Extravasation de médicaments non cytotoxiques : à surveiller !

Article extrait du bulletin BIP Occitanie Juin 2020

Les extravasations sont des événements indésirables liés à une injection ou à une fuite accidentelle inappropriée et non intentionnelle d’un médicament irritant ou vésicant sous forme liquide dans les espaces péri-vasculaires ou sous-cutanés plutôt que dans le compartiment vasculaire cible. Souvent sous-estimés, ils sont pourtant associés à une morbi-mortalité non négligeable.

L’équipe pharmaceutique du CHU de Limoges a récemment publié une revue s’intéressant aux extravasations des médicaments non-cytotoxiques afin d’identifier les médicaments et les facteurs de risque (Ann Pharmacother, 2020 Feb 13). Les auteurs rappellent que de nombreux médicaments utilisés au quotidien peuvent être responsables d’événements indésirables graves lors d’extravasation : vancomycine, nutrition parentérale, furosémide, valproate de sodium 100mg/ml, adrénaline/noradrénaline, etc.

Dans 25% des cas, les complications de l’extravasation peuvent être plus sérieuses que la pathologie initiale.

Les différents mécanismes de toxicité peuvent être:

  • une toxicité « mécanique » : liée à un grand volume de liquide dans l’espace sous-cutané, pouvant aboutir par compression à l’altération des structures environnantes « syndrome des loges » ;
  • une toxicité « physicochimique » : produits acides (ex : métronidazole, vancomycine, nutrition parentérale…), basiques (ex : furosémide, acyclovir/ganciclovir, …) ou encore des concentrations hyperosmolaires (ex : dextrose 200 ou 300 mg/ml, bicarbonate de sodium 42.84 mg/ml, valproate de sodium 100 mg/ml …) ;
  • des propriétés « vasopressives » des substances utilisées (ex : adrénaline/noradrénaline, dobutamine, phényléphrine, bleu de méthylène, …), responsables d’une ischémie potentielle pouvant évoluer vers une nécrose des tissus.

Cette étude souligne l’importance d’un diagnostic précoce (en sensibilisant les équipes soignantes – formées à reconnaitre les symptômes annonciateurs – à l’importance d’une surveillance rapprochée) et détaille différents facteurs de risque relatifs aux patients (âge, peau de couleur foncée, neuropathies, troubles vasculaires préexistants), aux professionnels de santé (défaut d’information sur les produits à risque, multiples voies d’injection,…) ou encore à la voie d’administration et le débit choisis.

Dans tout établissement de santé ou en pratique libérale, des procédures dédiées pour limiter le risque et les conséquences en cas d’extravasation doivent être mises en place.

Les Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG) mettent à disposition une fiche actualisée récapitulant la marche à suivre lors d’extravasation, les mesures spécifiques non pharmacologiques et pharmacologiques pouvant être entreprises ainsi qu’une liste non exhaustive des principaux médicaments irritants/vésicants (https://pharmacie.hug-ge.ch/infomedic/utilismedic/extravasation_non_cyto.pdf).

En conclusion, les extravasations d’agents non cytotoxiques demeurent des situations synonymes de morbidité et mortalité pour les patients. Cette revue récente à garder sous la main peut alors fournir des éléments de réponse dans l’aide à la prise en charge par les équipes de soin.

La myasthénie, un effet indésirable des statines à savoir évoquer

Les effets indésirables musculaires pouvant être liés à la prise de statines sont bien connus (myalgies, crampes musculaires, élévations des CPK, rhabdomyolyses) qui peuvent être sévères et dans de très rares cas d’évolution fatale. Le mécanisme en est mal connu. Il s’agirait d’une conséquence du mode d’action de ces médicaments (inhibition de l’HMG-CoA réductase, enzyme clé de la synthèse du cholestérol) dont résulterait une diminution de la synthèse des ubiquinones dont le coenzyme Q10 (indispensables au métabolisme énergétique mito-chondrial).

Beaucoup plus rarement, il semble que l’on puisse observer l’apparition sous statines de pathologies auto-immun,et d’après des publications récentes, de myasthénies, notion qui ne figure pas encore dans le RCP de ces médicaments.

Le CRPV d’Amiens a évalué cette problèmatique avec une analyse de la base de données de pharmacovigilance de l’OMS (1). Sur les 184 284 déclarations d’effets indésirables imputés à une statine, 169 correspondaient à une myasthénie. Ces cas ont fait l’objet d’une analyse cas-non cas (statines versus autres médicaments que statines). L’odds ratio rapporté (ROR) est en faveur d’une association entre myasthénie et statine de 2,66 (intervalle de confiance 95 %, 2,28 – 3,10) donc tout à fait significatif. Les cas étaient rapportés avec toutes les statines (plus fréquents pour la cérivastatine qui a été retirée du marché du fait de sa toxicité musculaire). Pour l’instant, seuls des cas cliniques suggestifs (le plus ancien publié en 2000) étaient publiés (apparition ou exacerbation de myasthénie avec souvent mise en évidence d’anticorps anti-récepteurs de l’acétylcholine).

Le cas clinique notifié au CRPV d’Amiens et qui avait justifié cette analyse de la base de l’OMS concernait un patient âgé de 56 ans qui a développé une diplopie avec ptosis sous atorvastatine (traitement commencé trois mois plus tôt). Le bilan neurologique clinique et paraclinique amenait à conclure à une myasthénie (mais sans anticorps anti récepteurs de l’acétylcholine). Un traitement par ambénonium (Mytelase®) est instauré, inefficace. Ensuite, efficacité très modérée d’une cortico-thérapie. Six mois plus tard, la relation possible à la prise d’une statine étant évoquée, celle-ci est inter-rompue. Il s’en est suivi une disparition rapide de la diplopie, du ptosis et de la fatigue musculaire.

Ce cas et l’analyse des données disponibles dans la littérature et dans la base de pharmacovigilance ont été soumis à l’ANSM qui a demandé à l’Agence Européenne du médicament à harmoniser les RCP des statines en y faisant figurer cet effet indésirable.

Au total, il faut savoir évoquer le rôle d’une statine en cas de survenue d’une myasthénie ou de son aggravation.

Références

1- Gras-Champel V, Batteux B, Masmoudi K, Liabeuf S. Statin-induced myasthenia : a disproportionality analysis of the WHO’S. VigiBase Pharma-covigilance database. Muscle Nerve 2019 ; 60 : 382-6.
2- Gras-Champel V, Masmoudi I, Batteux B, Merle PE, Liabeuf S, Masmoudi K. Statin-associated myasthenia, a case report and literature review. Thera-pies 2020 ; 75 : 225-38.

L’ibuprofène majore le risque de complications en cas de sinusite chez l’enfant

Article extrait du bulletin n°116 des Actualités en Pharmacosurveillance Centre Val de Loire

En cas d’infection bactérienne, la prise d’un antiinflammatoire non stéroïdien (AINS) pour la fièvre ou la douleur associée est de plus en plus remise en cause tant chez l’adulte que chez l’enfant, en raison de données de plus en plus nombreuses sur leur effet délétère dans cette situation.

Plusieurs études expérimentales et des études de pharmacoépidémiologie, en particulier pédiatriques, ont en effet démontré un risque d’aggravation des infections cutanées à type de fasciite nécrosante en cas de varicelle, de complication pulmonaire grave ou de péricardite bactérienne en cas de pneumonie bactérienne ou virale chez les patients ayant pris un AINS pour la fièvre ou les premiers signes cliniques de l’infection (toux,J).

L’objectif de cette étude était de mettre en évidence les facteurs de risque de complications locorégionales (intracrânienne ou intraorbitaire) en cas de sinusite fronto-éthmoïdale chez l’enfant. Les auteurs ont analysé les dossiers d’enfants pris en charge dans des services hospitaliers d’ORL pour une sinusite aiguë éthmoïdale et/ou frontale. Les enfants ont été séparés en deux groupes en prenant en compte l’exposition ou non à un AINS avant l’hospitalisation et le taux de complications locorégionales a été comparé entre les deux groupes.

L’étude a inclus 120 enfants d’âge médian 8 ans (9 mois à 18 ans). Tous avaient une histoire clinique débutant par une fièvre associée à des céphalées et ont été adressés en ORL avec un délai médian de 6 jours pour majoration des céphalées ou fièvre persistante. Sur les 120 enfants inclus, 90 n’avaient pas reçu d’AINS (40 filles et 50 garçons) et 30 en avaient pris (14 filles et 16 garçons). Il s’agissait toujours d’ibuprofène, prescrit pour une durée médiane de 6,2 jours (1 à 10 jours) à la posologie recommandée (adaptée au poids), et dans 22 cas il était associé à un antibiotique. Les enfants exposés à l’ibuprofène étaient plus jeunes que les non exposés (4,5 ans vs 11,5 ans ; p = 0.003). Le taux de complications locorégionales était de 80% (24/30) chez les enfants exposés (complication orbitaire dans 47% des cas et intracrânienne dans 43%). Dans le groupe non exposé à un AINS, le taux de complications locorégionales n’était que de 44% (N = 40) (29% de complications orbitaires et 18% intracrâniennes).

Les auteurs concluent qu’en cas de sinusite fronto-éthmoïdale, l’exposition à l’ibuprofène est associée à un risque de complications locorégionales 4 fois plus élevé (aOR =4.8 [1.7-12.8]), et de complications intracrâniennes au mois double (aOR = 2.82 [1.1-7.2] ; P = 0.015), mais pas de complications orbitaires (aOR = 2.2 [0.94-5.25]. Le risque de complication intra-orbitaire n’était pas lié à l’intensité de la douleur initiale, alors que les complications intracrâniennes étaient plus fréquentes en cas de douleurs initiales plus intenses. Cependant, la prise d’un AINS n’était pas liée à l’intensité de la douleur (p=0.124).

Même s’il s’agit d’une étude rétrospective de méthodologie discutable, car non exempte de biais (en particulier le biais prothopatique en lien avec l’indication, les sinusites motivant une prescription d’AINS étant peut être aussi celles qui se compliquent plus souvent), ses conclusions sont en faveur d’une majoration du risque de complication bactérienne grave en cas de prise d’un AINS lors d’une sinusite frontale ou éthmoïdale.

Pour mémoire, l’enquête française de pharmacovigilance récente sur les AINS dans la fièvre ou la douleur avait recensé 13 cas d’empyème cérébral, le plus souvent à Streptocoque, dont 11 chez des enfants après exposition à l’ibuprofène, pris pour céphalées dans le cadre d’une sinusite ou d’une otite moyenne aiguë et associé à un antibiotique dans 30% des cas.

Cette étude vient compléter les études déjà disponibles sur les effets délétères de l’utilisation d’un AINS en pédiatrie pour la fièvre ou la douleur en cas d’infection bactérienne, et ce même s’il est associé à une antibiothérapie. Les auteurs, recommandent de ne pas utiliser d’AINS en cas de céphalée fébrile chez l’enfant et de préférer le paracétamol dans la mesure où ces manifestations peuvent signer une sinusite débutante. Nous ne pouvons que confirmer cette recommandation, ce d’autant que les AINS ne sont pas supérieurs au paracétamol dans cette situation.

Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis. 2020 Mar;137(2):99- 103.

Le mésusage des médicaments

Article extrait du bulletin n°116 des Actualités en Pharmacosurveillance Centre Val de Loire

Depuis la récente Directive Européenne sur la pharmacovigilance (Directive 2010/84/UE publiée au JO de l’UE du 31 décembre 2010), les CRPV assurent, outre le recueil des effets indésirables des médicaments, le recueil et la transmission à l’ANSM des informations portées à leur connaissance concernant les erreurs (ou risque d’erreur médicamenteuse) et le mésusage. Cette directive a donc élargi la définition des effets indésirables aux conséquences d’utilisations non conformes au Résumé des Caractéristiques du Produit.

Le mésusage peut être défini par une utilisation intentionnelle et inappropriée, non conforme aux termes de l’AMM (pour l’indication, la voie d’administration, la posologie ou la durée de traitement) ainsi qu’aux recommandations de bonnes pratiques.

En effet, selon le rapport « Bégaud et Costagliola de 2013 » « en France l’impact sanitaire et économique de l’utilisation hors recommandations des produits de santé est, de toute évidence, considérable, tant par le nombre des maladies et complications qui pourraient être évitées par une prise en charge optimisée que par la iatrogénie évitable ».

Afin d’identifier les situations de mésusage, le Réseau des CRPV met en ligne un site internet qui permet aux professionnels de santé ambulatoires, en particulier les pharmaciens, de signaler de façon anonyme des situations de mésusage. Seules les déclarations de mésusage non compliquées d’effet indésirable sont concernées (celles compliquées d’EI sont à transmettre au CRPV).

Ce site, développé initialement par nos collègues de Bourgogne Franche-Comté est maintenant accessible à tous. L’objectif est une centralisation nationale par les CRPV puis une transmission des données à l’ANSM. Si des cas spécifiques demandent une réponse ou une analyse, ils sont transmis au CRPV de la région concernée. Dans le cadre de la situation exceptionnelle que nous rencontrons, il est d’autant plus important de connaître les situations de mésusage en lien avec le COVID-19. Rendez-vous donc sur le site : https://www.projet-mesange.fr/

Point rapide sur le tocilizumab

Le tocilizumab (Roactemra®) est un anticorps monoclonal recombinant humanisé dirigé contre le récepteur de l’interleukine 6 (IL-6). Il se lie de manière spécifique aux récepteurs solubles (sIL-6R) et membranaires (mIL-6R) de l’IL-6 et inhibe la transmission du signal médié par ces récepteurs.

L’IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire pléiotrope produite par un grand nombre de types cellulaires, notamment les lymphocytes T et B, les monocytes et les fibroblastes. L’IL-6 participe à différents processus physiologiques, tels que l’activation des lymphocytes T, l’induction de la sécrétion d’immunoglobulines, l’induction de la synthèse des protéines hépatiques de la phase aiguë de l’inflammation et la stimulation de l’hématopoïèse.

Le tocilizumab est indiqué dans le traitement de pathologies où le taux d’IL-6 est élevé comme la polyarthrite rhumatoïde (PR), l’arthrite juvénile idiopathique (AJI) systémique ou polyarticulaire, l’artérite à cellules géantes. Depuis plus récemment, il est utilisé dans le traitement des formes graves du syndrome de relargage des cytokines sévère ou menaçant le pronostic vital induit par les traitements par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T cell). C’est d’ailleurs pour cet effet sur le syndrome de relargage des cytokines qu’il est actuellement testé dans les formes graves du COVID-19 (voir plus bas).

Roactemra® est soumis à prescription médicale restreinte aux rhumatologues, internistes et pédiatres. Depuis sa commercialisation en France en décembre 2009, Roactemra® fait l’objet d’un suivi national de pharmacovigilance, dans le prolongement du plan de gestion des risques (PGR) européen. Un traitement par Roctemra® nécessite une surveillance particulière incluant notamment transaminases, polynucléaires neutrophiles, plaquettes et paramètres lipidiques.

Les principaux risques identifiés au cours du traitement de la PR et de l’AJI sont :

  • infections graves
  • réactions d’hypersensibilité sévères immédiates et retardées (incluant des syndromes de Stevens-Johnson)
  • neutropénie, voire agranulocytose,
  • thrombopénie avec risque potentiel de saignement
  • atteinte hépatique, insuffisance hépatocellulaire
  • perforation gastro-intestinale en cas de diverticulite,
  • augmentation des paramètres lipidiques
  • affections démyélinisantes
  • syndrome d’activation macrophagique (mis en évidence chez des patients traités pour AJI).
  • enfin un risque potentiel d’évènements cardiovasculaires et cérébrovasculaires,

Interactions médicamenteuses

L’IL6, comme les autres cytokines inflammatoires, supprime l’expression des CYP 450 et par conséquent, le tocilizumab peut restaurer cette expression des CYP450. Ainsi, en cas de prise concomitante de médicaments métabolisés par CYP450 3A4, 1A2, ou 2C9 (méthylprednisolone, dexaméthasone, atorvastatine, inhibiteurs calciques, théophylline, warfarine, phénytoïne, ciclosporine…) leur posologie peut nécessiter un ajustement. Compte tenu de sa demi-vie d’élimination relativement longue, l’effet du tocilizumab sur le métabolisme hépatique de ces molécules peut persister plusieurs semaines après l’arrêt du traitement.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après son arrêt.

Tocilizumab et COVID-19

Contrairement aux autres médicaments testés dans la prise en charge du COVID-19, le tocilizumab n’a pas pour but l’élimination du virus SARS-Cov2. Ce traitement est actuellement testé dans la phase inflammatoire de la maladie. Son effet sur le syndrome de relargage des cytokines (également appelé « orage cytokinique ») pourrait prévenir les complications inflammatoires sévères dans les formes graves du COVID-19. Le tocilizumab n’aurait pas d’impact sur la charge virale.

A ce jour, son efficacité n’a pas encore été clairement démontrée même si les premiers résultats ont été présentés comme prometteurs. A noter que le schéma d’administration (1 dose unique à 8mg/kg, éventuellement répétée une fois) est différent de celui utilisé dans la PR (162 mg par semaine).

Références

  • EPAR, Public assessment report, last updated 18/02/2009, site EMA consulté le 29/04/2020
  • Risk management plan summary, EPAR, last updated 14/11/2019, site EMA consulté le 29/04/2020
  • EPAR, procedural steps taken and scientific information after authorization, last updated 08/04/2020, site EMA consulté le 29/04/2020

Prise en charge des problèmes dentaires pendant la grossesse

Article extrait du bulletin d’information en pharmacovigilance de Nouvelle Aquitaine n°1

Depuis août 2018, un nouveau dispositif de prévention bucco-dentaire pour les femmes enceintes a été mis en place, visant à sensibiliser la future mère sur la santé bucco-dentaire et à faciliter le recours au chirurgien-dentiste au cours de la grossesse. En effet, souvent par peur pour la santé de leur futur bébé, les femmes enceintes hésitent à se faire soigner pendant la grossesse et parfois, les professionnels de santé appréhendent de donner des soins aux femmes enceintes.

L’absence de soins dentaires au cours de la grossesse peut avoir des répercussions chez la femme enceinte et le fœtus et serait un facteur de risque de complications de la grossesse comme, par exemple, la maladie parodontale et l’augmentation du risque de naissance prématurée, de pré-éclampsie, de retard de croissance in utero, de faible poids de naissance.

Les problèmes doivent être traités avant la survenue de complications obstétricales. Il n’y a aucune contre-indication à réaliser des soins dentaires (caries, abcès, gingivite, etc.). L’examen bucco-dentaire peut être complété par des radiographies intrabuccales si nécessaire et l’établissement d’un programme de soins.

Diagnostic radiographique

Au cours de la grossesse, une dose d’irradiation délivrée à l’utérus inférieure à 100 mGy n’est pas source d’inquiétude. Compte-tenu de la localisation éloignée de l’utérus et des faibles doses délivrées (1 à 8 mGy pour un cliché intrabuccal), il n’y a pas lieu de refuser un examen radiographique intrabuccal. Néanmoins, pour rassurer la patiente, un tablier de protection peut être utilisé par précaution. Il est conseillé de limiter le nombre de clichés au minimum.

Anesthésie dentaire

Une anesthésie dentaire peut être réalisée quel que soit le terme de la grossesse. Les anesthésiques locaux, articaïne, lidocaïne et mépivacaïne sont utilisables, seuls ou associés à l’adrénaline. L’administration d’un vasoconstricteur, l’adrénaline, ralentit le passage de l’anesthésique dans la circulation générale et permet d’obtenir un champ opératoire peu hémorragique. Les données concernant l’utilisation de l’articaïne et de la mépivacaïne au 1er trimestre de la grossesse sont quasi inexistantes, alors qu’elles sont nombreuses pour la lidocaïne. C’est pourquoi l’utilisation de la lidocaïne doit être privilégiée au cours de la grossesse, même si le passage plasmatique des anesthésiques locaux associés à l’adrénaline lors d’une anesthésie dentaire est négligeable.

Antalgiques

Les antalgiques peuvent être prescrits à la femme enceinte, sauf les AINS qui sont contre-indiqués dès le début du 6e mois de grossesse en raison de leur foetotoxicité. Parmi les antalgiques non-opioïdes, on choisira le paracétamol. Si nécessaire, il sera possible d’utiliser un antalgique opioïde faible, la codéine, ou un opioïde fort, la morphine. Si un opioïde est utilisé à l’approche du terme, le nouveau-né devra être accueilli par une équipe médicale informée du traitement maternel. Les corticoïdes comme la prednisone ou la prednisolone peuvent aussi être utilisés quel que soit le terme de la grossesse.

Antibiotiques

L’antibiotique peut être prescrit à des fins curatives ou préventives. En médecine bucco-dentaire, les situations de recours aux antibiotiques sont peu fréquentes. Les antibiotiques recommandés en pratique courante pour les soins dentaires en ambulatoire chez l’adulte sont les pénicillines (amoxicilline, amoxicilline/acide clavulanique), les macrolides azithromycine, clarithromycine, spiramycine), les apparentés aux macrolides (clindamycine, pristinamycine), un nitro-5-imidazolé (métronidazole), une cycline (doxycycline).

Chez la femme enceinte, les cyclines sont contre-indiquées dès le début du 2e trimestre de la grossesse. Il n’y a pas de restrictions pour les autres antibiotiques cités ci-dessus.

Références

  • https://www.ameli.fr/haute-vienne/chirurgien-dentiste/exercice-liberal/prescription-prise-charge/soin-ebdfemmes- enceintes/soin-ebd-femmes-enceintes
  • http://www.ufsbd.fr/wp-content/uploads/2015/07/Articles-Femmes-Enceintes-et-parodonties-PD-18.pdf
  • https://www.irsn.fr/FR/professionnels_sante/radiopro_patients/Documents/IRSN_F2-V3_Grossesserayonnements-ionisants.pdf
  • https://www.irsn.fr/FR/professionnels_sante/faq/Pages/faq_radiologie_dentaire.aspx#.XjxlDmhKjIU
  • https://odonte.com/index.php/2016/01/22/soins-dentaires-chez-la-femme-enceinte/
  • http://www.infectiologie.com/UserFiles/File/medias/_documents/consensus/2011-afssaps-Recobuccodentaire. pdf
  • https://societechirorale.com/documents/Recommandations/recommandations_foyers_infectieux_texte_court _1.pdf

Tramadol : durée maximale de prescription réduite de 12 mois à 3 mois

Article extrait du bulletin d’information en pharmacovigilance de Nouvelle Aquitaine n°1

A partir du 15 avril 2020, la durée maximale de prescription des médicaments contenant du tramadol (voie orale) sera limitée à 3 mois (1).

Le tramadol est commercialisé en France depuis 1997. Il est inscrit sur la liste I des substances vénéneuses et ne peut être obtenu que sur prescription médicale.

Le tramadol est un agoniste des récepteurs opioïdes mu et agit également par inhibition de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. Il est métabolisé au niveau hépatique principalement par l’isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 en métabolite actif (O-desméthyl-tramadol) 2 à 4 fois plus actif que la molécule-mère ainsi que par le CYP3A4. Le risque d’effets indésirables peut ainsi être augmenté chez les métaboliseurs ultrarapides du CYP2D6 (environ 5 % de la population caucasienne, 29 % de la population africaine).

Identification d’un mésusage en Addictovigilance

Plusieurs enquêtes du réseau des centres d’addictovigilance (CEIP-A) ont montré un mésusage croissant du tramadol ces dernières années :
C’est le 1er antalgique opioïde cité dans une enquête de 2018 sur les usages problématiques à la fois chez les usagers de drogues mais également dans la population générale après initiation dans le cadre d’un traitement de la douleur. Les usages problématiques observés sont notamment un trouble de l’usage avec des signes de sevrage à l’arrêt survenant même lors de prises à posologies recommandées et sur une courte période, entraînant une prise persistante par des patients qui ne présentent plus de douleur.

  • C’est le 1er antalgique impliqué dans les décès liés à la prise d’antalgiques, devant la morphine.
  • C’est le 2ème antalgique le plus fréquemment retrouvé sur les ordonnances falsifiées présentées en pharmacie, derrière la codéine.

Données de Pharmacovigilance

Le tramadol a fait l’objet de plusieurs enquêtes de pharmacovigilance (2) et il faut également rappeler les risques d’effets indésirables graves, dont certains sont parfois méconnus :

  • Effets indésirables neuropsychiatriques, notamment abaissement du seuil épileptogène et risque de convulsions, vertiges, confusion, hallucinations, agitation, délire, etc.
  • Syndrome sérotoninergique, qui peut comprendre confusion, agitation, fièvre, etc. dans le cadre d’interactions médicamenteuses, en cas d’association avec des antidépresseurs (inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, imipraminiques) ou avec un antibiotique ayant des propriétés Inhibiteurs de la MonoAmine Oxydase (IMAO), le linézolide, etc…
  • Des cas de syndrome sérotoninergique ont également été décrits sous tramadol seul, dans le cadre d’un surdosage.
  • Risque d’interaction médicamenteuse avec les anticoagulants oraux de la classe des AVK, avec déséquilibre de l’INR.
  • Risque d’hypoglycémie et d’hyponatrémie.
  • Risque d’erreur médicamenteuse chez l’enfant avec le tramadol en solution buvable, avec des surdosages se manifestant par une somnolence, des vomissements, des convulsions, un myosis, voire un coma et une dépression respiratoire, pouvant être d’évolution fatale. La prescription doit être claire, préciser la posologie en nombre de gouttes par prise et le nombre de prises par jour, avec la nécessité de bien expliquer aux parents les modalités de prise et les signes cliniques de surdosage qui doivent alerter (3).

Cette mesure de limitation de la durée de prescription du tramadol permet de rappeler qu’il est important de traiter la douleur, mais qu’une réévaluation régulière est nécessaire pour s’assurer de la prise en charge adéquate et vérifier l’absence de troubles de l’usage (des grilles d’évaluation rapides existent, en particulier, l’échelle POMI (Prescription Opioid Misuse Index) (4, 5)) (accès au bulletin pour l’échelle POMI)

Quel que soit le cadre de la prescription, en ville ou après des soins dentaires, une chirurgie ambulatoire, une admission aux urgences ou en sortie d’hospitalisation, la prescription de tramadol doit être la plus courte possible, avec une réévaluation de la douleur ; l’information, l’«accompagnement» des patients est primordial, en particulier en sortie d’hospitalisation, où l’arrêt de la prescription doit rapidement être prévu en accord avec le médecin traitant.

Références

  • (1) ANSM. Tramadol : Une mesure pour réduire le mésusage en France. Point d’information. 16/01/2020 https://www.ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/TRAMADOL-unemesure-pour-limiter-le-mesusage-en-France-Point-d-information
  • (2) Moulis F, et al. Effets indésirables « graves » du tramadol : bilan 2011–2015 de pharmacovigilance en France. Therapies 2017 ; 72 : 615-24
  • (3) ANSM. Solution buvable de tramadol chez l’enfant : attention aux erreurs médicamenteuses. Point d’information. 16/06/2016 https://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Solution-buvable-detramadol-chez-l-enfant-attention-aux-erreurs-medicamenteuses-Point-d-information
  • (4) Gentile G, et al. Identification and tracking of addictovigilance signals in general practice: which interactions between the general practitioners and the French Addictovigilance network? Fund Clin Pharmacol 2018 ; 32 : 643-651
  • (5) Knisley JS, et al. Prescription Opioid Misuse Index: a brief questionnaire to assess misuse. J. Subst.
  • Abuse Treat. 2008 ; 35 : 380–386

Mésusage médicamenteux

Un mésusage est une utilisation intentionnelle et inappropriée d’un médicament ou d’un produit, non conforme à l’autorisation de mise sur le marché ou à l’enregistrement, ainsi qu’aux recommandations de bonnes pratiques.

Le mésusage médicamenteux concerne sa prescription, sa délivrance, son administration et le suivi de sa toxicité, que ce soit dans le cadre du soin ou en automédication.

Le médicament n’est assurément pas un produit comme les autres et l’une des missions essentielles des professionnels de santé est de contribuer à son bon usage.

Un mésusage peut être responsable d’effets indésirables ayant un réel impact sur la qualité de vie des patients. Il est donc primordial de pouvoir identifier les situations de mésusage afin d’en déterminer les causes, les évaluer, et les éviter si possible, sinon pouvoir les prendre en charge efficacement et rapidement. 

Un mésusage médicamenteux se déclare en pharmacovigilance !

Le projet MESANGE (mésusage en milieu ambulatoire) mis en place en région Bourgogne-Franche-Comté par les CRPV de Dijon et de Besançon permet une déclaration facile et anonyme (si souhaité) des mésusages médicamenteux.

Accès au site MESANGE

Accès à la déclaration en ligne

Les inhibiteurs de la pompe à protons, les risques à long terme

Article extrait du bulletin VIGINEW n9 des CRPV d’Angers et de Nantes

Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) constituent un traitement de choix des troubles liés à l’acidité gastrique et exposent les patients à des effets indésirables (EI) bénins et peu fréquents. Bien que les études menées pour la plupart des indications des IPP ne justifient leur utilisation qu’à court terme (2 à 12 semaines), ces traitements sont couramment poursuivis pendant des périodes prolongées ou même indéfiniment. En 2015, en France, près de 16 millions de patients ont eu au moins un remboursement d’IPP et chez 4% d’entre eux, soit près de 300 000 patients, la durée de traitement excédait 6 mois (1). Or, l’utilisation au long cours d’IPP expose les patients à certains EI qu’il faut savoir identifier.

Quelques notions de pharmacologie

Les IPP (oméprazole, ésoméprazole, pantoprazole, lansoprazole et rabéprazole) sont des pro-drogues et des bases faibles qui s’accumulent dans les espaces où le pH est inférieurà 4, espaces qui sont localisés essentiellement dans les canalicules sécrétoires des cellules pariétales gastriques. Après protonation, les molécules actives (sulfénamides tétracycliques) vont se fixer de manière covalente, donc irréversible, sur la sous-unité alpha de la pompe à protons (H+/K+-ATPase). L’activité enzymatique en est alors bloquée de façon prolongée, au moins le temps nécessaire pour le renouvellement des sous-unités de la H+/K+-ATPase (approximativement 18 heures), permettant la plupart du temps une prise quotidienne unique. L’inhibition de la sécrétion acide est dose-dépendante.

Risque d’effets indésirables

De nombreuses publications, dont certaines sont récentes, relèvent une association entre des EI parfois graves et l’utilisation des IPP à long terme, alors que l’arrêt, difficile suite au rebond d’acidité, conduit à poursuivre la prise. En outre et, bien que la fréquence de ces EI semble faible, l’exposition aux IPP dans la population générale est telle qu’il est nécessaire que ces effets soient connus de tous et recherchés. Nous proposons, ci-dessous, un tableau synthétisant les EI les plus pertinents lors d’une utilisation prolongée des IPP ; le niveau de risque est basé sur les résultats des méta-analyses les plus récentes.

Tableau 1 : Effets indésirables liés aux IPP lors d’un traitement prolongé (tableau adapté de Nchimi C et al.) (2)

Effets indésirables
potentiels
Niveau
de risque
Mécanisme
physiopathologique évoqué
Infection
à Clostridium difficile
OR 1,26 (1,12-1,29) (3)Une réduction de l’acidité gastrique peut favoriser la survenue d’infections intestinales dont des infections à Clostridium difficile
PneumonieOR 1,49 (1,16-1,92) (4) Micro-aspiration de la flore intestinale altérée par
l’hypochlorhydrie induite par les IPP.
Altération de la flore respiratoire par modification du pH via les pompes à protons des voies respiratoires supérieures et inférieures.
Colite microscopiqueOR 2,68 (1,73-4,17) (5) Inconnu
Fracture osseuse
(hanche, vertèbres
et poignet)
RR 1,26 (1,16-1,36) (6)
Moindre absorption du calcium par augmentation du pH gastrique ; Augmentation de l’activité ostéoclastique induite par l’hypochlorhydrie locale (via les pompes à protons ostéoclastiques)
HypomagnésémieRR 1,43 (1,08-1,88) (7)Diminution de l’absorption gastro-intestinale du magnésium. Ce trouble ionique est asymptomatique ou symptomatique (crises convulsives, tétanies, arythmies) et une hypocalcémie ou une hypokaliémie sont fréquemment associées
Carence en vitamine
B12
HR 1,83 (1,36-2,46) (8)
Malabsorption de la vitamine B12 avec pour principales conséquences des anémies
Insuffisance rénale
chronique
RR 1,33 (1,18-1,51) (9)
Les principales hypothèses émises sont : i) une évolution vers la chronicité des néphrites interstitielles immuno-allergiques induites par les IPP et non diagnostiquées, ii) une augmentation de la sénescence endothéliale, iii) un dysfonctionnement
endothélial ou iv) une acidification lysosomale 10

D’autres effets indésirables graves sont aussi retrouvés dans la littérature avec un niveau de preuve plus limité :

Troubles musculaires (myalgies, polymyosites et rhabdomyolyses) : le niveau de preuve est insuffisant pour établir une relation causale et repose en grande partie sur quelques cas rapportés dans la littérature et des notifications enregistrées dans les bases de pharmacovigilance (11,12).

Infarctus du myocarde ( IDM) et autres troubles cardio-vasculaires : il a été évoqué une diminution de l’activité du clopidogrel par interaction pharmacocinétique avec les IPP mais les résultats des études cliniques
randomisées n’ont pas validé les premiers résultats (13). Cependant, les résultats issus de plusieurs études pharmaco-épidémiologiques sont contradictoires et certaines montrent un faible surcroit d’IDM avec l’utilisation des IPP indépendamment de la présence ou non du clopidogrel (14).

Cancer gastrique : un risque de tumeurs gastro-intestinales a été évoqué sur la base d’études chez l’Animal mais les résultats de la littérature sont contradictoires. Toutefois, une étude récente montre une augmentation du risque de cancer gastrique en cas de traitement au long cours avec des IPP, en particulier chez les personnes infectées par Helicobacter pylori (HR 2,44 (1,42- 4,20)). L’hypergastrinémie due à l’IPP est évoquée comme facteur pathogène de cette carcinogénèse (15).

Augmentation de la mortalité : une étude de cohorte menée aux Etats-Unis a mis en évidence chez les utilisateurs d’IPP (n=157 625) versus utilisateurs d’anti-H2 (n=56 482), 45,2 décès supplémentaires pour 1 000 patients (IC 95% : 28,2-61,4). La cause détaillée des décès supplémentaires associés aux IPP était liée à des maladies cardiovasculaires, à une maladie rénale chronique et à des cancers du tube digestif haut16.

L’utilisation au long cours des IPP expose à des EI durée-dépendants dont certains sont seulement présumés devant le faible niveau de preuve d’association causale. Dans tous les cas les prescripteurs doivent réévaluer régulièrement l’intérêt de la prescription d’un IPP.

Patients et professionnels de santé doivent garder à l’esprit que l’utilisation des IPP doit se faire dans les indications reconnues, aux doses les plus faibles, sur la durée la moins longue possible et de sevrer graduellement en cas d’exposition de longue durée.

Références bibliographiques :

  1. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2018;27(S2):423
  2. Rev Med Suisse 2019;15:1551-5
  3. J Hosp Infect. 2018;98(1):4-13
  4. PLoS One. 2015;10,e0128004
  5. Am J Gastroenterol. 2015;110(7):1121
  6. Osteoporos Int. 2016;27(1):339-47
  7. Ren Fail. 2015;37(7):1237-41
  8. Intern Med J. 2015;45(4):409-16
  9. Dig Dis Sci. 2017;62(10):2821-7
  10. Therapie 2018;73(3), 273-81
  11. Drug Saf. 2017;40(1):61–4
  12. Annals of Pharmacotherapy. 2017;51(1), 66-71
  13. Am Heart J. 2016;174:95–102
  14. Int J Cardiol. 2014;177(1):292–7
  15. Gut. 2018;67(1):28-35
  16. BMJ. 2019;29(365):158.

Hydroxychloroquine et Azithromycine

Rappel sur le risque cardiaque

27 mars 2020

L’intérêt potentiel de l’association hydroxychloroquine – azithromycine dans la prise en charge de l’infection à COVID-19 a fait l’objet récemment d’une large médiatisation.

L’emploi de ces médicaments, en particulier en association, fait courir des risques d’effets indésirables graves, en particulier cardiaques. Plusieurs cas viennent d’être rapportés aux Centres Régionaux de Pharmacovigilance.

L’efficacité de cette combinaison dans la prise en charge de l’infection à SARS-CoV-2 (COVID19) n’ayant pas à ce jour été démontrée chez l’homme, il importe de réserver son usage aux situations où l’état du patient justifie les risques encourus, circonstances qui sont définies dans l’avis récent du Haut Comité pour la Santé Publique (du 23 mars 2020).

La prescription d’hydroxychloroquine est associée à un risque majoré, observé dans plusieurs études de grande envergure, de troubles graves du rythme et de la conduction cardiaques. Ces troubles, à type d’allongement de la durée de l’intervalle QT avec risque de Torsades de Pointes, surviennent le plus souvent en raison d’une interaction médicamenteuse et/ou de facteurs de risque comme l’hypokaliémie.

L’association à l’azithromycine (comme aux autres macrolides) ne peut être mise en place qu’après vérification de l’ECG (QTc), de l’absence d’hypokaliémie, et sous surveillance clinique et électrocardiographique régulières. Les médicaments contre indiqués (car allongeant le QT) sont :

  • citalopram, escitalopram (Seropram®, Seroplex®…)
  • hydroxyzine (Atarax®…)
  • dompéridone (Motilium®…)

Les médicaments déconseillés et devant être associés uniquement dans les conditions de surveillance rappelées précédemment sont :

  • les anti-arythmiques de classe IA et III,
  • les antidépresseurs tricycliques
  • certains neuroleptiques
  • certains anti-infectieux : macrolides dont l’azithromycine (Zithromax®…), fluoroquinolones,..
  • la méthadone.

Les associations faisant l’objet de précautions d’emplois ne sont pas détaillées ici.

Par ailleurs, l’emploi de l’hydroxychloroquine, a fortiori en association à l’azithromycine, doit être très prudente et faire l’objet d’une surveillance accrue chez les patients avec antécédents cardiaques.

Ce risque est majoré dans le contexte d’infection à COVID19 souvent accompagné d’une hypokaliémie profonde.

Enfin, nous rappelons les symptômes cliniques devant faire suspecter une arythmie et qui peuvent être frustes :

  • étourdissements, malaises, voire syncope,
  • palpitations récentes.

Pour toute information concernant COVID-19 :

https://solidarites-sante.gouv.fr/soins-etmaladies/maladies/maladies-infectieuses/coronavirus/

Pour toute information concernant médicaments et COVID19 : https://sfpt-fr.org/covid19

Pour déclarer un effet indésirable, qu’il soit grave ou non et/ou inattendu, contacter votre CRPV https://www.rfcrpv.fr/contacter-votre-crpv/ ou utiliser le portail de signalement des événements sanitaires indésirables : https://signalement.social-sante.gouv.fr/psig_ihm_utilisateurs/index.html#/accueil