Dépistage systématique du déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD): mesure de l’uracilémie

Article extrait de la lettre d’information de Bretagne rédigée par les CRPV de Renes et de Brest (N°1-2019) 

Quelques rappels

Le 5-Fluorouracile (5-FU) et sa prodrogue la capécitabine sont des fluoropyrimidines, très largement prescrites dans les cancers digestifs, les cancers du sein et les cancers ORL. Le nombre de patients traités en France par une fluoropyrimidine est estimé à environ 80 000 par an [1]. Les fluoropyrimidines induisent des toxicités sévères (grade 3-4) chez environ 10 à 40% des patients, et létales chez environ 0,2 à 0,8% des patients [1].

Certaines toxicités (digestives et hématologiques) sévères et précoces sont associées à un déficit d’activité en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), enzyme limitante du métabolisme d’inactivation de ces médicaments. La prévalence du déficit partiel en DPD est estimée entre 3 et 15%, et celle du déficit complet entre 0,1 et 0,5% [1]. La recherche du déficit en DPD peut être réalisée par génotypage (recherche des principaux polymorphismes  fonctionnels du gène DPYD) ou par phénotypage (mesure directe ou indirecte de l’activité enzymatique). Jusqu’à présent, il n’existait pas de consensus national ou international sur les modalités de dépistage du déficit en DPD [1].

Le suivi national de pharmacovigilance des spécialités de 5-FU et de capécitabine, et notamment le dernier point présenté au Comité Technique de Pharmacovigilance en février 2019, montre que le diagnostic de déficit en DPD est très majoritairement fait a posteriori (dans 80% des cas analysés dans le dernier rapport) et que la recherche du déficit est préférentiellement réalisée à visée explicative lors d’un décès [2].

Prises de position de l’ANSM, de la Haute Autorité de Santé (HAS) et de l’Institut National du Cancer (INCA)

En février 2018, l’ANSM a préconisé la recherche d’un déficit en DPD chez tout patient concerné par une chimiothérapie intégrant des fluoropyrimidines [3]. Pour détecter en pratique ce déficit, l’INCa et la HAS recommandent aujourd’hui la réalisation d’un examen de phénotypage avant toute mise sous traitement : la mesure de l’uracilémie. Ce choix s’est fait de manière pragmatique avec pour objectifs prioritaires i) d’identifier avant tout les patients ayant un déficit complet en DPD, afin de prévenir, a minima et autant que possible, les toxicités les plus graves, en particulier celles pouvant entraîner un décès ii) et d’éviter les « faux positifs » chez qui une contre-indication aux fluoropyrimidines serait une perte de chance [4].

En pratique: mesure de l’uracilémie

Le dépistage du déficit en DPD par phénotypage était réalisé en routine par 8 laboratoires hospitaliers en France en 2018 [1], mais ce nombre est en augmentation en 2019. Historiquement dans l’Ouest, l’institut de Cancérologie de l’Ouest Paul Papin à Angers (laboratoire de pharmacologie) était le site de référence [1]. Le dépistage est aussi réalisé par les laboratoires privés Biomnis et Cerba. Le laboratoire de pharmacologie biologique du CHU de Rennes mettra à disposition le dépistage au 2ème trimestre 2019. Pour la réalisation pratique de cet examen, sont préconisés :

  • Des conditions strictes de circuit du prélèvement sanguin, impératives pour la fiabilité des résultats, comme indiqué dans les recommandations de l’HAS/INCa :
    • Respect des conditions pré-analytiques indispensables (=du prélèvement du tube à sa prise en charge par le laboratoire). En effet, métabolisme ex-vivo de l’uracile dans le tube de prélèvement → risque de  surestimation du résultat (Faux positif).
    • Recommandations
      • Tube hépariné ou EDTA SANS gel séparateur.
      • A centrifuger (à 4°C) et à congeler aussi vite que possible après le prélèvement.
      • Délai maximum = 1h30 si acheminé à T°Ambiante/ 4h si acheminé à 4°C.
    • Traçabilité indispensable :
      • Noter l’heure précise de centrifugation et de congélation sur le bon de demande.
      • Si non-respect : nonconformité, prévenir le service clinique sans délai pour nouveau prélèvement.
    • Conservation du plasma congelé à -20°C (transport à -20°C si sous-traitance de l’analyse).
  • Des valeurs seuils pour l’interprétation de ces résultats [4] :
    • En cas d’uracilémie ≥ 150 ng/mL, évocatrice d’un déficit complet en DPD, le traitement par fluoropyrimidine est alors contre-indiqué compte tenu du risque de toxicité très sévère. En cas d’absence d’alternative thérapeutique, le recours aux fluoropyrimidines ne peut être envisagé qu’à dose  extrêmement réduite et sous surveillance très étroite. Dans ce cas, un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) est fortement recommandé.
    • En cas d’uracilémie comprise entre 16 ng/mL et 150 ng/mL, évocatrice d’un déficit partiel en DPD, la posologie initiale doit être adaptée en fonction du niveau de l’uracilémie, du protocole de chimiothérapie et des critères physiopathologiques du patient, sur la base d’une discussion clinicobiologique. Un réajustement thérapeutique doit être envisagé dès le 2ème cycle de chimiothérapie en fonction de la  tolérance au traitement et/ou du STP s’il est disponible.
  • Un délai de rendu de résultats, de la prescription du test à la réception du résultat par le clinicien, idéalement de sept jours, au maximum de dix jours. Au-delà, l’initiation retardée du traitement pourrait être préjudiciable pour le patient [4].

La HAS, qui a la mission de donner un avis à l’Assurance Maladie sur le remboursement des actes médicaux, s’est prononcée en faveur de l’inscription au remboursement de la mesure de l’uracilémie [4].

L’INCa et la HAS rappellent que la détection des déficits en DPD ne pourra prévenir qu’une partie des toxicités sévères ou létales des chimiothérapies puisque toutes celles liées aux fluoropyrimidines n’ont pas pour origine un déficit en DPD. Par  ailleurs, les autres anticancéreux pouvant être utilisés en combinaison avec les fluoropyrimidines entraînent  également des toxicités. Cependant, il n’est pas éthique de ne pas réaliser le dépistage du déficit chez tous les patients devant recevoir une fluoropyrimidine, ce dépistage permettant d’éviter un certain nombre de complications et de décès.

En complément du dépistage pré-thérapeutique du déficit en DPD, il est possible de réaliser le suivi thérapeutique pharmacologique du 5FU (dosage plasmatique du 5-FU) dès le premier cycle de traitement (pour les protocoles de chimiothérapies des cancers digestifs et ORL). Ce dosage du 5FU permet d’adapter la posologie de l’anticancéreux au cycle suivant si la concentration mesurée au cycle 1 n’est pas dans la zone thérapeutique recommandée. Le niveau de preuve scientifique est suffisant pour une «recommandation forte » du STP par les sociétés savantes de pharmacologie clinique [5-6] : i) en cas de déficit partiel en DPD car il n’existe pas d’abaques standardisés d’adaptation de posologie basée sur l’uracilémie, ii) en cas d’absence de déficit en DPD car > 50% patients seraient «sous dosés » (dans les études cliniques [5]), iii) en cas de déficit complet si aucune alternative au 5-FU n’est envisageable.

Références

[1] Loriot MA et al. Dépistage du déficit en dihydropyrimidinedéshydrogénase (DPD) et sécurisation des  chimiothérapies à base de fluoropyrimidines : mise au point et recommandations nationales du GPCO-Unicancer et du RNPGx. Bull Cancer 2018; 105: 397–407.
[2] Compte-rendu du Comité Technique de Pharmacovigilance. 18.03.2013. ANSM.
[3] https://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-dinformation/Prevention-des-effets- indesirables-graves-lies-a-un-deficit-endihydropyrimidine-deshydrogenase-DPD-lors-de-traitement-par-fluoropyrimidines-5-fluorouracile-et-capecitabine-Point-d-information-actualise-au-28-fevrier-2018.
[4] https://www.e-cancer.fr/Presse/Dossiers-et-communiques-de-presse/Desrecommandations-pour-prevenir-certaines-toxicites-severes-des-chimiotherapiespar-fluoropyrimidines
[5] Beumer JH et al. Therapeutic Drug Monitoring in Oncology: International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology Recommendations for 5-Fluorouracil Therapy. Clin Pharmacol Ther 2019; 105(3):598-613.
[6] Lemaitre F et al. [5-fluorouracil therapeutic drug monitoring: Update and recommendations of the STP-PT group of the SFPT and the GPCO-Unicancer] [Article in French]. Bull Cancer 2018; 105(9): 790-803.

Retrouvez l’ensemble des articles du bulletin

État des lieux de la consommation des antalgiques opioïdes et leurs usages

Le rapport sur la  consommation des  antalgiques opioïdes et leurs usages est disponible. 

En 10 ans, la consommation des antalgiques opioïdes a fortement augmenté en France. Les modalités de prise en charge et de surveillance par les prescripteurs, ainsi que l’accès contrôlé à ces médicaments ont permis d’éviter une crise de même ampleur qu’aux États-Unis.

En France, plusieurs médicaments antalgiques opioïdes sont commercialisés. Les chiffres de vente en ville et à  l’hôpital, les données de remboursement de l’assurance maladie et les données de prévalence et d’incidence montrent toutes une augmentation de leur consommation. ….

L’ANSM souhaite rappeler qu’un antalgique opioïde, qu’il soit faible ou fort, expose à un risque de dépendance,  d’abus, de mésusage, de surdosage et de dépression respiratoire pouvant conduire au décès.

Par conséquent, une prescription d’antalgique opioïde doit systématiquement s’accompagner d’une information au patient sur le traitement et sur son arrêt et d’une surveillance de ces risques même lorsqu’il est initialement prescrit dans le respect des conditions de l’autorisation de mise sur le marché.

Lire le Rapport ANSM et CEIPA sur les antalgiques opioïdes_usage et mésusages

Médicaments et troubles de l’audition

Rappels sur l’oreille et son fonctionnement

L’oreille est composée de trois parties :

  • L’oreille externe qui comprend le pavillon (caisse de résonnance) et le conduit auditif externe.
  • L’oreille moyenne qui comprend le tympan, les osselets et la trompe d’Eustache.
  • L’oreille interne qui contient l’organe de l’audition : la cochlée et l’organe de l’équilibre : le système vestibulaire.

La cochlée contient des cellules ciliées au contact desquelles naissent les fibres du nerf auditif. Ce sont des cellules (neurosensorielles) qui transforment un signal mécanique en signal électrique.

Les troubles de l’audition correspondent à une altération de la perception des sons

  • On parle de surdité (diminution partielle ou totale de la capacité à percevoir les sons) ou d’hypoacousie.
  • La surdité peut être unilatérale (une seule oreille) ou bilatérale (deux oreilles), brutale ou progressive.
  • Le niveau de la surdité dépend de la perte en décibels (dB). Une surdité profonde correspond à une perte de plus de 90 dB (ce qui correspond à peu près à l’intensité d’un klaxon de voiture).

Il existe deux grands types de surdité  :

  • Les surdités de transmission, dues à une affection de l’oreille externe ou moyenne.
  • Les surdités de perception, dues à une affection de la cochlée ou du nerf auditif. Elles peuvent être associées à des vertiges.

La première cause de surdité est le vieillissement. On parle alors de presbyacousie. Mais d’autres causes existent : infections, traumatismes, tumeurs, ….et  certains médicaments !

Les médicaments qui peuvent donner des troubles de l’audition sont appelés médicaments ototoxiques.

Ils affectent généralement l’oreille interne et d’autres signes peuvent accompagner cette surdité tels que des acouphènes (sifflements), des vertiges, des nausées.

Le délai de survenue d’une ototoxicité médicamenteuse varie selon le médicament, allant de quelques heures ou quelques jours, jusqu’à plusieurs années après le début du traitement. La surdité peut s’aggraver avec la poursuite du médicament et même parfois après son arrêt. Mais la surdité peut aussi ne pas être remarquée tout de suite.

S’il s’agit d’une destruction des cellules ciliées, l’atteinte est irréversible. Il peut également s’agir d’une perturbation de l’équilibre des fluides de l’oreille interne (endolymphe). 

Les principaux médicaments en cause sont les suivants  (cette liste n’est pas exhaustive):

  • Certains anti-infectieux :
    • Antibiotiques :
      • Aminosides (gentamicine, amikacine, netilmicine, tobramycine, néomycine),
      • Macrolides (érythromycine),
      • Minocycline,
      • Polymyxine B (gouttes auriculaires),
      • Vancomycine,
    • Autres : interféron, souches vivantes atténuées du vaccin ROR (mais le risque faible comparé à celui de l’infection naturelle), quinine (paludisme et crampes) et chloroquine
  • Certains anticancéreux : cisplatine, carboplatine, vinblastine, vincristine, thalidomide, bortézomib
  • L’aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (ex : ibuprofène, naproxène, etc.)
  • Les diurétiques de l’anse : furosémide et bumétanide
  • Des médicaments utilisés dans les troubles de l’érection: sildénafil, tadalafil
  • D’autres molécules telles que le protoxyde d’azote, les biphosphonates, l’acide valproïque.

NB : certains médicaments ototoxiques ont également une toxicité rénale (néphrotoxiques) : cisplatine, vancomycine, aminosides, anti-inflammatoires non stéroïdiens.

 Les principaux facteurs de risque d’ototoxicité médicamenteuse sont l’administration de fortes doses du médicament et/ou une administration rapide, l’utilisation concomitante de plusieurs médicaments ototoxiques, les âges extrêmes, un contexte de déshydratation, la présence ou le développement d’une insuffisance rénale et l’exposition au bruit. Ces facteurs doivent être pris en compte par le médecin lors d’une prescription de médicaments ototoxiques.

Le patient, informé de ces risques, doit être attentif aux signes évocateurs tels qu’une baisse de son audition, la survenue de vertiges ou d’acouphènes et en parler rapidement à son médecin pour qu’il prenne les mesures les plus appropriées.

Si vous présentez un trouble auditif suspecté d’être induit par un médicament, il doit être déclaré à votre CRPV!

Portail de signalement des évènements sanitaires indésirables

Depuis mars 2017, le portail de signalement des évènements indésirables sanitaires indésirables est à disposition de toute personne et de tout professionnel de santé qui souhaite effectuer une déclaration par voie électronique. Il est directement accessible par le lien signalement-sante.gouv.fr

Ce portail permet de signaler plusieurs types d’évènements indésirables, dont les effets indésirables médicamenteux qu’ils soient avérés ou simplement suspectés.
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Voici quelques indications pour bien remplir votre déclaration de pharmacovigilance 
  • Avant tout, rassemblez tous les documents médicaux en relation avec l’effet indésirable que vous allez déclarer (ordonnances, comptes rendus médicaux, résultats de laboratoire, etc).
  • Rendez-vous sur le portail 
  • Cocher la case « Médicament ou vaccin »
  • L’écran suivant vous apporte des indications qui pourront varier en fonction de l’actualité.
  • Vous pouvez également choisir à cette étape si l’effet indésirable est en relation avec une situation de dépendance ou d’addiction à un médicament, ou si le/les médicament(s) sont utilisés pour obtenir des effets euphorisants, calmants, stimulants, excitants, hallucinogènes.
  • Ensuite le formulaire est à remplir soigneusement, c’est à dire en apportant des réponses les plus précises possibles. Toutes les cases qui ont un astérisque rouge sont obligatoires. Ce sont les éléments indispensables pour que nous puissions analyser votre déclaration.
  • La partie « description de l’effet » est extensible et s’allongera au fur et à mesure de votre récit. Cette partie est importante car, en plus des éléments indispensables que vous aurez renseignés (dates , nom du/des médicament(s),  motif de l’utilisation…), votre description nous aidera à bien comprendre chronologiquement ce qui vous est arrivé. Par exemple: le 17/02/2018, j’ai eu des maux de tête, puis à midi ma tension était augmentée à 18/10 et j’ai constaté une éruption sur tout le corps, avec des démangeaisons. Le soir même, j’ai consulté mon médecin qui a aussitôt arrêté le médicament X  et en 3 jours, ma tension était redevenue normale et l’éruption avait disparu en 2 jours. Le médecin m’a prescrit un médicament contre l’allergie. Je dois bientôt aller faire un bilan chez un allergologiue.

Tous les renseignements que vous nous apporterez nous aideront à analyser au mieux votre déclaration et à la valoriser en cas d’émergence d’un signal.

Si vous rencontrez des difficultés, des annotations sont disponibles dans le formulaire. Vous pouvez aussi contacter votre CRPV qui vous aidera à remplir la déclaration.

Erreurs médicamenteuses… en bref

Définition

L’erreur médicamenteuse est  l’omission ou la réalisation d’un acte non intentionnel  impliquant un médicament durant le processus de soins. Elle peut être à l’origine d’un risque ou d’un événement indésirable pour le patient.

  • On parle d’erreur médicamenteuse avérée lorsque l’erreur s’est produite.
  • On parle de « presque erreur » ou d' »erreur potentielle » ou de « risque d’erreur » lorsque l’erreur a pu être identifiée et évitée à temps.

Pourquoi déclarer une erreur médicamenteuse ou un risque d’erreur médicamenteuse ?

Le fait de déclarer une erreur avérée ou un risque d’erreur est utile pour mettre en place des mesures qui limiteront les occasions dans lesquelles elle risque de se (re)produire. Ces mesures sont variées et dépendent de la nature de l’erreur.

On parle alors de « mesures barrières » (ex: étiquetage supplémentaire, rangement spécifique, restrictions de prescriptions ou d’administration, double vérification…) et de « mesures correctives » (ex: remplacement ou retrait d’un médicament, modification de lieux de stockage, formation spécifique d’une ou de plusieurs catégories de personnels…)

L’analyse des causes d’une erreur permet de mettre en évidence tous les facteurs qui ont contribué à la survenue de cette erreur ou de ce risque d’erreur.

L’identification des facteurs contributifs permet de proposer des mesures adaptées à la situation. L’implication de tous les personnels concernés est indispensable pour que les mesures soit applicables et appliquées, à court et à long terme.

Qui reçoit vos déclarations d’erreur médicamenteuse?

Actuellement, les CRPV sont destinataires des erreurs médicamenteuses avec effet indésirable et le guichet « erreurs médicamenteuses » de l’ANSM est destinataire des autres types de déclarations.

Comment déclarer une erreur médicamenteuse?

  • par le portail de signalement sur signalement.sante.gouv.fr
    • si l’erreur est avec effet indésirable  selectionner la rubrique pharmacovigilance
    • si l’erreur est sans effet indésirable sélectionner « erreur sans effet indésirable » (rubrique actuellement non disponible pour les professionnels de santé, mais disponible pour les patients )
    • si l’erreur est à l’origine d’un évenement indésirable grave lié aux soins, sélectionner cette rubrique (transmission directe à l’ARS)
  • en contactant directement votre CRPV

Références à consulter pour en savoir plus:

 

Retraits de lots de spécialités à base d’irbésartan

L’ANSM a été informée par le laboratoire Arrow Génériques de l’identification de N-nitrosodiéthylamine à des taux supérieurs aux limites fixées par l’agence européenne du médicament (EMA) dans des lots d’irbésartan. Les patients sont invités à contacter leur pharmacien pour le remplacement des boites des lots incriminés actuellement. Pour en savoir plus cliquer sur https://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Rappel-de-lots-de-medicaments-a-base-d-irbesartan-Point-d-Information

Par ailleurs; l’ANSM insiste auprès des professionnels de santé pour qu’ils respectent strictement la conduite à tenir  consacrée au valsartan, afin de préserver les stocks résiduels aux patients pour lesquels il n’existe pas d’alternative.

Risques liés à une mauvaise observance thérapeutique

L’observance thérapeutique est définie comme la capacité à prendre correctement son traitement, c’est-à-dire tel qu’il est prescrit par le médecin. L’observance concerne la prise médicamenteuse – posologie, horaire, nombre de prises – mais aussi l’application des règles hygiéno-diététiques, le suivi médical et les visites de contrôle.

L’observance thérapeutique est primordiale pour le patient. Elle représente également un enjeu de santé publique, car elle permet de réduire les facteurs de morbidité (proportion de personnes malades) et de mortalité induits par une maladie traitée (1).

Les pathologies chroniques (hypertension artérielle, tuberculose, greffe d’organe…) sont particulièrement impactées par l’observance. Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), la proportion de malades chroniques respectant leur traitement n’était que de 50 % dans les pays développés  (2). Ainsi,

  • les patients atteints de maladies pulmonaires, de diabète ou encore de troubles du sommeil seraient en particulier peu « observants » (3)
  • au contraire, les taux d’observance sont meilleurs chez les patients atteints d’affections aiguës, d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), de troubles gastro-intestinaux ou de cancer.

Plusieurs études ont évalué les risques liés à une mauvaise observance thérapeutique:

  • La sous-utilisation chronique de médicaments peut conduire à un mauvais contrôle des symptômes de la maladie traitée, comme par exemple : une fréquence augmentée des crises d’épilepsie, une plus grande dépendance aux traitements de la crise d’asthme, un rejet du greffon en cas de transplantation d’organe, un déséquilibre de la tension artérielle associé à un risque accru d’accident vasculaire cérébral (AVC), l’apparition de mutation du VIH ou de la tuberculose avec des résistances aux traitements, etc.
  • En revanche, une bonne adhérence aux traitements ayant une balance bénéfice-risque favorable serait associée à une mortalité plus faible, ceci étant particulièrement confirmé dans le diabète de type 2.
  • Il est également important de noter qu’une bonne adhérence au traitement placebo montre un effet similaire (4). Ainsi, les patients témoignant d’une bonne observance auraient aussi, en général, un comportement favorisant la prévention (régime alimentaire adapté, exercice, suivi médical…) (5).

Globalement, même s’il est difficile d’exclure tout biais d’interprétation, une bonne observance médicamenteuse est associée à une réduction du risque de mortalité et d’hospitalisation toutes causes confondues (6).

L’observance est améliorée par plusieurs facteurs :

  • un schéma d’administration simple et des modalités de prise bien comprises,
  • l’éducation des patients à leur traitement (appelée éducation thérapeutique)
  • une courte durée de traitement (mais ceci n’est pas toujours possible…),
  • sa bonne tolérance et une bonne compréhension du risque d’effet(s) indésirable(s)
  • et bien sur…l’efficacité du traitement !

Une méta-analyse récente a comparé 771 études s’intéressant aux interventions proposées pour améliorer l’observance (7). Une amélioration était plus volontiers obtenue par des interventions basées sur l’habitude et sur le comportement, en comparaison aux approches cognitives. Les interventions les plus efficaces étaient celles réalisées en face-à-face, par les pharmaciens et directement aux patients.

Une bonne observance thérapeutique est essentielle pour permettre une réponse thérapeutique satisfaisante et pour éviter les complications iatrogènes, que la maladie traitée soit aiguë ou chronique. Les raisons de l’inobservance sont multifactorielles et nécessitent un dialogue du patient avec ses professionnels de santé afin de bien comprendre les bénéfices attendus et les risques encourus.

N’hésitez pas à en parler avec votre médecin, votre pharmacien

ou votre Centre Régional de Pharmacovigilance !

Références 

  1. Lamouroux A, Magnan A, Vervloet D. [Compliance, therapeutic observance and therapeutic adherence: what do we speak about?]. Rev Mal Respir. 2005 Feb;22(1 Pt 1):31–4.
  2. World Health Organization. Adherence to Long-term Therapies: Evidence for Action. Geneva, Switzerland; 2003.
  3. Dimatteo MR. Variations in Patients’ Adherence to Medical Recommendations: A Quantitative Review of 50 Years of Research. Med Care. 2004 Mar 1;42(3):200–9.
  4. Simpson SH, Eurich DT, Majumdar SR, Padwal RS, Tsuyuki RT, Varney J, et al. A meta-analysis of the association between adherence to drug therapy and mortality. BMJ. 2006 Jul 1;333(7557):15.
  5. ‘Observance’ des traitements : pas si simple. Prescrire Int. 2007 Oct;27(288):782–5.
  6. Khunti K, Seidu S, Kunutsor S, Davies M. Association Between Adherence to Pharmacotherapy and Outcomes in Type 2 Diabetes: A Meta-analysis. Diabetes Care. 2017 Nov 1;40(11):1588–96.
  7. Conn VS, Ruppar TM. Medication adherence outcomes of 771 intervention trials: Systematic review and meta-analysis. Prev Med. 2017 Jun 1;99:269–76.

Les céphalosporines, des effets indésirables neurologiques mais aussi psychiatriques !

Article extrait du bulletin interactif Nice Marseille n°28

Les céphalosporines sont des antibiotiques appartenant à la famille des β-lactamines, famille la plus prescrite en Europe. Leur profil de tolérance est globalement favorable.

Néanmoins, il existe des effets indésirables  neurologiques pouvant être à l’origine de complications graves. La physiopathologie d’apparition de ces évènements neurologiques n’est pas encore totalement élucidée : diminution du neurotransmetteur inhibiteur GABA via une inhibition concentration dépendante au niveau des sous-unités GABA-A, diminution du relargage de GABA dans les terminaisons nerveuses, relargage en endotoxines et cytokines, augmentation de l’activité glutamatergique ?

Une étude a été récemment réalisée à partir de la Base Nationale de Pharmacovigilance sur les cas graves d’effets indésirables en relation avec le système nerveux central (SNC) sur une période de 30 ans. L’objectif de cette étude  était de compléter les données de la littérature et de caractériser plus finement ces effets indésirables encore trop peu suspectés et sous notifiés des cliniciens.

Les céphalosporines impliquées étaient par ordre décroissant: céfépime, ceftriaxone, ceftazidime, céfotaxime et  céfazoline pour les spécialités administrées par voie IV, et céfuroxime pour la voie orale.

Cette étude confirme :

  • qu’un âge supérieur à 65 ans et une altération de la fonction rénale sont des facteurs de risque de présenter ce type d’effets indésirables
  • la typologie des évènements neurologiques tels que l’encéphalopathie et les convulsions.
  • la survenue d’effets indésirables psychiatriques (états confusionnels, hallucinations, agitation et psychoses).
  • que le céfépime est souvent impliqué dans ces évènements mais aussi la ceftriaxone (en ambulatoire et à  l’hôpital) avec 152 cas graves. Ce dernier élément est d’autant plus important à souligner qu’uniquement une dizaine de cas sont rapportés dans la littérature.

Une vigilance accrue des cliniciens est donc nécessaire afin d’éviter ou de repérer plus précocement ces complications.

Consulter le bulletin et lire la totalité de l’article

Inhibiteurs de la pompe à proton, des médicaments pas si anodins…

Qu’est-ce qu’un inhibiteur de la pompe à proton (IPP) et à quoi sert-il ?

Un IPP est utilisé pour diminuer la quantité d’acide produite par l’estomac (il augmente le pH gastrique) et ainsi traiter ou prévenir un ulcère gastroduodénal ou une inflammation de l’œsophage (œsophagite).

Cinq molécules (oméprazole, esoméprazole, lansoprazole, pantoprazole et rabéprazole) sont actuellement disponibles en France, avec de nombreux génériques.

Il existe une équivalence d’efficacité entre les IPP : comme par exemple 10 mg d’oméprazole  20 mg d’ésoméprazole. Cf tableau ci-dessous :

Molécule

Nom commercial

Demi-Dose Adulte

Pleine dose Adulte

Esoméprazole

INEXIUM® et génériques

20 mg

40 mg

Lansoprazole

OGAST®, OGASTORO®,  LANZOR® et génériques

15 mg

30 mg

Oméprazole

MOPRAL®, ZOLTUM® et génériques

10 mg

20 mg
Pantoprazole

INIPOMP®, EUPANTOL® et génériques

20 mg

40 mg

Rabéprazole

PARIET® et génériques

10 mg

20 mg

Les IPP sont utilisés dans :

  • le traitement du reflux gastro-œsophagien (RGO) et de l’œsophagite par RGO
  • la prévention et le traitement des lésions gastroduodénales dues aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) chez les patients à risque ;
  • l’éradication de Helicobacter pylori et le traitement des ulcères gastroduodénaux.

La durée de traitement doit être la plus courte possible et être réévaluée régulièrement par un médecin.

Un nombre important de prescriptions paraissent injustifiées, telles que la prévention des lésions gastroduodénales dues aux AINS utilisés dans le cadre d’affections aiguës chez des patients non à risque (patients de < 65 ans, n’ayant pas d’antécédent d’ulcère, n’étant pas traités par corticoïdes ou antiagrégant plaquettaire).

Effets indésirables des IPP

Les IPP sont  habituellement bien tolérés mais, comme tout médicament, ils peuvent avoir des effets indésirables, notamment lors de traitements de longue durée. Par leur mécanisme d’action (i.e. augmentation du pH gastrique), ils peuvent, à long terme, diminuer l’absorption du fer et du magnésium dont les conséquences peuvent être :

  • une anémie ;
  • une carence en magnésium avec des tremblements fins et des troubles du rythme cardiaque ;
  • une carence en calcium avec des fractures osseuses ;
  • une infection pulmonaires ou ORL suite à la migration de bactéries virulentes du tube digestifs, telle que Clostridium difficile, Salmonella, etc…
  • des troubles neurologiques (secondaires à une baisse du taux de sodium dans le sang).

Par ailleurs, chez certains patients, ces médicaments peuvent également entraîner des réactions d’hypersensibilité qui sont à l’origine :

  • de thrombopénie (baisse des plaquettes) ;
  • d’hépatite ;
  • d’insuffisance rénale aiguë.

Tous ces effets peuvent être graves, mais régressent généralement après l’arrêt du médicament.

Interactions médicamenteuses

Les IPP sont sources d’interactions médicamenteuses notamment avec le clopidogrel (PLAVIX®), le méthotrexate (IMETH®, NOVATREX®), etc…).

Pour toute question, n’hésitez pas à en parler avec votre médecin, votre pharmacien ou votre centre de pharmacovigilance.

Bibliographie

  1. Haastrup PF, Thompson W, Søndergaard J, Jarbøl DE. Side Effects of Long-Term Proton Pump Inhibitor Use: A Review. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2018;123:114‑21.
  2. Bavishi C, DuPont HL. Systematic review: the use of proton pump inhibitors and increased susceptibility to enteric infection: Systematic review: proton pump inhibitors and bacterial diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:1269‑81.
  3. Moledina DG, Perazella MA. PPIs and kidney disease: from AIN to CKD. J Nephrol 2016;29:611‑6.

Quels effets indésirables des Inhibiteurs de la Pompe à Protons (IPP) ?

Article extrait du bulletin BIP-Occitanie n°4

Beaucoup d’informations ont circulé ces derniers temps sur les effets indésirables des IPP. Les opinions varient entre l’absence de vrais effets indésirables graves et des informa-tions sur des effets indésirables inquiétants. La revue  Prescrire propose dans sa livraison d’octobre (Rev Prescrire 2018, 38, 750) un bilan de ces effets indésirables de cette classe de médicaments.

Elle distingue 3 principaux types d’effets indésirables :

  • A court terme, des effets indésirables bénins et peu fréquents à type de céphalées, douleurs abdominales, constipations, diarrhées, flatulences, nausées, vomissements ne conduisant que rarement à l’arrêt du médicament.
  • Des symptômes liés au rebond d’acidité gastrique à l’arrêt, à type de régurgitations acides et brûlures digestives, véritable situation de sevrage. Cet effet indésirable est également rare.
  • Enfin, toute une série d’effets indésirables découverts relativement tardivement (ce qui rappelle l’intérêt de la pharmacovigilance même pour les vieux médicaments que l’on croit bien connaître), certains graves et invalidants. Ils sont certes peu fréquents mais vu l’importance de l’exposition à ces médicaments, ils doivent être connus de tous et recherchés :
    • Infections bactériennes, notamment digestives, dont des infections à Clostridium difficile, sources de colites pseu-do membraneuses. Ce risque infectieux s’explique par la di-minution de l’acidité gastrique.
    • Fractures osseuses, avec un risque augmenté de frac-ture de hanche, de vertèbres ou du poignet. Ici aussi, le mé-canisme implique l’augmentation du pH gastrique, source de moindre absorption du calcium. Plus rarement, des douleurs musculaires à type de myalgies ou de polymyosites ou encore des arthralgies ont été signalées. Leur mécanisme semble d’origine auto immune.
    • Malabsorption de la vitamine B 12 avec la possibilité d’anémies secondaires.
    • Hyponatrémies et hypomagnésémies, déjà évoquées par BIP, soit symptomatiques (convulsions, troubles du rythme cardiaque vomissements…), soit asymptomatiques. On peut retrouver des hypocalcémies et des hypokaliémies associées. Ces troubles ioniques semblent s’expliquer égale-ment par des modifications du pH gastrique.
    • Atteintes rénales, à type de néphrites interstitielles et autres atteintes immunologiques. Le mécanisme semble im-munoallergique et la néphropathie s’associe parfois à d’autres atteintes musculaires, hépatiques, hématologiques ou cutanées.
    • Le classique risque de tumeurs gastro-intestinales, évoqué dès le développement préclinique de ces médicaments chez l’animal, n’a jamais été confirmé de façon définitive chez l’homme.

Il convient, pour terminer, de rappeler que le principal effet indésirable des IPP reste, pour nous, leur mésusage et leur trop grande consommation. À titre d’exemple, la même Revue Prescrire indique qu’environ 78 millions ( !) de boîtes de « prazole » ont été prescrits et remboursés en 2017. Parmi ces 78 000 000, seul 10 % ont été des boîtes de moins de 28 unités par prise, ce qui démontre, une fois encore, la (trop) longue durée des traitements aux IPP. D’autres données indiquent que dans les hôpitaux plus d’1 malade hospitalisé sur 2 reçoit un IPP !

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Lire aussi Près de 16 millions de personnes ont eu une prescription d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) en 2015 en France – Point d’Information  où « L’ANSM rappelle qu’il est important de ne pas banaliser l’utilisation des IPP. En effet, bien que les IPP soient généralement bien tolérés à court terme, leur utilisation au long cours n’est pas sans risque. »