cette recommandation, ce d’autant que les AINS ne sont pas supérieurs au paracétamol dans cette situation.

Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis. 2020 Mar;137(2):99- 103.

Le mésusage des médicaments

Article extrait du bulletin n°116 des Actualités en Pharmacosurveillance Centre Val de Loire

Depuis la récente Directive Européenne sur la pharmacovigilance (Directive 2010/84/UE publiée au JO de l’UE du 31 décembre 2010), les CRPV assurent, outre le recueil des effets indésirables des médicaments, le recueil et la transmission à l’ANSM des informations portées à leur connaissance concernant les erreurs (ou risque d’erreur médicamenteuse) et le mésusage. Cette directive a donc élargi la définition des effets indésirables aux conséquences d’utilisations non conformes au Résumé des Caractéristiques du Produit.

Le mésusage peut être défini par une utilisation intentionnelle et inappropriée, non conforme aux termes de l’AMM (pour l’indication, la voie d’administration, la posologie ou la durée de traitement) ainsi qu’aux recommandations de bonnes pratiques.

En effet, selon le rapport « Bégaud et Costagliola de 2013 » « en France l’impact sanitaire et économique de l’utilisation hors recommandations des produits de santé est, de toute évidence, considérable, tant par le nombre des maladies et complications qui pourraient être évitées par une prise en charge optimisée que par la iatrogénie évitable ».

Afin d’identifier les situations de mésusage, le Réseau des CRPV met en ligne un site internet qui permet aux professionnels de santé ambulatoires, en particulier les pharmaciens, de signaler de façon anonyme des situations de mésusage. Seules les déclarations de mésusage non compliquées d’effet indésirable sont concernées (celles compliquées d’EI sont à transmettre au CRPV).

Ce site, développé initialement par nos collègues de Bourgogne Franche-Comté est maintenant accessible à tous. L’objectif est une centralisation nationale par les CRPV puis une transmission des données à l’ANSM. Si des cas spécifiques demandent une réponse ou une analyse, ils sont transmis au CRPV de la région concernée. Dans le cadre de la situation exceptionnelle que nous rencontrons, il est d’autant plus important de connaître les situations de mésusage en lien avec le COVID-19. Rendez-vous donc sur le site : https://www.projet-mesange.fr/

Point rapide sur le tocilizumab

Le tocilizumab (Roactemra®) est un anticorps monoclonal recombinant humanisé dirigé contre le récepteur de l’interleukine 6 (IL-6). Il se lie de manière spécifique aux récepteurs solubles (sIL-6R) et membranaires (mIL-6R) de l’IL-6 et inhibe la transmission du signal médié par ces récepteurs.

L’IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire pléiotrope produite par un grand nombre de types cellulaires, notamment les lymphocytes T et B, les monocytes et les fibroblastes. L’IL-6 participe à différents processus physiologiques, tels que l’activation des lymphocytes T, l’induction de la sécrétion d’immunoglobulines, l’induction de la synthèse des protéines hépatiques de la phase aiguë de l’inflammation et la stimulation de l’hématopoïèse.

Le tocilizumab est indiqué dans le traitement de pathologies où le taux d’IL-6 est élevé comme la polyarthrite rhumatoïde (PR), l’arthrite juvénile idiopathique (AJI) systémique ou polyarticulaire, l’artérite à cellules géantes. Depuis plus récemment, il est utilisé dans le traitement des formes graves du syndrome de relargage des cytokines sévère ou menaçant le pronostic vital induit par les traitements par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T cell). C’est d’ailleurs pour cet effet sur le syndrome de relargage des cytokines qu’il est actuellement testé dans les formes graves du COVID-19 (voir plus bas).

Roactemra® est soumis à prescription médicale restreinte aux rhumatologues, internistes et pédiatres. Depuis sa commercialisation en France en décembre 2009, Roactemra® fait l’objet d’un suivi national de pharmacovigilance, dans le prolongement du plan de gestion des risques (PGR) européen. Un traitement par Roctemra® nécessite une surveillance particulière incluant notamment transaminases, polynucléaires neutrophiles, plaquettes et paramètres lipidiques.

Les principaux risques identifiés au cours du traitement de la PR et de l’AJI sont :

  • infections graves
  • réactions d’hypersensibilité sévères immédiates et retardées (incluant des syndromes de Stevens-Johnson)
  • neutropénie, voire agranulocytose,
  • thrombopénie avec risque potentiel de saignement
  • atteinte hépatique, insuffisance hépatocellulaire
  • perforation gastro-intestinale en cas de diverticulite,
  • augmentation des paramètres lipidiques
  • affections démyélinisantes
  • syndrome d’activation macrophagique (mis en évidence chez des patients traités pour AJI).
  • enfin un risque potentiel d’évènements cardiovasculaires et cérébrovasculaires,

Interactions médicamenteuses

L’IL6, comme les autres cytokines inflammatoires, supprime l’expression des CYP 450 et par conséquent, le tocilizumab peut restaurer cette expression des CYP450. Ainsi, en cas de prise concomitante de médicaments métabolisés par CYP450 3A4, 1A2, ou 2C9 (méthylprednisolone, dexaméthasone, atorvastatine, inhibiteurs calciques, théophylline, warfarine, phénytoïne, ciclosporine…) leur posologie peut nécessiter un ajustement. Compte tenu de sa demi-vie d’élimination relativement longue, l’effet du tocilizumab sur le métabolisme hépatique de ces molécules peut persister plusieurs semaines après l’arrêt du traitement.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après son arrêt.

Tocilizumab et COVID-19

Contrairement aux autres médicaments testés dans la prise en charge du COVID-19, le tocilizumab n’a pas pour but l’élimination du virus SARS-Cov2. Ce traitement est actuellement testé dans la phase inflammatoire de la maladie. Son effet sur le syndrome de relargage des cytokines (également appelé « orage cytokinique ») pourrait prévenir les complications inflammatoires sévères dans les formes graves du COVID-19. Le tocilizumab n’aurait pas d’impact sur la charge virale.

A ce jour, son efficacité n’a pas encore été clairement démontrée même si les premiers résultats ont été présentés comme prometteurs. A noter que le schéma d’administration (1 dose unique à 8mg/kg, éventuellement répétée une fois) est différent de celui utilisé dans la PR (162 mg par semaine).

Références

  • EPAR, Public assessment report, last updated 18/02/2009, site EMA consulté le 29/04/2020
  • Risk management plan summary, EPAR, last updated 14/11/2019, site EMA consulté le 29/04/2020
  • EPAR, procedural steps taken and scientific information after authorization, last updated 08/04/2020, site EMA consulté le 29/04/2020

Tramadol : durée maximale de prescription réduite de 12 mois à 3 mois

Article extrait du bulletin d’information en pharmacovigilance de Nouvelle Aquitaine n°1

A partir du 15 avril 2020, la durée maximale de prescription des médicaments contenant du tramadol (voie orale) sera limitée à 3 mois (1).

Le tramadol est commercialisé en France depuis 1997. Il est inscrit sur la liste I des substances vénéneuses et ne peut être obtenu que sur prescription médicale.

Le tramadol est un agoniste des récepteurs opioïdes mu et agit également par inhibition de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. Il est métabolisé au niveau hépatique principalement par l’isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 en métabolite actif (O-desméthyl-tramadol) 2 à 4 fois plus actif que la molécule-mère ainsi que par le CYP3A4. Le risque d’effets indésirables peut ainsi être augmenté chez les métaboliseurs ultrarapides du CYP2D6 (environ 5 % de la population caucasienne, 29 % de la population africaine).

Identification d’un mésusage en Addictovigilance

Plusieurs enquêtes du réseau des centres d’addictovigilance (CEIP-A) ont montré un mésusage croissant du tramadol ces dernières années :
C’est le 1er antalgique opioïde cité dans une enquête de 2018 sur les usages problématiques à la fois chez les usagers de drogues mais également dans la population générale après initiation dans le cadre d’un traitement de la douleur. Les usages problématiques observés sont notamment un trouble de l’usage avec des signes de sevrage à l’arrêt survenant même lors de prises à posologies recommandées et sur une courte période, entraînant une prise persistante par des patients qui ne présentent plus de douleur.

  • C’est le 1er antalgique impliqué dans les décès liés à la prise d’antalgiques, devant la morphine.
  • C’est le 2ème antalgique le plus fréquemment retrouvé sur les ordonnances falsifiées présentées en pharmacie, derrière la codéine.

Données de Pharmacovigilance

Le tramadol a fait l’objet de plusieurs enquêtes de pharmacovigilance (2) et il faut également rappeler les risques d’effets indésirables graves, dont certains sont parfois méconnus :

  • Effets indésirables neuropsychiatriques, notamment abaissement du seuil épileptogène et risque de convulsions, vertiges, confusion, hallucinations, agitation, délire, etc.
  • Syndrome sérotoninergique, qui peut comprendre confusion, agitation, fièvre, etc. dans le cadre d’interactions médicamenteuses, en cas d’association avec des antidépresseurs (inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, imipraminiques) ou avec un antibiotique ayant des propriétés Inhibiteurs de la MonoAmine Oxydase (IMAO), le linézolide, etc…
  • Des cas de syndrome sérotoninergique ont également été décrits sous tramadol seul, dans le cadre d’un surdosage.
  • Risque d’interaction médicamenteuse avec les anticoagulants oraux de la classe des AVK, avec déséquilibre de l’INR.
  • Risque d’hypoglycémie et d’hyponatrémie.
  • Risque d’erreur médicamenteuse chez l’enfant avec le tramadol en solution buvable, avec des surdosages se manifestant par une somnolence, des vomissements, des convulsions, un myosis, voire un coma et une dépression respiratoire, pouvant être d’évolution fatale. La prescription doit être claire, préciser la posologie en nombre de gouttes par prise et le nombre de prises par jour, avec la nécessité de bien expliquer aux parents les modalités de prise et les signes cliniques de surdosage qui doivent alerter (3).

Cette mesure de limitation de la durée de prescription du tramadol permet de rappeler qu’il est important de traiter la douleur, mais qu’une réévaluation régulière est nécessaire pour s’assurer de la prise en charge adéquate et vérifier l’absence de troubles de l’usage (des grilles d’évaluation rapides existent, en particulier, l’échelle POMI (Prescription Opioid Misuse Index) (4, 5)) (accès au bulletin pour l’échelle POMI)

Quel que soit le cadre de la prescription, en ville ou après des soins dentaires, une chirurgie ambulatoire, une admission aux urgences ou en sortie d’hospitalisation, la prescription de tramadol doit être la plus courte possible, avec une réévaluation de la douleur ; l’information, l’«accompagnement» des patients est primordial, en particulier en sortie d’hospitalisation, où l’arrêt de la prescription doit rapidement être prévu en accord avec le médecin traitant.

Références

  • (1) ANSM. Tramadol : Une mesure pour réduire le mésusage en France. Point d’information. 16/01/2020 https://www.ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/TRAMADOL-unemesure-pour-limiter-le-mesusage-en-France-Point-d-information
  • (2) Moulis F, et al. Effets indésirables « graves » du tramadol : bilan 2011–2015 de pharmacovigilance en France. Therapies 2017 ; 72 : 615-24
  • (3) ANSM. Solution buvable de tramadol chez l’enfant : attention aux erreurs médicamenteuses. Point d’information. 16/06/2016 https://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Solution-buvable-detramadol-chez-l-enfant-attention-aux-erreurs-medicamenteuses-Point-d-information
  • (4) Gentile G, et al. Identification and tracking of addictovigilance signals in general practice: which interactions between the general practitioners and the French Addictovigilance network? Fund Clin Pharmacol 2018 ; 32 : 643-651
  • (5) Knisley JS, et al. Prescription Opioid Misuse Index: a brief questionnaire to assess misuse. J. Subst.
  • Abuse Treat. 2008 ; 35 : 380–386

Mésusage médicamenteux

Un mésusage est une utilisation intentionnelle et inappropriée d’un médicament ou d’un produit, non conforme à l’autorisation de mise sur le marché ou à l’enregistrement, ainsi qu’aux recommandations de bonnes pratiques.

Le mésusage médicamenteux concerne sa prescription, sa délivrance, son administration et le suivi de sa toxicité, que ce soit dans le cadre du soin ou en automédication.

Le médicament n’est assurément pas un produit comme les autres et l’une des missions essentielles des professionnels de santé est de contribuer à son bon usage.

Un mésusage peut être responsable d’effets indésirables ayant un réel impact sur la qualité de vie des patients. Il est donc primordial de pouvoir identifier les situations de mésusage afin d’en déterminer les causes, les évaluer, et les éviter si possible, sinon pouvoir les prendre en charge efficacement et rapidement. 

Un mésusage médicamenteux se déclare en pharmacovigilance !

Le projet MESANGE (mésusage en milieu ambulatoire) mis en place en région Bourgogne-Franche-Comté par les CRPV de Dijon et de Besançon permet une déclaration facile et anonyme (si souhaité) des mésusages médicamenteux.

Accès au site MESANGE

Accès à la déclaration en ligne