« Ghost pills » : qu’est-ce que c’est ?

Article issu du bulletin interactif n°38 des CRPV de Marseille et de Nice

Certains médicaments sont développés pour que le principe actif soit libéré
lentement et progressivement pendant une période prédéterminée dans le corps. Ces formulations à libération contrôlée sont essentiellement représentées par des formes appelées « LP », pour « Libération prolongée ».

Néanmoins, certaines formulations ne permettent pas à la matrice du médicament de se dégrader, qui se retrouve donc intacte dans les selles. C’est ce phénomène que l’on appelle « ghost pills ». Il peut alors être déroutant, voire inquiétant pour les patients de retrouver ces matrices dans leurs selles. En effet, ces matrices peuvent parfois ressembler à des parasites helminthiques.

Ce phénomène s’explique par les mécanismes de libération du principe
actif utilisés dans la formulation tels que : dissolution/érosion, diffusion et mécanismes contrôlés par osmose, ou une combinaison de plusieurs de ces mécanismes. Pour se dissoudre, l’enrobage doit être en contact avec le milieu moins acide de l’intestin grêle ou avec les enzymes digestives qui s’y trouvent. Cependant, l’enrobage ne se dissout pas toujours comme on le souhaite. Le comprimé ou la gélule peuvent être rejetés intacts dans les selles, en particulier chez les personnes âgées.

Néanmoins, des études ont montré que cela n’avait pas d’incidence sur la biodisponibilité du principe actif, ces matrices étant vides. C’est donc en ce sens qu’il est important de rassurer les patients. Ce phénomène est normal et décrit, sans aucune complication sanitaire. Il est donc important que les professionnels soient au courant de cet effet indésirable.

Pour accéder à l’article complet et à la liste des médicaments susceptibles de provoquer ce phénomène de « ghost pills » cliquer ici

Inhibiteurs de recapture de la sérotonine et risque hémorragique

Article extrait des Echos de Pharmacovigilance n°31

La sérotonine, dérivé métabolique du tryptophane, est un neuromédiateur qui intervient au niveau cérébral dans de nombreuses fonctions physiologiques telles que la thermorégulation, l’alternance entre les phases d’éveil et de sommeil, la faim, entre autres.

Des troubles neuropsychiatriques tels que la dépression, la démence et l’anxiété sont liés au fonctionnement anormal des neurones sérotoninergiques (1). Le traitement de ces troubles peut être envisagé par la prescription d’antidépresseurs parmi lesquels on peut citer :

  • Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
    • Citalopram
    • Fluoxétine
    • Fluvoxamine
    • Paroxétine
    • Sertraline
    • Escitalopram
  • Les inhibiteurs mixtes de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa)
    • Milnacipran
    • Venlafaxine
    • Duloxétine

Cette classe pharmacologique peut être à l’origine d’une augmentation du risque hémorragique. Cet effet indésirable est souvent oublié ou méconnu.

Petit rappel : les plaquettes, petits fragments anucléés issus des mégacaryocytes, s’activent rapidement au contact d’une paroi vasculaire lésée et libèrent par exocytose le contenu de leurs granules denses qui contient de la sérotonine. Ce phénomène de libération de la sérotonine permet d’amplifier le signal d’activation et d’agrégation des plaquettes pour former le clou plaquettaire (2).

La sérotonine plaquettaire n’est pas issue des mégacaryocytes. Elle est sécrétée à 90 % par les cellules entéro-chromaffines de l’intestin grêle, puis elle est captée par les plaquettes grâce à un transporteur membranaire (Sert) et enfin stockée dans les granules denses plaquettaires.

A dose thérapeutique, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine inhibent le transporteur membranaire (Sert) de la plaquette, provoquant une diminution de la sérotonine intra-plaquettaire et entraînant une diminution de la fonctionnalité des plaquettes, sans thrombopénie associée (3).

Une revue d’articles décrivant le risque hémorragique dans le traitement par les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine a montré que ceux-ci augmentent le risque de saignement de 1,16 à 2,36 fois (4). Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine semblent d’avantage augmenter le risque hémorragique que les inhibiteurs non sélectifs, du fait de leur plus grande affinité pour ces récepteurs (5). Une méta-analyse d’études observationnelles sur le risque hémorragique au cours du traitement par inhibiteur sélectif de la recapture de sérotonine a montré un risque accru de saignement d’au moins 36 % (de 12% à 64%) (6). Les molécules avec un haut degré d’inhibition de la recapture de la sérotonine, comme la fluoxétine, la paroxétine et la sertraline, sont le plus souvent associées à des saignements anormaux (7).

Au vu de ces données, les patients ayant des antécédents de troubles de la l’hémostase doivent faire l’objet d’une surveillance accrue au cours d’un traitement par un inhibiteur de la recapture de la sérotonine.

De plus, il est important de tenir compte des interactions médicamenteuses et du risque hémorragique avec les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et les anticoagulants ou les antiagrégants plaquettaires mais aussi avec d’autres médicaments pourvoyeurs d’hémorragies comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Références

  1. Allain P. Sérotonine. Septembre 2004.
  2. Gachet C. Bull. Acad. Natl Méd., 2013, 197 (2), 361-373.
  3. Ben Said et al. Thrombopathie induite par les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine : à propos d’un cas, Annales de Biologie Clinique. 2014;72(5):607-611
  4. Bixby AL et al.. Clinical Management of Bleeding Risk With Antidepressants. Ann Pharmacother. 2019 Feb;53(2):186-194.
  5. Andrade et al. J Clin Psychiatry. 2010 Dec;71(12):1565-75.
  6. Andrade et al. Serotonin Reuptake Inhibitors and Risk of Abnormal Bleeding. Psychiatr Clin North Am. 2016 Sep;39(3): 413-26.
  7. Halperin et al. Antidepressants and hemostasis. Clin Neurosci. 2007;9(1):47-59

Aprémilast (OTEZLA®) et affections psychiatriques

Article extrait des Echos de Pharmacovigilance Grand Est et Bourgogne France Comté n°30

L’aprémilast est un inhibiteur de phosphodiestérase 4 indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif, seul ou en association avec un traitement de fond anti-rhumatismal (DMARD), chez les patients adultes ayant présenté une réponse insuffisante ou une intolérance à un traitement de fond antérieur.
Il est également indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques chronique modéré à sévère chez les patients adultes en cas d’échec, de contre-indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques.

Ses principaux effets indésirables sont d’ordres gastro-intestinaux tels que diarrhées, nausées, vomissements, respiratoires (toux, bronchite, infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite), neurologiques (migraine, céphalées de tension, céphalées) et psychiatriques à type d’insomnie et de dépression.

En ce qui concerne plus particulièrement les troubles psychiatriques, la survenue d’idées et de comportements suicidaires, a été rapportée depuis sa commercialisation chez des patients présentant, ou non, des antécédents de dépression. Bien que dépression et comportements suicidaires soient plus fréquents chez les patients atteints de psoriasis et de rhumatisme psoriasique que dans la population générale, les données issues des études cliniques et en vie réelle semblent indiquer un lien de causalité entre les idées et comportements suicidaires et l’utilisation de aprémilast.

Les risques et bénéfices quant à l’instauration ou la poursuite du traitement par l’aprémilast doivent être attentivement évalués si les patients présentent des symptômes psychiatriques, ou des antécédents d’affection psychiatrique. Une alerte avait été diffusée par l’ANSM à ce sujet en novembre 2016.

Suite à cette alerte, d’autres effets indésirables psychiatriques ont été notifiés ce qui a conduit l’ANSM à ouvrir une enquête de pharmacovigilance en 2018. Cette enquête, réalisée par le Centre régional de Pharmacovigilance de Paris-HEGP, a été présentée au Comité scientifique permanent de pharmacovigilance de septembre 2019.

Parmi les cas d’affections psychiatriques enregistrés dans la base nationale de pharmacovigilance, ainsi que les cas français enregistrés par le laboratoire, jusqu’au 31 décembre 2018, 27 déclarations relataient des effets psychiatriques inattendus (= non décrits dans le Résumé des caractéristiques du produit). Il s’agissait de troubles bipolaires (maniaque, hypomaniaque, virage maniaque, hyperactivité, excitabilité), de troubles du comportement (agressivité, violence verbale, comportement violent, agitation nocturne), de troubles obsessionnels et de troubles anxieux (bouffées d’angoisse, stress, crise d’angoisse, anxiété, nervosité).

Les délais de survenue, quand ils étaient précisés, étaient de moins de 3 mois après l’instauration du traitement. Et l’évolution, quand elle était précisée, était toujours favorable à l’arrêt du traitement.

En ce qui concerne le mécanisme d’action, il semblerait que l’activation de l’AMP cyclique par les inhibiteurs de phosphodiestérases 4 aurait un rôle dans les affections psychiatriques.

Au total, il existe un risque de survenue de troubles psychiatriques au cours d’un traitement par aprémilast. Il convient donc d’être vigilant, en surveillant à la fois le risque dépressif et suicidaire, mais également tout changement d’humeur et de comportement au cours du traitement.

BACTRIM (cotrimoxazole) et thrombopénie : quels sont les mécanismes impliqués ?

Article extrait du bulletin d’information de Nouvelle Aquitaine n°3 Septembre 2020

Le cotrimoxazole (BACTRIM) est un antibiotique dont la première utilisation date de 1968 et qui demeure largement employé pour diverses
indications ; il associe un sulfamide, le sulfaméthoxazole, à une diaminopyrimidine, le triméthoprime (1).

Les sulfamides et le triméthoprime bloquent à des étapes successives la synthèse des folates et inhibent ainsi les voies métaboliques qui en dépendent. Contrairement à l’Homme qui assimile les folates par l’alimentation, les bactéries synthétisent les folates de novo à partir de l’acide para-aminobenzoïque (PABA). In fine, c’est la production d’ADN, d’ARN et de protéines bactériennes qui va ainsi être touchée (2).

L’association d’un sulfamide et du TMP permet d’obtenir une synergie marquée grâce à une inhibition séquentielle de la synthèse des folates (schéma disponible dans le bulletin n°3 ).

Les effets indésirables hématologiques du cotrimoxazole sont nombreux. Ils incluent anémie macrocytaire et mégaloblastique, aplasie médullaire, neutropénie, thrombopénie, pancytopénie, etc. Des thrombopénies modérées sont communément rapportées avec le cotrimoxazole (3). Dans une étude danoise, le cotrimoxazole était une des molécules la plus fréquemment impliquées dans la survenue de thrombopénie (11 %). Dans une autre étude parmi les affections hématologiques, les thrombopénies étaient l’atteinte la plus fréquente et dues majoritairement au furosémide puis au cotrimoxazole (3).

A l’exception des sujets de plus de 65 ans et/ou carencés en folates (grossesse, alcoolisme, insuffisance hépatique chronique, dénutrition, etc.) chez qui ces accidents hématologiques semblent relever d’un mécanisme toxique dose et durée dépendant (par dysfonctionnement de l’hématopoïèse), les atteintes hématologiques sous cotrimoxazole semblent préférentiellement relever d’un mécanisme immunoallergique (1, 3-5).

Une thrombopénie immunoallergique est causée par la destruction accélérée des plaquettes (et rarement des mégacaryocytes) par des anticorps « substance-dépendants » qui se fixent aux plaquettes. Dans presque tous les cas, ces anticorps se lient de manière non covalente à des antigènes plaquettaires spécifiques via leurs régions Fab (5).

Un autre mécanisme décrit est que la liaison du médicament à la surface des plaquettes provoque un changement de conformation au niveau d’une protéine de surface qui conduit à l’exposition d’un néo-épitope, qui à son tour stimule la formation d’anticorps anti-plaquettes (5).

Les anticorps peuvent avoir une spécificité pour les principaux métabolites de la substance et/ou pour la substance mère. Ainsi, dans une étude sur les thrombopénies induites par le sulfaméthoxazole, 10 anticorps ayant réagi avec du sulfaméthoxazole ont également réagi fortement avec son métabolite N1-acétyle (6).

Si la plupart des thrombopénies restent modérées et sans répercussion clinique, certains cas graves voire mortels ont été signalés. Fin 2014, l’Agence canadienne du médicament a reçu 130 notifications de thrombopénie à la prise de cotrimoxazole. Dans plus de la moitié des cas l’atteinte n’était pas associée à une autre lignée sanguine. Douze patients sont morts (7).

En cas de suspicion de thrombopénie immunoallergique, l’arrêt du médicament est indispensable. La thrombopénie se corrige généralement dans la semaine suivant l’arrêt du cotrimoxazole (4).

  • Références :
  • (1) RCP. Base de données publique des médicaments
  • (2) Pharmacomédicale.org. Sulfamides antibactériens. https://pharmacomedicale.org/medicaments/parspecialites/
  • item/sulfamides-antibacteriens
  • (3) Aronson JK. Meyler’s Side Effects of Drugs. Amsterdam; Boston; 2006.
  • (4) Micromedex 2.0. 2020. Truven Healt Analytics Inc
  • (5) Arnold D. et al. Drug-induced immune thrombocytopenia. UpToDate, Post, TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2020
  • (6) Curtis BR et al. Antibodies in sulfonamide-induced immune thrombocytopenia recognize calcium-dependent epitopes on the glycoprotein IIb/IIIa complex. Blood. 1994;84 :176.
  • (7) Santé Canada. Résumé de l’examen d’innocuité – sulfaméthoxaole-triméthoprime – Risque de thrombopénie immunitaire d’origine médicamenteuse. Novembre 2014

Vigiking – mars 2017

Le nouveau bulletin de pharmacovigilance est paru ! Découvrez le Vigiking du mois de mars 2017  en un clic à partir de ce lien !

Pour accéder au site internet du centre de pharmacovigilance de Haute-Normandie, cliquez ici !

Nous vous rappelons que le Centre Régional de PharmacoVigilance répond à vos questions, traite vos signalements concernant le médicament, quelles que soient les modalités d’administration et relaye vers les autorités de santé vos signalements d’erreurs médicamenteuses sans conséquence clinique ou d’erreurs potentielles.

 

Echos de Pharmacovigilance – 17

Bulletin des CRPV de Nancy, Reims, Strasbourg, Dijon et Besançon (Bourgogne-Franche- Comté et Grand-Est) – mars 2017

Dans ce bulletin vous découvrirez une information sur les thérapies ciblées et l’immunothérapie spécifique en cancérologie, un article à propos de la survenue de psoriasis chez des patients traités par antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine 2 (sartans) et un cas clinique de rhabdomyolyse imputable à Curacné® (Isotrétinoïne), sans oublier notre petit tour d’horizon sur les alertes récentes.

Bonne lecture !

http://crpv.chu-nancy.fr

http://www.pharmacovigilance-fcomte.fr

https://www.pharmacovigilance-champagneardenne.fr/

Actualités en pharmacovigilance – 65

Bulletin du CRPV d’Angers (Pays de la Loire) – mars 2017

Sommaire :

  • Céfazoline : troubles sévères de la coagulation
  • Trimétazidine : modifications des conditions de prescription et de délivrance
  • Procoralan : modifications des conditions de prescription et de délivrance
  • Gélatine fluide modifiée : risque d’allergie croisée en cas d’allergie à la viande rouge et aux abats
  • Prodilantin 75 mg.ml : erreurs médicamenteuses pouvant être d’issue fatale
  • Aprémilast : idées et comportement suicidaires
  • Zolpidem : prescription en toutes lettres sur ordonnance sécurisée
  • AINS : contre-indication absolue à partir du début du 6ème mois de la grossesse

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