Risque accru d’apnée du sommeil et ticagrélor (Brilique)

Le ticagrélor (Brilique®) est un antigrégant plaquettaire indiqué en association avec l’aspirine en prévention des événements athérothrombotiques chez les patients présentant un syndrome coronaire aigu ou des antécédents d’infarctus du myocarde et à haut risque de développer un événement athérothrombotique. Des dyspnées peuvent survenir sous ce traitement. Celui-ci peut aussi être à l’origine de troubles de respiration de type Cheyne-Stockes avec apnée centrale comme cela vient d’être rappelé par Santé Canada (1).

Cet effet indésirable reste mal connu. On retrouve dans la littérature quelques cas très évocateurs de ce risque dont deux publications faisant état de cas d’évolution favorable à l’arrêt du ticagrélor et notion d’une réintroduction positive, c’est-à-dire de la réapparition de l’apnée centrale du sommeil (2, 3). L’un d’entre eux, très bien documenté est celui d’un patient traité par pression positive des voies respiratoires pour apnée non pas centrale mais obstructive du sommeil et suivi en télésurveillance. Celle ci a permis d’enregistrer l’apparition sous ticagrélor de phénomènes d’apnée centrale à l’introduction du ticagrélor, disparaissant à son arrêt puis réapparaissant dans les suites de la reprise du traitement (3) .

Une étude a été menée sur la base des notifications en pharmacovigilance de l’OMS (4). Dans cette base de données, 26 636 effets indésirables imputables au ticagrélor étaient retrouvés dont 2 665 cas de dyspnée et 28 d’apnée du sommeil. Une étude de dysproportionnalité cas non cas retrouve un odds ratio de 8 pour la dyspnée et 4.16 pour l’apnée centrale du sommeil. Il n’était par contre pas trouvé d’association dyspnée et apnée du sommeil avec la prise de clopidogrel (Plavix®) et de prasugrel (Efient®), ce dernier étant comme le ticagrélor un antagoniste des récepteurs P2Y12 des plaquettes.

Le mécanisme des apnées du sommeil sous ticagrélor reste à déterminer, ne s’expliquant pas a priori par un effet sur le contrôle central de la respiration (pas de passage à travers la barrière hémato-encéphalique) mais peut-être plutôt par un effet sur les fibres pulmonaires de type C.
Au total, il faut savoir évoquer le rôle potentiel du ticagrélor en cas d’apparition d’apnée centrale du sommeil et, si besoin, modifier le traitement anti-agrégant plaquettaire.

  • (1) Heart Canada Summary Review. Brilinta (ti-cagrelor). Internet document 28 oct 2020.
  • (2) Puel V et al. Ticagrelor and central sleep ap-nea : impact of withdrawal and reintroduction Br J Clin Pharmacol 2019 ;85 (8) : 1655-8.
  • (3) Paboeuf C et al. Ticagrelor-associated shift from obstuctive to central sleep apnea : A case re-port. J Clin Sleep Med 2019 ; 15 (8) 1179-82.
  • (4) Revol B et al. Ticagrelor and central sleep apnea . J Am Coll Cardiol 2018 ; 71 : 2378-9.

La pharmacovigilance s’organise pendant la vaccination !

Article extrait du bulletin PaSAuRA-février 2021 des Centres de Pharmacosurveillance de la région Auvergne-Rhône-Alpes (consultez l’article entier, les chiffres clés et les illustrations)

L’objectif du système de pharmacovigilance est de détecter des effets indésirables nouveaux et/ou graves non identifiés dans les essais cliniques. Cette détection doit se faire en temps réel et s’appuie sur le principe de la notification spontanée des effets indésirables par les acteurs du système de soins, professionnels de santé et patients.

Les déclarations d’effets indésirables liés aux vaccins contre la COVID-19 gérées par les CRPV puis enregistrées dans la base nationale de pharmacovigilance, et les déclarations enregistrées par les firmes commercialisant les vaccins, seront analysées dans le cadre d’enquêtes de pharmacovigilance mises en place par l’ANSM et confiées à des CRPV experts, nommés par l’ANSM. Ils sont au nombre de 2 par vaccin. Pour le vaccin Comirnaty®, il s’agit des centres de Bordeaux et Marseille par exemple.

Pour permettre aux CRPV de détecter des signaux, il faut que les effets indésirables soient déclarés.

Attention : l’objectif n’est pas de faire une revue exhaustive des effets indésirables bénins déjà connus et étudiés dans le cadre des essais cliniques, mais de mettre en évidence des effets indésirables graves et/ou nouveaux, ayant conduit à une consultation médicale ou à une hospitalisation.

Ainsi, il n’est pas pertinent de déclarer la survenue d’une fièvre modérée, ou de maux de tête par exemple. Ceci risquerait d’engorger le système et de retarder la détection d’effets indésirables graves et/ou nouveaux.

Ces analyses feront l’objet d’un rapport hebdomadaire par les CRPV experts qui sera discuté au sein d’un comité de suivi constitué par l’ANSM. Ce comité réunit des membres de l’ANSM et des représentants des CRPV. D’autres données seront également discutées afin de croiser les signaux : essais cliniques, veille documentaire scientifique et veille statistique de la base nationale de pharmacovigilance. Il est également prévu des études de pharmacoépidémiologie basées sur les données du Système National des Données de Santé (SNDS). Ces études permettront également, si nécessaire, d’explorer des signaux identifiés par la pharmacovigilance.

L’ensemble des éléments analysés permettra de prendre des mesures de minimisation du risque adaptées, d’alerter, le cas échéant, l’EMA, les professionnels de santé et les patients et permettra également au Ministère chargé de la Santé d’adapter la stratégie de vaccination, si nécessaire.

Par ailleurs, en cas d’un signal détecté en France, ou à l’international, susceptible de conduire à une réévaluation du rapport bénéfice-risques des vaccins, les autorités compétentes des Etats membres de la communauté européenne s’informeront mutuellement afin de prendre des dispositions concertées.

Enfin, au cours de la première phase de vaccination, au niveau de chaque région, les CRPV seront en contact direct avec les établissements hébergeant des personnes âgées afin de recueillir les effets indésirables potentiels des vaccins.

Cannabis thérapeutique, dronabinol et syndrome d’hyperémèse cannabinoïde.

Article extrait des Brèves de Pharmacosurveillance n°69 du CRPV de Lille

Le dronabinol est le tétrahydrocannabinol (THC) de synthèse qui bénéficie en France d’une ATU (Autorisation Temporaire d’Utilisation) nominative dans le cadre de douleurs neuropathiques centrales ou périphériques après échec des traitements de 1ère et 2ème lignes.

Si les risques de survenue de symptômes digestifs tels que les douleurs abdominales, les nausées et les vomissements sont bien décrits dans les monographies de ce médicament, le risque de survenue d’un syndrome d’hyperémèse cannabinoïde (SHC) n’y est pas mentionné.

Ce syndrome a été décrit pour la première fois en 2004 avec la consommation régulière de cannabis (1). Il évolue classiquement en 3 phases : prodromique, hyperémétique et récupération, et survient habituellement après plusieurs années (parfois moins) de consommation (2,3).

Les critères majeurs de diagnostic de ce syndrome sont des nausées et vomissements sévères et cycliques, des douleurs abdominales, épigastriques ou périombilicales modérées à sévères, la résolution des symptômes à l’abstinence et une particularité bien singulière qui est l’amélioration des symptômes lors de la prise de douches ou de bains chauds. En effet, une revue de littérature (2) rapporte, sur 98 patients
atteints de SHC, que plus de la moitié d’entre eux prennent des douches ou des bains chauds de façon compulsive parfois pendant plusieurs heures, ce qui permet de soulager significativement la symptomatologie digestive (2,3). D’autres critères mineurs sont également proposés pour établir le diagnostic, notamment une perte de poids supérieure à 5 kg, une prédominance matinale des symptômes et un transit intestinal normal (2). La physiopathologie exacte du SHC reste floue et, à ce jour, la principale hypothèse reposerait sur une dérégulation par le THC des récepteurs CB1. Ces récepteurs, principalement localisés au niveau du système nerveux central (mais également au niveau du système digestif), jouent un rôle dans la thermorégulation, la régulation du vomissement et la motilité intestinale (3,4). D’autres études sont cependant nécessaires afin de confirmer cette hypothèse. La littérature disponible sur le sujet va probablement s’étoffer dans un avenir proche car la légalisation du cannabis dans certains pays a entraîné une augmentation des cas de SHC recensés (5).

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Inhibiteurs de recapture de la sérotonine et risque hémorragique

Article extrait des Echos de Pharmacovigilance n°31

La sérotonine, dérivé métabolique du tryptophane, est un neuromédiateur qui intervient au niveau cérébral dans de nombreuses fonctions physiologiques telles que la thermorégulation, l’alternance entre les phases d’éveil et de sommeil, la faim, entre autres.

Des troubles neuropsychiatriques tels que la dépression, la démence et l’anxiété sont liés au fonctionnement anormal des neurones sérotoninergiques (1). Le traitement de ces troubles peut être envisagé par la prescription d’antidépresseurs parmi lesquels on peut citer :

  • Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
    • Citalopram
    • Fluoxétine
    • Fluvoxamine
    • Paroxétine
    • Sertraline
    • Escitalopram
  • Les inhibiteurs mixtes de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa)
    • Milnacipran
    • Venlafaxine
    • Duloxétine

Cette classe pharmacologique peut être à l’origine d’une augmentation du risque hémorragique. Cet effet indésirable est souvent oublié ou méconnu.

Petit rappel : les plaquettes, petits fragments anucléés issus des mégacaryocytes, s’activent rapidement au contact d’une paroi vasculaire lésée et libèrent par exocytose le contenu de leurs granules denses qui contient de la sérotonine. Ce phénomène de libération de la sérotonine permet d’amplifier le signal d’activation et d’agrégation des plaquettes pour former le clou plaquettaire (2).

La sérotonine plaquettaire n’est pas issue des mégacaryocytes. Elle est sécrétée à 90 % par les cellules entéro-chromaffines de l’intestin grêle, puis elle est captée par les plaquettes grâce à un transporteur membranaire (Sert) et enfin stockée dans les granules denses plaquettaires.

A dose thérapeutique, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine inhibent le transporteur membranaire (Sert) de la plaquette, provoquant une diminution de la sérotonine intra-plaquettaire et entraînant une diminution de la fonctionnalité des plaquettes, sans thrombopénie associée (3).

Une revue d’articles décrivant le risque hémorragique dans le traitement par les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine a montré que ceux-ci augmentent le risque de saignement de 1,16 à 2,36 fois (4). Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine semblent d’avantage augmenter le risque hémorragique que les inhibiteurs non sélectifs, du fait de leur plus grande affinité pour ces récepteurs (5). Une méta-analyse d’études observationnelles sur le risque hémorragique au cours du traitement par inhibiteur sélectif de la recapture de sérotonine a montré un risque accru de saignement d’au moins 36 % (de 12% à 64%) (6). Les molécules avec un haut degré d’inhibition de la recapture de la sérotonine, comme la fluoxétine, la paroxétine et la sertraline, sont le plus souvent associées à des saignements anormaux (7).

Au vu de ces données, les patients ayant des antécédents de troubles de la l’hémostase doivent faire l’objet d’une surveillance accrue au cours d’un traitement par un inhibiteur de la recapture de la sérotonine.

De plus, il est important de tenir compte des interactions médicamenteuses et du risque hémorragique avec les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et les anticoagulants ou les antiagrégants plaquettaires mais aussi avec d’autres médicaments pourvoyeurs d’hémorragies comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Références

  1. Allain P. Sérotonine. Septembre 2004.
  2. Gachet C. Bull. Acad. Natl Méd., 2013, 197 (2), 361-373.
  3. Ben Said et al. Thrombopathie induite par les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine : à propos d’un cas, Annales de Biologie Clinique. 2014;72(5):607-611
  4. Bixby AL et al.. Clinical Management of Bleeding Risk With Antidepressants. Ann Pharmacother. 2019 Feb;53(2):186-194.
  5. Andrade et al. J Clin Psychiatry. 2010 Dec;71(12):1565-75.
  6. Andrade et al. Serotonin Reuptake Inhibitors and Risk of Abnormal Bleeding. Psychiatr Clin North Am. 2016 Sep;39(3): 413-26.
  7. Halperin et al. Antidepressants and hemostasis. Clin Neurosci. 2007;9(1):47-59

Antidépresseurs et risque de saignement

Article extrait du bulletin BIP Occitanie N° 4 de 2020

Selon l’OMS, la dépression est la première cause de morbidité et d’incapacité dans le monde et sa prévalence est estimée à environ 10% en France.

Les médicaments utilisés en 1ère intention sont les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS : citalopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa : venlafaxine, milnacipran, duloxétine), viennent ensuite les antidépresseurs imipraminiques (amitriptyline, clomipramine, imipramine,…) et les inhibiteurs de monoamine oxydase A (IMAO-A : iproniazide, moclobémide).

Tous ces médicaments ont en commun d’augmenter la transmission sérotoninergique.

La sérotonine ou 5hydroxytryptamine (5-HT) est un dérivé du tryptophane, principalement localisée dans les cellules entérochromaffines de l’intestin, les neurones sérotoninergiques du système nerveux central (SNC) et dans les granules denses des plaquettes sanguines. Si le rôle de la 5-HT comme neurotransmetteur dans le SNC est bien établi, son implication dans l’hémostase est moins souvent évoquée.

En effet, les médicaments cités ci-dessus peuvent altérer l’agrégation plaquettaire notamment par déplétion de la sérotonine intraplaquettaire .

Les évènements hémorragiques liés àl’utilisation de ces médicaments peuvent se manifester par des ecchymoses, des hématomes, des épistaxis, des pétéchies ou des hémorragies gastro-intestinales engageant le pronostic vital.

Ce type d’effet peut également être observé dans une moindre mesure avec d’autres médicaments qui augmentent le taux de sérotonine, comme le tramadol ou le linézolide.

Ces médicaments doivent donc être utilisés avec prudence chez les patients prédisposés aux saignements, tout comme les patients traités par anticoagulants, antiagrégants plaquettaires et AINS, sachant que l’association d’AINS et d’ISRS multiplie le risque de saignement digestif par six.

References

  • BMJ, 2015, h3517
  • Journal of Internal Medicine, 2007, 261, 205
  • Annales de biologie clinique, 2014, 72, 607

Aprémilast (OTEZLA®) et affections psychiatriques

Article extrait des Echos de Pharmacovigilance Grand Est et Bourgogne France Comté n°30

L’aprémilast est un inhibiteur de phosphodiestérase 4 indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif, seul ou en association avec un traitement de fond anti-rhumatismal (DMARD), chez les patients adultes ayant présenté une réponse insuffisante ou une intolérance à un traitement de fond antérieur.
Il est également indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques chronique modéré à sévère chez les patients adultes en cas d’échec, de contre-indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques.

Ses principaux effets indésirables sont d’ordres gastro-intestinaux tels que diarrhées, nausées, vomissements, respiratoires (toux, bronchite, infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite), neurologiques (migraine, céphalées de tension, céphalées) et psychiatriques à type d’insomnie et de dépression.

En ce qui concerne plus particulièrement les troubles psychiatriques, la survenue d’idées et de comportements suicidaires, a été rapportée depuis sa commercialisation chez des patients présentant, ou non, des antécédents de dépression. Bien que dépression et comportements suicidaires soient plus fréquents chez les patients atteints de psoriasis et de rhumatisme psoriasique que dans la population générale, les données issues des études cliniques et en vie réelle semblent indiquer un lien de causalité entre les idées et comportements suicidaires et l’utilisation de aprémilast.

Les risques et bénéfices quant à l’instauration ou la poursuite du traitement par l’aprémilast doivent être attentivement évalués si les patients présentent des symptômes psychiatriques, ou des antécédents d’affection psychiatrique. Une alerte avait été diffusée par l’ANSM à ce sujet en novembre 2016.

Suite à cette alerte, d’autres effets indésirables psychiatriques ont été notifiés ce qui a conduit l’ANSM à ouvrir une enquête de pharmacovigilance en 2018. Cette enquête, réalisée par le Centre régional de Pharmacovigilance de Paris-HEGP, a été présentée au Comité scientifique permanent de pharmacovigilance de septembre 2019.

Parmi les cas d’affections psychiatriques enregistrés dans la base nationale de pharmacovigilance, ainsi que les cas français enregistrés par le laboratoire, jusqu’au 31 décembre 2018, 27 déclarations relataient des effets psychiatriques inattendus (= non décrits dans le Résumé des caractéristiques du produit). Il s’agissait de troubles bipolaires (maniaque, hypomaniaque, virage maniaque, hyperactivité, excitabilité), de troubles du comportement (agressivité, violence verbale, comportement violent, agitation nocturne), de troubles obsessionnels et de troubles anxieux (bouffées d’angoisse, stress, crise d’angoisse, anxiété, nervosité).

Les délais de survenue, quand ils étaient précisés, étaient de moins de 3 mois après l’instauration du traitement. Et l’évolution, quand elle était précisée, était toujours favorable à l’arrêt du traitement.

En ce qui concerne le mécanisme d’action, il semblerait que l’activation de l’AMP cyclique par les inhibiteurs de phosphodiestérases 4 aurait un rôle dans les affections psychiatriques.

Au total, il existe un risque de survenue de troubles psychiatriques au cours d’un traitement par aprémilast. Il convient donc d’être vigilant, en surveillant à la fois le risque dépressif et suicidaire, mais également tout changement d’humeur et de comportement au cours du traitement.

La présence de dioxyde de titane dans les médicaments présente-t-elle un risque ?

Article extrait du bulletin interactif n°34 des CRPV de Nice et de Marseille

Certains médicaments contiennent du dioxyde de titane (TiO2 ou E171). Le gouvernement a décidé d’interdire la commercialisation de produits alimentaires contenant du dioxyde de titane depuis le 1er Janvier 2020.

Qu’en est-il des médicaments ?

Le dioxyde de titane est un additif largement utilisé dans l’alimentation mais également dans d’autres produits de consommation tels que les cosmétiques, les médicaments, certains produits utilisés dans la construction et les bâtiments. Sa présentation (forme, cristallinité…) est variable selon son utilisation.

En tant qu’additif alimentaire, le dioxyde de titane (appelé alors E171) est utilisé pour ses propriétés colorantes et opacifiantes. La taille de ses particules peut varier de quelques dizaines à plusieurs centaines de nanomètres (et contient donc un certain pourcentage de nanoparticules). Dans les médicaments, le TiO2 est utilisé en tant qu’excipient, à visée également colorante et/ou opacifiante, dans les gélules, comprimés et sachets.

Des données issues d’études conduites chez le rat par l’Institut National de la Recherche Agronomique (INRA) suggèrent un potentiel toxique du dioxyde de titane, notamment des effets promoteurs potentiels de la cancérogénèse. Dans l’attente de plus de données et par principe de précaution, il a été décidé que la mise sur le marché de denrées alimentaires contenant du dioxyde de titane serait suspendue à partir du 01/01/2020 pour une durée de 1 an. Toutefois cet arrêté ne couvre effectivement que les denrées alimentaires ; les médicaments, cosmétiques et autres produits de consommation ne sont pas touchés.

Concernant la présence de dioxyde de titane dans les médicaments, il s’agit là de quantités bien inférieures à celles retrouvées dans l’alimentation. Ainsi, le secteur pharmaceutique et le secteur cosmétique ne sont à ce jour pas concernés par ce retrait du fait d’incertitudes sur la toxicité en lien avec les faibles quantités de dioxyde de titane utilisées dans ces produits. Le gouvernement a été interrogé sur le sujet, notamment sur la question de l’utilisation des nanomatériaux dans les médicaments & dispositifs médicaux, et devrait se prononcer prochainement.

Au total, le bénéfice avéré apporté par la prise d’un médicament contenant du TiO2 comme excipient est largement supérieur à ce risque non confirmé. Nous recommandons aux patients de ne pas arrêter leur traitement sans avis médical préalable.

Lire la totalité de l’article et le bulletin n°34

La pharmacovigilance pendant la pandémie COVID-19

Lors de l’e-congrès de l’Association des Médecins Urgentistes de France (AMUF), le Dr Aurélie Grandvuillemin du CRPV de Dijon a réalisé, à leur demande, deux présentations, au nom du réseau des CRPV.

Ces présentations vidéo font un point assez complet sur les actions de pharmacovigilance menées pendant la pandémie COVID-19.

La première présentation est consacrée aux résultats de l’enquête de pharmacovigilance (toujours en cours). Vous aurez ainsi accès à une synthèse des effets indésirables rapportés avec les médicaments utilisés dans la prise en charge de l’infection COVID-19. Un focus sur les effets cardiaques est présenté par notre collègue le Dr Fanny Rocher du CRPV de Nice. Enfin, le problème des mésusages médicamenteux en cette période troublée est également analysé.

La deuxième présentation est l’occasion de faire un rappel sur le fonctionnement du système de pharmacovigilance en France, les relations entre le réseau des CRPV et l’ANSM, ainsi que sur la conduite d’une enquête de pharmacovigilance. Vous prendrez connaissance des adaptations qui ont été mises en place pour assurer un suivi efficace pendant cette période de pandémie.

Retrouvez ici toutes les présentations de l’e-congrès de l’AMUF

Médicaments et canicule !

Un article inspiré de l’éditorial du CRPV de Nice dans le Bulletin interactif n°26

Avec les beaux jours revient le risque de canicule ; il faut penser à s’hydrater et prévoir la conservation des médicaments en cas de vague de chaleur.

La stabilité des médicaments à la chaleur est évaluée avant leur autorisation de mise sur le marché (AMM) et les durées et conditions de conservation sont fixées en fonction. Elles sont mentionnées sur le conditionnement des médicaments.
En cas de période de canicule, nous vous rappelons les points suivants:

  • Médicaments à conserver entre +2 et +8°C (réfrigérateurs) : la canicule devrait être sans conséquence sur leur stabilité s’ils sont utilisés assez rapidement une fois sortis du réfrigérateur.
  • Médicaments à conserver à une température inférieure à 30°C : Le dépassement ponctuel de ces  températures (jusqu’à quelques semaines) n’a pas de conséquence (absence de dégradation), de même que les médicaments sans mention particulière.
  • Médicaments biologiques (insuline, somatropine…) qui se conservent hors du réfrigérateur après ouverture à des températures <30°C : Se rapprocher du laboratoire dont les coordonnées figurent sur la notice et l’emballage extérieur (conditionnement secondaire) en cas d’exposition à des températures caniculaires.
  • Formes galéniques particulières sensibles à la chaleur (suppositoires, ovules…) : l’aspect du produit à l’ouverture conditionnera l’utilisation ; tout produit d’apparence modifiée ne doit plus être utilisé (indépendamment de la qualité du principe actif).

Encore plus d’informations sur   http://ansm.sante.fr/Dossiers/Conditions-climatiques-extremes-et-produits-de-sante/Canicule-et-produits-de-sante/(offset)/0

A lire sans modération pour passer un bel été ! 

Effets indésirables médicamenteux dus à une rupture de stock

Des ruptures de stocks de médicaments sont régulièrement constatées. Les professionnels de santé en sont informés par l’ANSM, mais les alternatives, lorsqu’elles existent, ne sont pas toujours satisfaisantes.

Une rupture de stock peut conduire, selon le cas, à un changement de substance médicamenteuse, de forme galénique, de voie d’administration, de dosage, de présentation, etc…

Malgré les précautions prises, ces modifications peuvent parfois induire des erreurs de pratique par les professionnels de santé ou des erreurs de prise par les patients. Par ailleurs, ces changements peuvent s’accompagner d’effets indésirables, d’interactions, voire d’une inefficacité du médicament.

C’est pourquoi, le réseau des CRPV vous invite à bien mentionner dans vos déclarations de pharmacovigilance si l’effet indésirable ou l’erreur médicamenteuse s’est produit dans un contexte de rupture de stock.

Tous acteurs! tous vigilants!