Portail de signalement des évènements sanitaires indésirables

Depuis mars 2017, le portail de signalement des évènements indésirables sanitaires indésirables est à disposition de toute personne et de tout professionnel de santé qui souhaite effectuer une déclaration par voie électronique. Il est directement accessible par le lien signalement-sante.gouv.fr

Ce portail permet de signaler plusieurs types d’évènements indésirables, dont les effets indésirables médicamenteux qu’ils soient avérés ou simplement suspectés.
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Voici quelques indications pour bien remplir votre déclaration de pharmacovigilance 
  • Avant tout, rassemblez tous les documents médicaux en relation avec l’effet indésirable que vous allez déclarer (ordonnances, comptes rendus médicaux, résultats de laboratoire, etc).
  • Rendez-vous sur le portail 
  • Cocher la case « Médicament ou vaccin »
  • L’écran suivant vous apporte des indications qui pourront varier en fonction de l’actualité.
  • Vous pouvez également choisir à cette étape si l’effet indésirable est en relation avec une situation de dépendance ou d’addiction à un médicament, ou si le/les médicament(s) sont utilisés pour obtenir des effets euphorisants, calmants, stimulants, excitants, hallucinogènes.
  • Ensuite le formulaire est à remplir soigneusement, c’est à dire en apportant des réponses les plus précises possibles. Toutes les cases qui ont un astérisque rouge sont obligatoires. Ce sont les éléments indispensables pour que nous puissions analyser votre déclaration.
  • La partie « description de l’effet » est extensible et s’allongera au fur et à mesure de votre récit. Cette partie est importante car, en plus des éléments indispensables que vous aurez renseignés (dates , nom du/des médicament(s),  motif de l’utilisation…), votre description nous aidera à bien comprendre chronologiquement ce qui vous est arrivé. Par exemple: le 17/02/2018, j’ai eu des maux de tête, puis à midi ma tension était augmentée à 18/10 et j’ai constaté une éruption sur tout le corps, avec des démangeaisons. Le soir même, j’ai consulté mon médecin qui a aussitôt arrêté le médicament X  et en 3 jours, ma tension était redevenue normale et l’éruption avait disparu en 2 jours. Le médecin m’a prescrit un médicament contre l’allergie. Je dois bientôt aller faire un bilan chez un allergologiue.

Tous les renseignements que vous nous apporterez nous aideront à analyser au mieux votre déclaration et à la valoriser en cas d’émergence d’un signal.

Si vous rencontrez des difficultés, des annotations sont disponibles dans le formulaire. Vous pouvez aussi contacter votre CRPV qui vous aidera à remplir la déclaration.

Erreurs médicamenteuses… en bref

Définition

L’erreur médicamenteuse est  l’omission ou la réalisation d’un acte non intentionnel  impliquant un médicament durant le processus de soins. Elle peut être à l’origine d’un risque ou d’un événement indésirable pour le patient.

  • On parle d’erreur médicamenteuse avérée lorsque l’erreur s’est produite.
  • On parle de « presque erreur » ou d' »erreur potentielle » ou de « risque d’erreur » lorsque l’erreur a pu être identifiée et évitée à temps.

Pourquoi déclarer une erreur médicamenteuse ou un risque d’erreur médicamenteuse ?

Le fait de déclarer une erreur avérée ou un risque d’erreur est utile pour mettre en place des mesures qui limiteront les occasions dans lesquelles elle risque de se (re)produire. Ces mesures sont variées et dépendent de la nature de l’erreur.

On parle alors de « mesures barrières » (ex: étiquetage supplémentaire, rangement spécifique, restrictions de prescriptions ou d’administration, double vérification…) et de « mesures correctives » (ex: remplacement ou retrait d’un médicament, modification de lieux de stockage, formation spécifique d’une ou de plusieurs catégories de personnels…)

L’analyse des causes d’une erreur permet de mettre en évidence tous les facteurs qui ont contribué à la survenue de cette erreur ou de ce risque d’erreur.

L’identification des facteurs contributifs permet de proposer des mesures adaptées à la situation. L’implication de tous les personnels concernés est indispensable pour que les mesures soit applicables et appliquées, à court et à long terme.

Qui reçoit vos déclarations d’erreur médicamenteuse?

Actuellement, les CRPV sont destinataires des erreurs médicamenteuses avec effet indésirable et le guichet « erreurs médicamenteuses » de l’ANSM est destinataire des autres types de déclarations.

Comment déclarer une erreur médicamenteuse?

  • par le portail de signalement sur signalement.sante.gouv.fr
    • si l’erreur est avec effet indésirable  selectionner la rubrique pharmacovigilance
    • si l’erreur est sans effet indésirable sélectionner « erreur sans effet indésirable » (rubrique actuellement non disponible pour les professionnels de santé, mais disponible pour les patients )
    • si l’erreur est à l’origine d’un évenement indésirable grave lié aux soins, sélectionner cette rubrique (transmission directe à l’ARS)
  • en contactant directement votre CRPV

Références à consulter pour en savoir plus:

 

Retraits de lots de spécialités à base d’irbésartan

L’ANSM a été informée par le laboratoire Arrow Génériques de l’identification de N-nitrosodiéthylamine à des taux supérieurs aux limites fixées par l’agence européenne du médicament (EMA) dans des lots d’irbésartan. Les patients sont invités à contacter leur pharmacien pour le remplacement des boites des lots incriminés actuellement. Pour en savoir plus cliquer sur https://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Rappel-de-lots-de-medicaments-a-base-d-irbesartan-Point-d-Information

Par ailleurs; l’ANSM insiste auprès des professionnels de santé pour qu’ils respectent strictement la conduite à tenir  consacrée au valsartan, afin de préserver les stocks résiduels aux patients pour lesquels il n’existe pas d’alternative.

Risques liés à une mauvaise observance thérapeutique

L’observance thérapeutique est définie comme la capacité à prendre correctement son traitement, c’est-à-dire tel qu’il est prescrit par le médecin. L’observance concerne la prise médicamenteuse – posologie, horaire, nombre de prises – mais aussi l’application des règles hygiéno-diététiques, le suivi médical et les visites de contrôle.

L’observance thérapeutique est primordiale pour le patient. Elle représente également un enjeu de santé publique, car elle permet de réduire les facteurs de morbidité (proportion de personnes malades) et de mortalité induits par une maladie traitée (1).

Les pathologies chroniques (hypertension artérielle, tuberculose, greffe d’organe…) sont particulièrement impactées par l’observance. Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), la proportion de malades chroniques respectant leur traitement n’était que de 50 % dans les pays développés  (2). Ainsi,

  • les patients atteints de maladies pulmonaires, de diabète ou encore de troubles du sommeil seraient en particulier peu « observants » (3)
  • au contraire, les taux d’observance sont meilleurs chez les patients atteints d’affections aiguës, d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), de troubles gastro-intestinaux ou de cancer.

Plusieurs études ont évalué les risques liés à une mauvaise observance thérapeutique:

  • La sous-utilisation chronique de médicaments peut conduire à un mauvais contrôle des symptômes de la maladie traitée, comme par exemple : une fréquence augmentée des crises d’épilepsie, une plus grande dépendance aux traitements de la crise d’asthme, un rejet du greffon en cas de transplantation d’organe, un déséquilibre de la tension artérielle associé à un risque accru d’accident vasculaire cérébral (AVC), l’apparition de mutation du VIH ou de la tuberculose avec des résistances aux traitements, etc.
  • En revanche, une bonne adhérence aux traitements ayant une balance bénéfice-risque favorable serait associée à une mortalité plus faible, ceci étant particulièrement confirmé dans le diabète de type 2.
  • Il est également important de noter qu’une bonne adhérence au traitement placebo montre un effet similaire (4). Ainsi, les patients témoignant d’une bonne observance auraient aussi, en général, un comportement favorisant la prévention (régime alimentaire adapté, exercice, suivi médical…) (5).

Globalement, même s’il est difficile d’exclure tout biais d’interprétation, une bonne observance médicamenteuse est associée à une réduction du risque de mortalité et d’hospitalisation toutes causes confondues (6).

L’observance est améliorée par plusieurs facteurs :

  • un schéma d’administration simple et des modalités de prise bien comprises,
  • l’éducation des patients à leur traitement (appelée éducation thérapeutique)
  • une courte durée de traitement (mais ceci n’est pas toujours possible…),
  • sa bonne tolérance et une bonne compréhension du risque d’effet(s) indésirable(s)
  • et bien sur…l’efficacité du traitement !

Une méta-analyse récente a comparé 771 études s’intéressant aux interventions proposées pour améliorer l’observance (7). Une amélioration était plus volontiers obtenue par des interventions basées sur l’habitude et sur le comportement, en comparaison aux approches cognitives. Les interventions les plus efficaces étaient celles réalisées en face-à-face, par les pharmaciens et directement aux patients.

Une bonne observance thérapeutique est essentielle pour permettre une réponse thérapeutique satisfaisante et pour éviter les complications iatrogènes, que la maladie traitée soit aiguë ou chronique. Les raisons de l’inobservance sont multifactorielles et nécessitent un dialogue du patient avec ses professionnels de santé afin de bien comprendre les bénéfices attendus et les risques encourus.

N’hésitez pas à en parler avec votre médecin, votre pharmacien

ou votre Centre Régional de Pharmacovigilance !

Références 

  1. Lamouroux A, Magnan A, Vervloet D. [Compliance, therapeutic observance and therapeutic adherence: what do we speak about?]. Rev Mal Respir. 2005 Feb;22(1 Pt 1):31–4.
  2. World Health Organization. Adherence to Long-term Therapies: Evidence for Action. Geneva, Switzerland; 2003.
  3. Dimatteo MR. Variations in Patients’ Adherence to Medical Recommendations: A Quantitative Review of 50 Years of Research. Med Care. 2004 Mar 1;42(3):200–9.
  4. Simpson SH, Eurich DT, Majumdar SR, Padwal RS, Tsuyuki RT, Varney J, et al. A meta-analysis of the association between adherence to drug therapy and mortality. BMJ. 2006 Jul 1;333(7557):15.
  5. ‘Observance’ des traitements : pas si simple. Prescrire Int. 2007 Oct;27(288):782–5.
  6. Khunti K, Seidu S, Kunutsor S, Davies M. Association Between Adherence to Pharmacotherapy and Outcomes in Type 2 Diabetes: A Meta-analysis. Diabetes Care. 2017 Nov 1;40(11):1588–96.
  7. Conn VS, Ruppar TM. Medication adherence outcomes of 771 intervention trials: Systematic review and meta-analysis. Prev Med. 2017 Jun 1;99:269–76.

Les céphalosporines, des effets indésirables neurologiques mais aussi psychiatriques !

Article extrait du bulletin interactif Nice Marseille n°28

Les céphalosporines sont des antibiotiques appartenant à la famille des β-lactamines, famille la plus prescrite en Europe. Leur profil de tolérance est globalement favorable.

Néanmoins, il existe des effets indésirables  neurologiques pouvant être à l’origine de complications graves. La physiopathologie d’apparition de ces évènements neurologiques n’est pas encore totalement élucidée : diminution du neurotransmetteur inhibiteur GABA via une inhibition concentration dépendante au niveau des sous-unités GABA-A, diminution du relargage de GABA dans les terminaisons nerveuses, relargage en endotoxines et cytokines, augmentation de l’activité glutamatergique ?

Une étude a été récemment réalisée à partir de la Base Nationale de Pharmacovigilance sur les cas graves d’effets indésirables en relation avec le système nerveux central (SNC) sur une période de 30 ans. L’objectif de cette étude  était de compléter les données de la littérature et de caractériser plus finement ces effets indésirables encore trop peu suspectés et sous notifiés des cliniciens.

Les céphalosporines impliquées étaient par ordre décroissant: céfépime, ceftriaxone, ceftazidime, céfotaxime et  céfazoline pour les spécialités administrées par voie IV, et céfuroxime pour la voie orale.

Cette étude confirme :

  • qu’un âge supérieur à 65 ans et une altération de la fonction rénale sont des facteurs de risque de présenter ce type d’effets indésirables
  • la typologie des évènements neurologiques tels que l’encéphalopathie et les convulsions.
  • la survenue d’effets indésirables psychiatriques (états confusionnels, hallucinations, agitation et psychoses).
  • que le céfépime est souvent impliqué dans ces évènements mais aussi la ceftriaxone (en ambulatoire et à  l’hôpital) avec 152 cas graves. Ce dernier élément est d’autant plus important à souligner qu’uniquement une dizaine de cas sont rapportés dans la littérature.

Une vigilance accrue des cliniciens est donc nécessaire afin d’éviter ou de repérer plus précocement ces complications.

Consulter le bulletin et lire la totalité de l’article

Inhibiteurs de la pompe à proton, des médicaments pas si anodins…

Qu’est-ce qu’un inhibiteur de la pompe à proton (IPP) et à quoi sert-il ?

Un IPP est utilisé pour diminuer la quantité d’acide produite par l’estomac (il augmente le pH gastrique) et ainsi traiter ou prévenir un ulcère gastroduodénal ou une inflammation de l’œsophage (œsophagite).

Cinq molécules (oméprazole, esoméprazole, lansoprazole, pantoprazole et rabéprazole) sont actuellement disponibles en France, avec de nombreux génériques.

Il existe une équivalence d’efficacité entre les IPP : comme par exemple 10 mg d’oméprazole  20 mg d’ésoméprazole. Cf tableau ci-dessous :

Molécule

Nom commercial

Demi-Dose Adulte

Pleine dose Adulte

Esoméprazole

INEXIUM® et génériques

20 mg

40 mg

Lansoprazole

OGAST®, OGASTORO®,  LANZOR® et génériques

15 mg

30 mg

Oméprazole

MOPRAL®, ZOLTUM® et génériques

10 mg

20 mg
Pantoprazole

INIPOMP®, EUPANTOL® et génériques

20 mg

40 mg

Rabéprazole

PARIET® et génériques

10 mg

20 mg

Les IPP sont utilisés dans :

  • le traitement du reflux gastro-œsophagien (RGO) et de l’œsophagite par RGO
  • la prévention et le traitement des lésions gastroduodénales dues aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) chez les patients à risque ;
  • l’éradication de Helicobacter pylori et le traitement des ulcères gastroduodénaux.

La durée de traitement doit être la plus courte possible et être réévaluée régulièrement par un médecin.

Un nombre important de prescriptions paraissent injustifiées, telles que la prévention des lésions gastroduodénales dues aux AINS utilisés dans le cadre d’affections aiguës chez des patients non à risque (patients de < 65 ans, n’ayant pas d’antécédent d’ulcère, n’étant pas traités par corticoïdes ou antiagrégant plaquettaire).

Effets indésirables des IPP

Les IPP sont  habituellement bien tolérés mais, comme tout médicament, ils peuvent avoir des effets indésirables, notamment lors de traitements de longue durée. Par leur mécanisme d’action (i.e. augmentation du pH gastrique), ils peuvent, à long terme, diminuer l’absorption du fer et du magnésium dont les conséquences peuvent être :

  • une anémie ;
  • une carence en magnésium avec des tremblements fins et des troubles du rythme cardiaque ;
  • une carence en calcium avec des fractures osseuses ;
  • une infection pulmonaires ou ORL suite à la migration de bactéries virulentes du tube digestifs, telle que Clostridium difficile, Salmonella, etc…
  • des troubles neurologiques (secondaires à une baisse du taux de sodium dans le sang).

Par ailleurs, chez certains patients, ces médicaments peuvent également entraîner des réactions d’hypersensibilité qui sont à l’origine :

  • de thrombopénie (baisse des plaquettes) ;
  • d’hépatite ;
  • d’insuffisance rénale aiguë.

Tous ces effets peuvent être graves, mais régressent généralement après l’arrêt du médicament.

Interactions médicamenteuses

Les IPP sont sources d’interactions médicamenteuses notamment avec le clopidogrel (PLAVIX®), le méthotrexate (IMETH®, NOVATREX®), etc…).

Pour toute question, n’hésitez pas à en parler avec votre médecin, votre pharmacien ou votre centre de pharmacovigilance.

Bibliographie

  1. Haastrup PF, Thompson W, Søndergaard J, Jarbøl DE. Side Effects of Long-Term Proton Pump Inhibitor Use: A Review. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2018;123:114‑21.
  2. Bavishi C, DuPont HL. Systematic review: the use of proton pump inhibitors and increased susceptibility to enteric infection: Systematic review: proton pump inhibitors and bacterial diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:1269‑81.
  3. Moledina DG, Perazella MA. PPIs and kidney disease: from AIN to CKD. J Nephrol 2016;29:611‑6.

Quels effets indésirables des Inhibiteurs de la Pompe à Protons (IPP) ?

Article extrait du bulletin BIP-Occitanie n°4

Beaucoup d’informations ont circulé ces derniers temps sur les effets indésirables des IPP. Les opinions varient entre l’absence de vrais effets indésirables graves et des informa-tions sur des effets indésirables inquiétants. La revue  Prescrire propose dans sa livraison d’octobre (Rev Prescrire 2018, 38, 750) un bilan de ces effets indésirables de cette classe de médicaments.

Elle distingue 3 principaux types d’effets indésirables :

  • A court terme, des effets indésirables bénins et peu fréquents à type de céphalées, douleurs abdominales, constipations, diarrhées, flatulences, nausées, vomissements ne conduisant que rarement à l’arrêt du médicament.
  • Des symptômes liés au rebond d’acidité gastrique à l’arrêt, à type de régurgitations acides et brûlures digestives, véritable situation de sevrage. Cet effet indésirable est également rare.
  • Enfin, toute une série d’effets indésirables découverts relativement tardivement (ce qui rappelle l’intérêt de la pharmacovigilance même pour les vieux médicaments que l’on croit bien connaître), certains graves et invalidants. Ils sont certes peu fréquents mais vu l’importance de l’exposition à ces médicaments, ils doivent être connus de tous et recherchés :
    • Infections bactériennes, notamment digestives, dont des infections à Clostridium difficile, sources de colites pseu-do membraneuses. Ce risque infectieux s’explique par la di-minution de l’acidité gastrique.
    • Fractures osseuses, avec un risque augmenté de frac-ture de hanche, de vertèbres ou du poignet. Ici aussi, le mé-canisme implique l’augmentation du pH gastrique, source de moindre absorption du calcium. Plus rarement, des douleurs musculaires à type de myalgies ou de polymyosites ou encore des arthralgies ont été signalées. Leur mécanisme semble d’origine auto immune.
    • Malabsorption de la vitamine B 12 avec la possibilité d’anémies secondaires.
    • Hyponatrémies et hypomagnésémies, déjà évoquées par BIP, soit symptomatiques (convulsions, troubles du rythme cardiaque vomissements…), soit asymptomatiques. On peut retrouver des hypocalcémies et des hypokaliémies associées. Ces troubles ioniques semblent s’expliquer égale-ment par des modifications du pH gastrique.
    • Atteintes rénales, à type de néphrites interstitielles et autres atteintes immunologiques. Le mécanisme semble im-munoallergique et la néphropathie s’associe parfois à d’autres atteintes musculaires, hépatiques, hématologiques ou cutanées.
    • Le classique risque de tumeurs gastro-intestinales, évoqué dès le développement préclinique de ces médicaments chez l’animal, n’a jamais été confirmé de façon définitive chez l’homme.

Il convient, pour terminer, de rappeler que le principal effet indésirable des IPP reste, pour nous, leur mésusage et leur trop grande consommation. À titre d’exemple, la même Revue Prescrire indique qu’environ 78 millions ( !) de boîtes de « prazole » ont été prescrits et remboursés en 2017. Parmi ces 78 000 000, seul 10 % ont été des boîtes de moins de 28 unités par prise, ce qui démontre, une fois encore, la (trop) longue durée des traitements aux IPP. D’autres données indiquent que dans les hôpitaux plus d’1 malade hospitalisé sur 2 reçoit un IPP !

Lire la totalité du bulletin BIP-Occitanie n°4

Lire aussi Près de 16 millions de personnes ont eu une prescription d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) en 2015 en France – Point d’Information  où « L’ANSM rappelle qu’il est important de ne pas banaliser l’utilisation des IPP. En effet, bien que les IPP soient généralement bien tolérés à court terme, leur utilisation au long cours n’est pas sans risque. »

Les incrétinomimétiques : mécanisme d’action et effets indésirables

Article extrait du bulletin VIGINEWS n°4 des CRPV d’Angers et de Nantes

Les incrétinomimétiques correspondent à la classe d’antidiabétiques la plus récente à ce jour sur le marché ; la  première commercialisation datant de 2008. Ils sont recommandées dans le diabète de type 2 en 2ième intention. Comment fonctionnent ces médicaments ? Comment ont évolué leurs effets indésirables en 10 ans ?

Mécanisme d’action
Les incrétines sont des hormones sécrétées par les cellules intestinales endocrines suite à une prise alimentaire (en présence de glucose et d’acides gras dans le tube digestif). Deux incrétines physiologiques existent :

  • le Glucose dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP) sécrété par les cellules K du duodénum.
  • le Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) de nature polypeptidique sécrété par les cellules L du jéjunum et de l’iléon.

Le GLP-1 est dégradé rapidementpar la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), enzyme transmembranaire, ubiquitaire exprimée dans de nombreux tissus à la surface des cellules épithéliales, endothéliales et du système immunitaire.

Les incrétines (principalement le GLP-1) permettent de réguler l’homéostasie glucidique par différents mécanismes figure :

  • la stimulation de la sécrétion d’insuline dépendante du glucose par les cellules bêta et l’inhibition de la sécrétion post-prandiale de glucagon par les cellules alpha au niveau pancréatique.
  • la diminution de la néoglucogénèse hépatique.
  • l’augmentation de la sensibilité à l’insuline et l’augmentation de la captation du glucagon au niveau musculaire.
  • le ralentissement de la vidange et de la sécrétion d’acide gastrique, ce qui a pour conséquence de diminuer le pic glycémique post-prandial, de provoquer une sensation de satiété et donc de limiter la prise de poids.
  • la diminution de l’appétit et l’augmentation de la satiété par un effet au niveau du système nerveux central.

Deux stratégies thérapeutiques ciblant le système incrétine ont été développées pour le traitement du diabète de type 2 :

  • Les analogues stables du GLP-1, représentés en France par l’exénatide, le liraglutide et le dulaglutide sont  administrés par voie sous cutanée, en raison de leurs structures peptidiques. Suite à des réarrangements au niveau des séquences d’acides aminés ou à l’ajout d’une chaîne d’acide gras, ils sont devenus insensibles à l’action de la DPP-4.
  • Les inhibiteurs de la DPP-4 ou gliptines, représentés en France par la saxagliptine, la sitagliptine et la vildagliptine sont administrés par voie orale. Des associations fixes avec la metformine sont commercialisées avec chacune de ces gliptines afin d’améliorer l’observance des patients.

Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquents communs à la classe des incrétinomimétiques sont le risque de majoration des hypoglycémies (en particulier avec les gliptines) notamment lorsqu’ils sont co-prescrits avec les sulfamides
hypoglycémiants, et les troubles digestifs à type de nausées, vomissements et diarrhées, parfois sévères, survenant en début de traitement. D’autres troubles digestifs comme les dyspepsies et un risque d’obstruction intestinale sont décrits.
Parmi les autres effets de classe des incrétinomimétiques, on peut citer : les pancréatites aigues dont le risque est faible mais pouvant être grave, les atteintes hépatiques, majoritairement des cholestases, et les insuffisances rénales aigues consécutives aux troubles digestifs doses dépendants.

Plusieurs études ont montré que le risque de cancer n’est pas augmenté avec les incrétinomimétiques excepté pour 2 types de cancer :

  • le cancer de la thyroïde principalement décrit avec les analogues de GLP-14,
  • le cancer du pancréas pour lequel les données de la littérature sont controversées.

L’ANSM a réalisé en 2016 une étude pharmaco-épidémiologie à partir des données du SNIIRAM (Système national d’Information Inter-Régimes de l’Assurance maladie) dont le résultat « ne fournit pas d’argument en faveur d’un risque spécifique des incrétinomimétiques vis-à-vis du cancer du pancréas ». L’ANSM précise qu’un « suivi plus long sera nécessaire pour estimer le risque à plus long terme».

L’administration d’analogues de GLP-1 peut s’accompagner de la production d’anticorps anti GLP1 plus décrits avec l’exénatide qu’avec le liraglutide ou le dulaglutide1. Les données de la littérature manquent quant au risque d’inefficacité associé à un taux d’anticorps élevés. Les effets indésirables principalement décrits avec les gliptines sont :

  • l’angioedème bradykinique principalement lorsque les gliptines sont associées à un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou un sartan ou en cas d’antécédent d’angioedème.
  • les pemphigoïdes bulleuses dont le risque est plus important avec la vildagliptine.
  • les arthralgies et les myalgies dont le risque serait augmenté en présence de statines.
  • un risque infectieux notamment au niveau des voies aériennes supérieures probablement dû à la répartition ubiquitaire des DPP-4.

Retrouvez cet article, ses références et l’ensemble du bulletin sur VIGINEWS N°4

Restrictions d’utilisation des fluoroquinolones

Article extrait du bulletin VigipharmAmiens-Novembre 2018

Le bulletin VigipharmAmiens de mars 2016 abordait la problématique des effets indésirables des fluoroquinolones liés à des altérations de la synthèse du collagène et de l’élastine par majoration de l’activité de métalloprotéases et d’un rôle également possible d’une augmentation de radicaux libres au niveau mitochondrial.

Une des conséquences de ces altérations de synthèse du collagène est le risque (bien connu des fluoroquinolones) d’atteinte des tendons pouvant aller jusqu’à des ruptures tendineuses.

Deux autres conséquences concerneraient la rétine et la paroi de l’aorte ascendante.

Au niveau ophtalmologique, le rôle des fluoroquinolones dans la survenue de décollement rétinien reste discuté. Dans les données les plus récentes, on retrouve une publication de 2016 réalisée sur la base du SNIIRAM (Système National d’Information InterRégimes de l’Assurance Maladie) concluant à une majoration significative de ce risque, même si en valeur absolue il reste faible(1). Très récemment, ce risque n’apparaissait pas confirmé par une évaluation de bases de données dans la population coréenne (2).

En ce qui concerne la paroi de l’aorte ascendante, deux études publiées en 2015, l’une réalisée au Canada, l’autre à Taïwan concluaient à un risque majoré de développement sous fluoroquinolones d’anévrisme à ce niveau. Deux nouvelles études  publiées en 2018 concluent également à une majoration de ce risque. La première (3) réalisée sur la base de données de l’assurance-maladie de Taïwan conclut à un risque multiplié par 2,5 de survenue d’anévrisme ou de dissection aortique sous fluoroquinolone, risque d’autant plus grand que l’administration est plus prolongée. La seconde étude (4) a été menée sur la base de données qui enregistre de manière systématique la totalité des prescriptions médicales faisant l’objet d’une délivrance dans les pharmacies suédoises. Ces données ont été croisées avec les hospitalisations et les décès liés à un anévrisme ou une dissection de l’aorte, dans les 60 jours suivant le début du traitement par fluoroquinolone ou par amoxicilline. L’analyse a retrouvé 1,2 cas pour 1 000 patients-années sous fluoroquinolone contre 0,7 sous amoxicilline (risque significativement majoré de 66 %), le risque étant de + 90 % pour les anévrismes et non significatif pour les dissections.
Par ailleurs, une étude expérimentale réalisée sur un modèle de souris conclut à une augmentation de la susceptibilité pour la ciprofloxacine à provoquer une dissection ou une rupture aortique (5).

L’ANSM a, du fait de ces données, diffusé une lettre d’information aux professionnels de santé concernant ce risque (6). Il y est particulièrement indiqué que l’utilisation des fluoroquinolones par voie systémique ou inhalée ne peut se faire qu’après une analyse attentive du rapport bénéfice/risque et après prise en compte des alternatives  thérapeutiques chez les patients à risque d’anévrisme et de dissection aortique.

Les facteurs favorisant de ce risque aortique sont les antécédents familiaux d’anévrisme, la préexistence d’un anévrisme ou d’une dissection aortique, le syndrome de  Marfan, le syndrome d’Ehlers-Danlos, l’artérite de Takayasu, l’artérite à cellules géantes (ou maladie de Horton), la maladie de Behcet, l’hypertension artérielle et l’athérosclérose. Les patients doivent être informés de ce risque et avertis qu’en cas de signes évocateurs (apparition brutale d’une douleur intense abdominale, thoracique ou dorsale), une prise en charge s’impose de façon immédiate par un médecin au sein d’un service d’urgence.

Parmi les effets indésirables cardiovasculaires potentiels des fluoroquinolones, il faut également rappeler le risque arythmogène de ces médicaments avec des cas de torsades de pointes et d’allongement de l’espace QT. Des cas ont  été rapportés avec différentes fluoroquinolones mais le risque ne ressort significatif dans une méta-analyse très récente (publiée on-line le 27/10/2018) que pour la moxifloxacine (Izilox® et génériques) (7).

Ces différentes alertes de pharmacovigilance interviennent après qu’ait été finalisée une évaluation
par le PRAC (Comité Européen d’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance) du rapport bénéfice-risque de ces médicaments après une démarche similaire de la FDA et de Santé Canada.

Le PRAC avait conclu en l’existence d’effets indésirables durables, handicapants et potentiellement
irréversibles touchant principalement les muscles, les articulations et le système nerveux(8).
Il est recommandé de ne pas utiliser les quinolones et les fluoroquinolones :

  • pour traiter des infections qui pourraient s’améliorer sans traitement ou qui ne sont pas graves (telles que les infections de la gorge)
  • en prophylaxie de la diarrhée du voyageur ou des infections récurrentes des voies urinaires basses
  • pour traiter des patients ayant déjà présenté des effets indésirables graves avec un antibiotique de ces classes
  • pour traiter les infections légères ou moyennement graves, à moins que d’autres médicaments antibactériens couramment recommandés pour ces infections ne puissent pas être utilisés.

Par ailleurs, ces médicaments doivent être « utilisés avec prudence » chez les personnes âgées, les patients souffrant de troubles rénaux, les patients ayant subi une transplantation d’organe ou ceux traités par un corticostéroïde systémique en particulier.

Au total, les fluoroquinolones pour lesquelles existe une surconsommation doivent être utilisées à bon escient pour ces risques d’effets indésirables comme pour le risque de faciliter de  développement d’antibiorésistances comme avec l’ensemble des antibiotiques (voir article suivant du bulletin).

Références
1 Raguideau F et al. JAMA Ophtalmol 2016 ; 134 : 415-21
2 Choi SY et al.  Plos One 2018 ; 13 : e0195563
3 Lee CC et al. Am Coll Cardiol 2018 ; 72 :1369-78
4 Pasternak B et al.  BMJ 2018
5 LeMaire SA et al. JAMA Surg. 2018 Jul 25 :e181804
6 ANSM Fluoroquinolones par voie systémique ou inhalée : risque de survenue d’anévrisme et de dissection aortique – Lettre aux professionnels de santé (ANSM, 6 novembre 2018).
7 Gorelik E et al.  Drug Safety 2018 (https://doi.org/10.1007/s 40264-018-0751-2)
8 ANSM. Antibiotiques quinolones et fluoroquinolones, contraceptifs hormonaux : retour d’information sur le PRAC d’octobre 2018. Point d’information 16/10/2018.

Troubles du neuro-développement et exposition in utero aux anti-épileptiques

Article extrait du bulletin n°112 du CRPV Centre-Val de Loire relatant un rapport ANSM de juin 2018.

Les données disponibles suggèrent que l’exposition in utero à l’acide valproïque (VPA) est associée à divers troubles neuro-développementaux chez l’enfant notamment un déficit cognitif, des problèmes d’attention et de mémoire, des troubles du langage, des troubles du comportement ou de la sociabilité et de la communication.

Ces troubles toucheraient 30 à 40% des enfants exposés in utero et il est établi que la fréquence des différents troubles augmente avec la dose d’acide valproïque reçue par la mère pendant la grossesse. En revanche, les études disponibles ne permettaient pas d’établir si le risque diffère en fonction de la période d’exposition au VPA au cours de la grossesse et s’il existe un risque avec les autres anti-épileptiques.

Cette étude réalisée par l’ANSM sur les données du SNIIRAM a cherché à estimer le risque de troubles neuro-développementaux chez les
enfants exposés in utero à l’acide valproïque indiqué dans l’épilepsie en France et à les comparer à des enfants non exposés. Les enfants nés vivants entre le 1er janvier 2011 et le 31 décembre 2014 sans diagnostic de malformation cérébrale à la naissance et dont la mère était affiliée au régime général de l’assurance maladie ont été inclus et suivis jusqu’au 31 décembre 2016, soit au maximum jusqu’à l’âge de 5 ans. Les indicateurs de troubles neurodéveloppementaux précoces utilisés ont été des codes diagnostics utilisés lors d’une hospitalisation ou pour une prise en charge d’affection de longue durée. Ont également été étudiés le recours à un orthophoniste, un orthoptiste ou un psychiatre. Les caractéristiques sociodémographiques, des indicateurs de santé maternelle et les caractéristiques du nouveau-né ont été pris en compte pour l’ajustement.

Parmi les 1 721 000 enfants inclus, 8848 avaient été exposés à un anti-épileptique en monothérapie in utero, dont 991 à l’acide valproïque, 2813 à la lamotrigine, 1627 à la prégabaline, 1246 au clonazépam. Les enfants ont été suivis jusqu’à l’âge de 3,6 ans en moyenne. Les résultats sont en faveur d’un risque marqué de troubles neurodéveloppementaux précoces en lien avec l’exposition in utero à l’acide valproïque en cas d’épilepsie. En effet, à 3,6 ans le risque de diagnostic de troubles mentaux et du comportement est 4 à 5 fois plus élevé que chez les enfants dont la mère n’a pas reçu d’antiépileptique pendant la grossesse. En particulier, les troubles envahissants du développement, de retard mental, de troubles du développement psychologique et le recours à un orthophoniste apparaît 2 fois plus élevé et ce, même en l’absence de maladie psychiatrique maternelle.

Le risque de troubles neuro-développementaux précoces augmente avec la dose maternelle d’acide valproïque, puisqu’il est 8 à 10 fois plus élevé pour les posologies les plus importantes. Par ailleurs, les résultats suggèrent que le risque est augmenté pour les enfants exposés au cours du 2ème et/ou du 3ème trimestre, il n’apparaît pas statistiquement différent pour les enfants exposés seulement au 1er trimestre.

Pour les autres médicaments de l’épilepsie, le risque de troubles précoces du neurodéveloppement apparaît beaucoup moins marqué qu’avec l’acide valproïque. A noter cependant que, comparé aux enfants non-exposés, l’exposition à la lamotrigine apparaît associée à un risque global de diagnostic de troubles mentaux et du comportement augmenté de 1,6 fois, avec en particulier une augmentation du risque de retard mental et de troubles du développement psychologique. Cependant, cette association disparaît lorsque l’analyse est restreinte aux enfants nés de mère sans pathologie psychiatrique, suggérant que les troubles sont plutôt dus à la pathologie maternelle qu’au médicament.

L’exposition à la prégabaline apparaît associée à un risque global de diagnostic de troubles mentaux et du comportement augmenté de 1,5 fois et ce, même en l’absence de maladie psychiatrique maternelle.

L’exposition à la carbamazépine ou au phénobarbital est associée à un risque augmenté de diagnostic de certains troubles mentaux et du comportement. Cependant pour la carbamazépine, ces associations disparaissent lorsque l’analyse est restreinte aux enfants nés de mère sans maladie psychiatrique.

Cette étude de l’ANSM confirme les conséquences sur le neurodéveloppement de l’exposition in utero à l’acide valproïque, mais surtout indique que la période la plus à risque semble être les 2ème et 3ème trimestres de grossesse. Elle suggère également des effets délétères identiques avec d’autres anti-épileptiques, en particulier la prégabaline, la carbamazépine et peut être le phénobarbital.