Bilan de pharmacovigilance d’Entresto®

Article extrait du bulletin interactif n°30 des CRPV de Nice et de Marseille

Entresto® est une association de valsartan, antagoniste de l’angiotensine II (ARA II) et de sacubitril, un pro-médicament dont le métabolite inhibe la néprilysine, une enzyme dégradant les peptides natriurétiques, l’adrénomédulline, la bradykinine, la substance P, le « Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP) » et l’angiotensine.

Il est le premier inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine et de la néprilysine (« Angiotensin Receptor and Neprilysin Inhibitor », ARNI). Ses effets pharmacodynamiques sont une vasodilatation, une augmentation de la diurèse et de la natriurèse, une majoration de la filtration glomérulaire et du débit sanguin rénal avec inhibition de l’activité des systèmes rénine-angiotensine-aldostérone et orthosympathique.

L’essai clinique pivot (PARADIGM-HF) dans l’insuffisance cardiaque chronique versus l’enalapril seul, a montré une baisse statistiquement significative de la mortalité de cause cardiovasculaire (13,8% vs 16,5%) et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque (12,8% vs. 15,6%) associée à un abaissement de 16% pour la mortalité globale (critère secondaire).

Rappelons qu’Entresto® est indiqué « chez les patients adultes dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique symptomatique à fraction d’éjection réduite (≤ 35%) ». Son SMR est « important » et l’ASMR de niveau IV (« mineur »). La commercialisation de ce médicament s’accompagne d’un suivi national renforcé de Pharmacovigilance.

Une analyse de ce suivi national, réalisée par le CRPV de Toulouse entre le 1er juin 2017 et le 31 août 2018, identifie comme principaux effets indésirables (EI) : 98 hypotensions artérielles (EI le plus fréquent), 93 altérations de la fonction rénale, 62 prurits, 59 diarrhées, 33 EI à type de toux, 21 hyperkaliémies et 15 angiodèmes. Il n’a pas été fait mention d’EI « inattendus » d’importance clinique majeure.

Nous souhaitons cependant attirer votre attention sur 11 notifications d’interactions médicamenteuses avec un Inhibiteur de l’Enzyme de Conversion (IEC) suite à un non-respect du « wash-out » obligatoire entre l’arrêt d’un IEC et l’initiation d’Entresto®, ou lors d’association d’Entresto® avec un IEC. Cette interaction conduit notamment à un risque accru d’angioedème (il s’agit d’une association contre-indiquée).

Il est donc absolument indispensable de respecter le délai de 36 heures entre la dernière prise d’IEC et l’initiation d’Entresto® ou entre l’arrêt d’Entresto® et la reprise d’un IEC.

SMR et ASMR

Le Service Médical Rendu (SMR) est un critère qui prend en compte plusieurs aspects : d’une part la gravité de la pathologie pour laquelle le médicament est indiqué ; d’autre part des données propres au médicament lui-même dans une indication donnée:

  • Efficacité et effets indésirables ;
  • Place dans la stratégie thérapeutique (notamment au regard des autres thérapies disponibles) et existence d’alternatives thérapeutiques ;
  • Intérêt pour la santé publique.

En fonction de l’appréciation de ces critères, plusieurs niveaux de SMR ont été définis :

  • SMR (Service médical rendu) majeur ou important ;
  • SMR modéré ou faible, mais justifiant cependant le remboursement ;
  • SMR insuffisant (SMRI ou  Service médical rendu insuffisant) pour justifier une prise en charge par la collectivité.

Le SMR d’un médicament est mesuré à un moment donné. Il peut évoluer dans le temps et son évaluation se modifier, notamment lorsque des données nouvelles sur lesquelles son appréciation se fonde sont produites, ou lorsque des alternatives plus efficaces apparaissent.

L’ASMR (Amélioration du Service Médical Rendu) correspond au progrès thérapeutique apporté par un médicament.

En fonction de l’appréciation, plusieurs niveaux d’ASMR ont été définis :

  • ASMR I, majeure,
  • ASMR II, importante,
  • ASMR III, modérée,
  • ASMR IV, mineure,
  • ASMR V, inexistante, signifie « absence de progrès thérapeutique ».

Le niveau d’ASMR intervient dans la fixation du prix d’un médicament remboursable.

Quels risques d’interaction médicamenteuse au cours de la contraception ?

Article extrait du bulletin Actualités en pharmacosurveillance n°113 et du BIP Occitanie N°2-2019

Le risque d’interaction médicamenteuse avec les contraceptifs hormonaux doit être anticipé car il peut conduire à des grossesses non planifiées. Ces dernières sont fréquemment rapportées avec certains médicaments, comme les antiépileptiques (en particulier pris dans une autre indication) et avec certaines méthodes contraceptives, comme l’implant, pas toujours perçu comme une contraception hormonale.

L’objectif de cette synthèse est de faire le point sur les médicaments et les aliments à risque d’interaction avec les contraceptifs. Les recommandations officielles établies par l’ANSM ont été prises en compte, complétées par une revue de la littérature.

La plupart des interactions qui conduisent à une diminution de l’efficacité des contraceptifs hormonaux s’expliquent par l’induction enzymatique hépatique. Les données fondamentales sont en faveur d’une plus grande sensibilité de l’éthynil estradiol (EE) ou de l’estradiol que des progestatifs à cette induction, ce qui explique certaines différences dans les conduites à tenir en fonction de la composition des contraceptifs hormonaux. Par ailleurs, certains inducteurs ne diminuent que la concentration en EE, d’autres ne diminuent que la concentration en progestatif et d’autres les deux, la diminution pouvant être d’importance variable pour un même médicament (par ex avec les antiépileptiques).

Le risque de diminution de l’efficacité contraceptive existe avec tous les contraceptifs hormonaux quelle que soit leur voie d’administration: orale, transdermique (patchs), souscutanée (implant), vaginale (anneau) ou systémique (injectable). Mais il dépend de la composition et de la concentration en EE (ou en estradiol) et en progestatif : il est élevé avec les contraceptifs estroprogestatifs faiblement dosés et les microprogestatifs (voie orale ou implant) et plus faible avec les contraceptifs estroprogestatifs fortement dosés (50 microgrammes d’EE et la médroxyprogestérone).

En cas d’instauration d’un médicament inducteur enzymatique tel que le millepertuis (sous forme de médicament ou non), certains antiépileptiques (carbamazepine, fosphénytoïne, phénobarbital, phenytoïne, primidone…), certains antituberculeux (rifampicine, rifabutine), certains antirétroviraux, le modafinil, le vémurafenib et le dabrafenib, le bosentan ou l’aprépitant,.. chez une femme sous contraception hormonale, il est recommandé, si le traitement est court, d’instaurer une contraception additionnelle de type mécanique (méthode barrière) pendant toute la durée du traitement et le cycle suivant son arrêt et, si le traitement est long, de choisir une méthode contraceptive non hormonale. A contrario, quelques médicaments (étoricoxib, atorvastatine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, bocéprévir) peuvent augmenter les concentrations d’EE et potentiellement le risque de complications (par exemple thromboemboliques).

Beaucoup plus rarement, c’est le contraceptif hormonal qui va modifier la pharmacocinétique d’un autre médicament, par exemple, la lamotrigine.

Il n’y a pas d’interaction cliniquement pertinente rapportée, à ce jour, entre les contraceptifs hormonaux et les aliments. En revanche, la consommation de millepertuis (ou St John’s Wort), plante aux vertus antidépressives (y compris en phytothérapie et dans les compléments alimentaires) est contre indiquée car elle diminue l’efficacité de la contraception hormonale (par un mécanisme d’induction enzymatique).

Les médicaments inducteurs enzymatiques n’ont pas d’impact majeur sur l’efficacité des dispositifs intrautérins (DIU) avec progestatifs et une contraception par ces DIU ne contre-indique pas un traitement chronique ou ponctuel par AINS ou par glucocorticoïde.

Pour la contraception d’urgence, l’ulipristal acétate a des effets inhibiteurs sur le récepteur de la progestérone, il existe donc un risque de diminution de son efficacité en cas de prise ou de reprise de contraceptif hormonal moins de cinq jours après sa prise. Ainsi, si la prise ou la reprise d’une contraception hormonale est envisagée, il faut utiliser une contraception additionnelle de type mécanique pendant les 12 jours qui suivent la prise de l’ulipristal ou choisir un autre contraceptif d’urgence (lévonorgestrel). Enfin, en cas de prise d’un médicament inducteur enzymatique dans le mois précédent, il est recommandé d’utiliser une contraception d’urgence non hormonale (DIU au cuivre) et, si ce n’est pas possible, de doubler la dose de lévonorgestrel.

Le risque d’interaction et de diminution de l’efficacité contraceptive inhérent à certains médicaments nécessite donc d’être connu des prescripteurs afin d’être pris en compte lors de la prescription de tout nouveau médicament, même pour une durée brève, chez une femme sous contraception hormonale (et ce quelle que soit sa voie d’administration).

Enfin, en cas de prise d’un médicament inducteur enzymatique dans le mois précédent, il est recommandé d’utiliser une contraception d’urgence non hormonale (DIU au cuivre) et, si ce n’est pas possible, de doubler la dose de lévonorgestrel. Le risque d’interaction et de diminution de l’efficacité contraceptive inhérent à certains médicaments nécessite donc d’être connu des prescripteurs afin d’être pris en compte lors de la prescription de tout nouveau médicament, même pour une durée brève, chez une femme sous contraception hormonale (et ce quelle que soit sa voie d’administration).

Gynecol Obstet Fertil Senol. 2018, 46, 786

Dernier Comité Technique de Pharmacovigilance

Ce 18 juin 2019 se tenait à l’ANSM le dernier Comité Technique de Pharmacovigilance auquel participaient tous les CRPV.

Ce comité mis en place depuis de nombreuses années laisse la place à partir du mois de septembre à un Comité Scientifique Permanent (CSP), qui réunira plusieurs CRPV et non plus la totalité.

D’autres CSP doivent également s’installer en parallèle et tous les CRPV ont candidaté pour continuer à représenter l’ensemble des régions dans tous les domaines en relation avec la pharmacovigilance.

Vos CRPV continuent à se réunir ensemble dans le cadre du réseau pour partager leur expérience et leurs compétences, en toute indépendance, au service des patients.

Extraits de la Tribune du journal Le Monde du 23/04/2019 sur le réseau des CRPV

Pharmacovigilance: les Centres Régionaux doivent rester au cœur du système d’alerte!

https://www.lemonde.fr/sciences/article/2019/04/24/pharmacovigilance-les-centres-regionaux-doivent-rester-au-c-ur-du-systeme-d-alerte_5454036_1650684.html

Article co-signé par le Pr Régis Bordet, le Dr Annie Pierre Bera-Jonville (présidente de l’association Réseau Français des CRPV), le Pr Joelle Micallef (présidente de l’association des CEIP), le Pr Mathieu Molimard, le Dr Silvy Laporte, le Pr Dominique Deplanque, le Dr Fabien despas, le Pr Jean Louis Montastruc et le Pr Bernard Bégaud.

Cet article souligne l’intérêt et la qualité du travail des CRPV au quotidien auprès des professionnels de santé et des patients.

En voici quelques extraits:

« Les CRPV regroupent, dans des services bien identifiés et ancrés dans les CHU, des pharmacologues médicaux, spécialistes du diagnostic et de la prise en charge des maladies médicamenteuses.

Les compétences nécessaires à l’exercice du métier de pharmacovigilant résultent d’un long compagnonnage, dans un écosystème rassemblant toutes les facettes de l’expertise sur le médicament. Les activités des CRPV s’effectuent à l’interface de l’organisation territoriale de la veille et de la sécurité sanitaire, assurée par les agences régionales de santé, et de l’organisation nationale sous la responsabilité de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).

Ce double positionnement des CRPV leur donne un rôle privilégié dans la ­détection et l’analyse des premiers ­signaux d’alerte d’un risque médicamenteux, dans leur confirmation par un ­travail en réseau et dans l’information ou la formation des professionnels de santé et des patients.

Cette position fut déjà celle des CRPV dans le dossier du benfluorex (Mediator), même si, à l’époque, les amalgames, les raccourcis faciles et l’emballement médiatique n’ont pas rendu justice aux CRPV, qui furent, pourtant, les premiers à donner l’alerte, comme l’a établi le ­rapport de l’inspection générale des affaires sociales (IGAS) de l’époque.

D’autres dossiers plus récents – dispositif intra-utérin au lévonorgestrel (Mirena) ; méningiomes sous acétate de cyprotérone (Androcur) ;5-fluoro-uracile (5-FU) ; ­docétaxel ; acide valproïque ; entéropathies sous olmésartan… – montrent le rôle majeur des CRPV, pour générer, au plus près du terrain, des signaux pertinents et participer, grâce à leur vision générale du médicament et à leurs compétences en pharmacoépidémiologie, à l’analyse de ces signaux qui sert ensuite de base aux prises de décision par les agences du médicament française ou européenne.

La crise qui a suivi le changement de formule du LEVOTHYROX, par son ampleur numérique et temporelle, a de nouveau confirmé que les CRPV sont les premiers interliocuteurs des patients et des professionnels de santé. Dès le printemps (2017), les CRPV avaient alerté sur un nombre anormalement élevé de déclarations d’effets indésirables pour un médicament aussi ancien et autant prescrit. Mais durant l’été 2017, ce sont bien les CRPV qui furent en première lignepour recueillir les plaintes et les souffrances de patients…

A un moment où une réorganisation de la vigilance sur les produits de santé est en cours, avec un risque de dérive vers un système trop administratif ou trop territorialisé, les pouvoirs publics doivent mesurer le risque qu’il y aurait à dstreucturer le réseau des CRPV qui combine proximité, expertise nationale et ancrage hospitalo-universitaire. Il a démontré sa capacité à mancer des alerteset à éclairer des débats qui, touchant à la santé individuelle et coolective, peuventdevenir passionnels là où il faut, au contraire, une démarche factueleet raisonnée ainsi qu’un accompagnement des patients!

C’est toujours en situation de crise que l’on comprend la nécessité de disposer, de manière pérenne, d’équipes professionnelles structurées, opérationnelles et compétentes! »

Dépistage systématique du déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD): mesure de l’uracilémie

Article extrait de la lettre d’information de Bretagne rédigée par les CRPV de Rennes et de Brest (N°1-2019) 

Quelques rappels

Le 5-Fluorouracile (5-FU) et sa prodrogue la capécitabine sont des fluoropyrimidines, très largement prescrites dans les cancers digestifs, les cancers du sein et les cancers ORL. Le nombre de patients traités en France par une fluoropyrimidine est estimé à environ 80 000 par an [1]. Les fluoropyrimidines induisent des toxicités sévères (grade 3-4) chez environ 10 à 40% des patients, et létales chez environ 0,2 à 0,8% des patients [1].

Certaines toxicités (digestives et hématologiques) sévères et précoces sont associées à un déficit d’activité en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), enzyme limitante du métabolisme d’inactivation de ces médicaments. La prévalence du déficit partiel en DPD est estimée entre 3 et 15%, et celle du déficit complet entre 0,1 et 0,5% [1]. La recherche du déficit en DPD peut être réalisée par génotypage (recherche des principaux polymorphismes  fonctionnels du gène DPYD) ou par phénotypage (mesure directe ou indirecte de l’activité enzymatique). Jusqu’à présent, il n’existait pas de consensus national ou international sur les modalités de dépistage du déficit en DPD [1].

Le suivi national de pharmacovigilance des spécialités de 5-FU et de capécitabine, et notamment le dernier point présenté au Comité Technique de Pharmacovigilance en février 2019, montre que le diagnostic de déficit en DPD est très majoritairement fait a posteriori (dans 80% des cas analysés dans le dernier rapport) et que la recherche du déficit est préférentiellement réalisée à visée explicative lors d’un décès [2].

Prises de position de l’ANSM, de la Haute Autorité de Santé (HAS) et de l’Institut National du Cancer (INCA)

En février 2018, l’ANSM a préconisé la recherche d’un déficit en DPD chez tout patient concerné par une chimiothérapie intégrant des fluoropyrimidines [3]. Pour détecter en pratique ce déficit, l’INCa et la HAS recommandent aujourd’hui la réalisation d’un examen de phénotypage avant toute mise sous traitement : la mesure de l’uracilémie. Ce choix s’est fait de manière pragmatique avec pour objectifs prioritaires i) d’identifier avant tout les patients ayant un déficit complet en DPD, afin de prévenir, a minima et autant que possible, les toxicités les plus graves, en particulier celles pouvant entraîner un décès ii) et d’éviter les « faux positifs » chez qui une contre-indication aux fluoropyrimidines serait une perte de chance [4].

En pratique: mesure de l’uracilémie

Le dépistage du déficit en DPD par phénotypage était réalisé en routine par 8 laboratoires hospitaliers en France en 2018 [1], mais ce nombre est en augmentation en 2019. Historiquement dans l’Ouest, l’institut de Cancérologie de l’Ouest Paul Papin à Angers (laboratoire de pharmacologie) était le site de référence [1]. Le dépistage est aussi réalisé par les laboratoires privés Biomnis et Cerba. Le laboratoire de pharmacologie biologique du CHU de Rennes mettra à disposition le dépistage au 2ème trimestre 2019. Pour la réalisation pratique de cet examen, sont préconisés :

  • Des conditions strictes de circuit du prélèvement sanguin, impératives pour la fiabilité des résultats, comme indiqué dans les recommandations de l’HAS/INCa :
    • Respect des conditions pré-analytiques indispensables (=du prélèvement du tube à sa prise en charge par le laboratoire). En effet, métabolisme ex-vivo de l’uracile dans le tube de prélèvement → risque de  surestimation du résultat (Faux positif).
    • Recommandations
      • Tube hépariné ou EDTA SANS gel séparateur.
      • A centrifuger (à 4°C) et à congeler aussi vite que possible après le prélèvement.
      • Délai maximum = 1h30 si acheminé à T°Ambiante/ 4h si acheminé à 4°C.
    • Traçabilité indispensable :
      • Noter l’heure précise de centrifugation et de congélation sur le bon de demande.
      • Si non-respect : nonconformité, prévenir le service clinique sans délai pour nouveau prélèvement.
    • Conservation du plasma congelé à -20°C (transport à -20°C si sous-traitance de l’analyse).
  • Des valeurs seuils pour l’interprétation de ces résultats [4] :
    • En cas d’uracilémie ≥ 150 ng/mL, évocatrice d’un déficit complet en DPD, le traitement par fluoropyrimidine est alors contre-indiqué compte tenu du risque de toxicité très sévère. En cas d’absence d’alternative thérapeutique, le recours aux fluoropyrimidines ne peut être envisagé qu’à dose  extrêmement réduite et sous surveillance très étroite. Dans ce cas, un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) est fortement recommandé.
    • En cas d’uracilémie comprise entre 16 ng/mL et 150 ng/mL, évocatrice d’un déficit partiel en DPD, la posologie initiale doit être adaptée en fonction du niveau de l’uracilémie, du protocole de chimiothérapie et des critères physiopathologiques du patient, sur la base d’une discussion clinicobiologique. Un réajustement thérapeutique doit être envisagé dès le 2ème cycle de chimiothérapie en fonction de la  tolérance au traitement et/ou du STP s’il est disponible.
  • Un délai de rendu de résultats, de la prescription du test à la réception du résultat par le clinicien, idéalement de sept jours, au maximum de dix jours. Au-delà, l’initiation retardée du traitement pourrait être préjudiciable pour le patient [4].

La HAS, qui a la mission de donner un avis à l’Assurance Maladie sur le remboursement des actes médicaux, s’est prononcée en faveur de l’inscription au remboursement de la mesure de l’uracilémie [4].

L’INCa et la HAS rappellent que la détection des déficits en DPD ne pourra prévenir qu’une partie des toxicités sévères ou létales des chimiothérapies puisque toutes celles liées aux fluoropyrimidines n’ont pas pour origine un déficit en DPD. Par  ailleurs, les autres anticancéreux pouvant être utilisés en combinaison avec les fluoropyrimidines entraînent  également des toxicités. Cependant, il n’est pas éthique de ne pas réaliser le dépistage du déficit chez tous les patients devant recevoir une fluoropyrimidine, ce dépistage permettant d’éviter un certain nombre de complications et de décès.

En complément du dépistage pré-thérapeutique du déficit en DPD, il est possible de réaliser le suivi thérapeutique pharmacologique du 5FU (dosage plasmatique du 5-FU) dès le premier cycle de traitement (pour les protocoles de chimiothérapies des cancers digestifs et ORL). Ce dosage du 5FU permet d’adapter la posologie de l’anticancéreux au cycle suivant si la concentration mesurée au cycle 1 n’est pas dans la zone thérapeutique recommandée. Le niveau de preuve scientifique est suffisant pour une «recommandation forte » du STP par les sociétés savantes de pharmacologie clinique [5-6] : i) en cas de déficit partiel en DPD car il n’existe pas d’abaques standardisés d’adaptation de posologie basée sur l’uracilémie, ii) en cas d’absence de déficit en DPD car > 50% patients seraient «sous dosés » (dans les études cliniques [5]), iii) en cas de déficit complet si aucune alternative au 5-FU n’est envisageable.

Références

[1] Loriot MA et al. Dépistage du déficit en dihydropyrimidinedéshydrogénase (DPD) et sécurisation des  chimiothérapies à base de fluoropyrimidines : mise au point et recommandations nationales du GPCO-Unicancer et du RNPGx. Bull Cancer 2018; 105: 397–407.
[2] Compte-rendu du Comité Technique de Pharmacovigilance. 18.03.2013. ANSM.
[3] https://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-dinformation/Prevention-des-effets- indesirables-graves-lies-a-un-deficit-endihydropyrimidine-deshydrogenase-DPD-lors-de-traitement-par-fluoropyrimidines-5-fluorouracile-et-capecitabine-Point-d-information-actualise-au-28-fevrier-2018.
[4] https://www.e-cancer.fr/Presse/Dossiers-et-communiques-de-presse/Desrecommandations-pour-prevenir-certaines-toxicites-severes-des-chimiotherapiespar-fluoropyrimidines
[5] Beumer JH et al. Therapeutic Drug Monitoring in Oncology: International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology Recommendations for 5-Fluorouracil Therapy. Clin Pharmacol Ther 2019; 105(3):598-613.
[6] Lemaitre F et al. [5-fluorouracil therapeutic drug monitoring: Update and recommendations of the STP-PT group of the SFPT and the GPCO-Unicancer] [Article in French]. Bull Cancer 2018; 105(9): 790-803.

Retrouvez l’ensemble des articles du bulletin

État des lieux de la consommation des antalgiques opioïdes et leurs usages

Le rapport sur la  consommation des  antalgiques opioïdes et leurs usages est disponible. 

En 10 ans, la consommation des antalgiques opioïdes a fortement augmenté en France. Les modalités de prise en charge et de surveillance par les prescripteurs, ainsi que l’accès contrôlé à ces médicaments ont permis d’éviter une crise de même ampleur qu’aux États-Unis.

En France, plusieurs médicaments antalgiques opioïdes sont commercialisés. Les chiffres de vente en ville et à  l’hôpital, les données de remboursement de l’assurance maladie et les données de prévalence et d’incidence montrent toutes une augmentation de leur consommation. ….

L’ANSM souhaite rappeler qu’un antalgique opioïde, qu’il soit faible ou fort, expose à un risque de dépendance,  d’abus, de mésusage, de surdosage et de dépression respiratoire pouvant conduire au décès.

Par conséquent, une prescription d’antalgique opioïde doit systématiquement s’accompagner d’une information au patient sur le traitement et sur son arrêt et d’une surveillance de ces risques même lorsqu’il est initialement prescrit dans le respect des conditions de l’autorisation de mise sur le marché.

Lire le Rapport ANSM et CEIPA sur les antalgiques opioïdes_usage et mésusages

Médicaments et troubles de l’audition

Rappels sur l’oreille et son fonctionnement

L’oreille est composée de trois parties :

  • L’oreille externe qui comprend le pavillon (caisse de résonnance) et le conduit auditif externe.
  • L’oreille moyenne qui comprend le tympan, les osselets et la trompe d’Eustache.
  • L’oreille interne qui contient l’organe de l’audition : la cochlée et l’organe de l’équilibre : le système vestibulaire.

La cochlée contient des cellules ciliées au contact desquelles naissent les fibres du nerf auditif. Ce sont des cellules (neurosensorielles) qui transforment un signal mécanique en signal électrique.

Les troubles de l’audition correspondent à une altération de la perception des sons

  • On parle de surdité (diminution partielle ou totale de la capacité à percevoir les sons) ou d’hypoacousie.
  • La surdité peut être unilatérale (une seule oreille) ou bilatérale (deux oreilles), brutale ou progressive.
  • Le niveau de la surdité dépend de la perte en décibels (dB). Une surdité profonde correspond à une perte de plus de 90 dB (ce qui correspond à peu près à l’intensité d’un klaxon de voiture).

Il existe deux grands types de surdité  :

  • Les surdités de transmission, dues à une affection de l’oreille externe ou moyenne.
  • Les surdités de perception, dues à une affection de la cochlée ou du nerf auditif. Elles peuvent être associées à des vertiges.

La première cause de surdité est le vieillissement. On parle alors de presbyacousie. Mais d’autres causes existent : infections, traumatismes, tumeurs, ….et  certains médicaments !

Les médicaments qui peuvent donner des troubles de l’audition sont appelés médicaments ototoxiques.

Ils affectent généralement l’oreille interne et d’autres signes peuvent accompagner cette surdité tels que des acouphènes (sifflements), des vertiges, des nausées.

Le délai de survenue d’une ototoxicité médicamenteuse varie selon le médicament, allant de quelques heures ou quelques jours, jusqu’à plusieurs années après le début du traitement. La surdité peut s’aggraver avec la poursuite du médicament et même parfois après son arrêt. Mais la surdité peut aussi ne pas être remarquée tout de suite.

S’il s’agit d’une destruction des cellules ciliées, l’atteinte est irréversible. Il peut également s’agir d’une perturbation de l’équilibre des fluides de l’oreille interne (endolymphe). 

Les principaux médicaments en cause sont les suivants  (cette liste n’est pas exhaustive):

  • Certains anti-infectieux :
    • Antibiotiques :
      • Aminosides (gentamicine, amikacine, netilmicine, tobramycine, néomycine),
      • Macrolides (érythromycine),
      • Minocycline,
      • Polymyxine B (gouttes auriculaires),
      • Vancomycine,
    • Autres : interféron, souches vivantes atténuées du vaccin ROR (mais le risque faible comparé à celui de l’infection naturelle), quinine (paludisme et crampes) et chloroquine
  • Certains anticancéreux : cisplatine, carboplatine, vinblastine, vincristine, thalidomide, bortézomib
  • L’aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (ex : ibuprofène, naproxène, etc.)
  • Les diurétiques de l’anse : furosémide et bumétanide
  • Des médicaments utilisés dans les troubles de l’érection: sildénafil, tadalafil
  • D’autres molécules telles que le protoxyde d’azote, les biphosphonates, l’acide valproïque.

NB : certains médicaments ototoxiques ont également une toxicité rénale (néphrotoxiques) : cisplatine, vancomycine, aminosides, anti-inflammatoires non stéroïdiens.

 Les principaux facteurs de risque d’ototoxicité médicamenteuse sont l’administration de fortes doses du médicament et/ou une administration rapide, l’utilisation concomitante de plusieurs médicaments ototoxiques, les âges extrêmes, un contexte de déshydratation, la présence ou le développement d’une insuffisance rénale et l’exposition au bruit. Ces facteurs doivent être pris en compte par le médecin lors d’une prescription de médicaments ototoxiques.

Le patient, informé de ces risques, doit être attentif aux signes évocateurs tels qu’une baisse de son audition, la survenue de vertiges ou d’acouphènes et en parler rapidement à son médecin pour qu’il prenne les mesures les plus appropriées.

Si vous présentez un trouble auditif suspecté d’être induit par un médicament, il doit être déclaré à votre CRPV!

Portail de signalement des évènements sanitaires indésirables

Depuis mars 2017, le portail de signalement des évènements indésirables sanitaires indésirables est à disposition de toute personne et de tout professionnel de santé qui souhaite effectuer une déclaration par voie électronique. Il est directement accessible par le lien signalement-sante.gouv.fr

Ce portail permet de signaler plusieurs types d’évènements indésirables, dont les effets indésirables médicamenteux qu’ils soient avérés ou simplement suspectés.
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Voici quelques indications pour bien remplir votre déclaration de pharmacovigilance 
  • Avant tout, rassemblez tous les documents médicaux en relation avec l’effet indésirable que vous allez déclarer (ordonnances, comptes rendus médicaux, résultats de laboratoire, etc).
  • Rendez-vous sur le portail 
  • Cocher la case « Médicament ou vaccin »
  • L’écran suivant vous apporte des indications qui pourront varier en fonction de l’actualité.
  • Vous pouvez également choisir à cette étape si l’effet indésirable est en relation avec une situation de dépendance ou d’addiction à un médicament, ou si le/les médicament(s) sont utilisés pour obtenir des effets euphorisants, calmants, stimulants, excitants, hallucinogènes.
  • Ensuite le formulaire est à remplir soigneusement, c’est à dire en apportant des réponses les plus précises possibles. Toutes les cases qui ont un astérisque rouge sont obligatoires. Ce sont les éléments indispensables pour que nous puissions analyser votre déclaration.
  • La partie « description de l’effet » est extensible et s’allongera au fur et à mesure de votre récit. Cette partie est importante car, en plus des éléments indispensables que vous aurez renseignés (dates , nom du/des médicament(s),  motif de l’utilisation…), votre description nous aidera à bien comprendre chronologiquement ce qui vous est arrivé. Par exemple: le 17/02/2018, j’ai eu des maux de tête, puis à midi ma tension était augmentée à 18/10 et j’ai constaté une éruption sur tout le corps, avec des démangeaisons. Le soir même, j’ai consulté mon médecin qui a aussitôt arrêté le médicament X  et en 3 jours, ma tension était redevenue normale et l’éruption avait disparu en 2 jours. Le médecin m’a prescrit un médicament contre l’allergie. Je dois bientôt aller faire un bilan chez un allergologiue.

Tous les renseignements que vous nous apporterez nous aideront à analyser au mieux votre déclaration et à la valoriser en cas d’émergence d’un signal.

Si vous rencontrez des difficultés, des annotations sont disponibles dans le formulaire. Vous pouvez aussi contacter votre CRPV qui vous aidera à remplir la déclaration.

Erreurs médicamenteuses… en bref

Définition

L’erreur médicamenteuse est  l’omission ou la réalisation d’un acte non intentionnel  impliquant un médicament durant le processus de soins. Elle peut être à l’origine d’un risque ou d’un événement indésirable pour le patient.

  • On parle d’erreur médicamenteuse avérée lorsque l’erreur s’est produite.
  • On parle de « presque erreur » ou d' »erreur potentielle » ou de « risque d’erreur » lorsque l’erreur a pu être identifiée et évitée à temps.

Pourquoi déclarer une erreur médicamenteuse ou un risque d’erreur médicamenteuse ?

Le fait de déclarer une erreur avérée ou un risque d’erreur est utile pour mettre en place des mesures qui limiteront les occasions dans lesquelles elle risque de se (re)produire. Ces mesures sont variées et dépendent de la nature de l’erreur.

On parle alors de « mesures barrières » (ex: étiquetage supplémentaire, rangement spécifique, restrictions de prescriptions ou d’administration, double vérification…) et de « mesures correctives » (ex: remplacement ou retrait d’un médicament, modification de lieux de stockage, formation spécifique d’une ou de plusieurs catégories de personnels…)

L’analyse des causes d’une erreur permet de mettre en évidence tous les facteurs qui ont contribué à la survenue de cette erreur ou de ce risque d’erreur.

L’identification des facteurs contributifs permet de proposer des mesures adaptées à la situation. L’implication de tous les personnels concernés est indispensable pour que les mesures soit applicables et appliquées, à court et à long terme.

Qui reçoit vos déclarations d’erreur médicamenteuse?

Actuellement, les CRPV sont destinataires des erreurs médicamenteuses avec effet indésirable et le guichet « erreurs médicamenteuses » de l’ANSM est destinataire des autres types de déclarations.

Comment déclarer une erreur médicamenteuse?

  • par le portail de signalement sur signalement.sante.gouv.fr
    • si l’erreur est avec effet indésirable  selectionner la rubrique pharmacovigilance
    • si l’erreur est sans effet indésirable sélectionner « erreur sans effet indésirable » (rubrique actuellement non disponible pour les professionnels de santé, mais disponible pour les patients )
    • si l’erreur est à l’origine d’un évenement indésirable grave lié aux soins, sélectionner cette rubrique (transmission directe à l’ARS)
  • en contactant directement votre CRPV

Références à consulter pour en savoir plus: