Article extrait du bulletin Echos de Pharmacovigilance n°32 des CRPV du Grand-EST et de Bourgogne Franche-Comté

Depuis le début de la campagne de vaccination contre la COVID-19 avec l’utilisation à grande échelle des 2 vaccins à mRNA (COMIRNATY® et MODERNA®) dans certains pays, il a été rapporté de très rares cas de réactions d’hypersensibilité (HS) immédiates graves. Leur incidence est actuellement évaluée à un cas pour 100 000 doses administrées, soit un risque 10 fois plus élevé en comparaison avec l’incidence associée à l’ensemble des autres vaccins, évaluée à 1 cas pour 1 000 000 (1).

Des précautions particulières ont été mises en place pour ces vaccins : surveillance pendant 15 minutes après la vaccination et présence d’une trousse d’urgence à proximité pour prendre en charge les réactions graves. La vaccination par ces vaccins est contre-indiquée en cas d’antécédent de réaction anaphylactique sévère lors de la 1ère injection du même vaccin ou en cas d’antécédent d’allergie à l’un des composants de ce vaccin, en particulier aux polyéthylèneglycols (PEG) et, par risque d’allergie croisée, au polysorbate 80, dérivé du PEG.

Le PEG2000, excipient des vaccins COMIRNATY et MODERNA, entre dans la composition des nanoparticules lipidiques protégeant l’ARNm et permettant son entrée dans la cellule. Il pourrait être à l’origine des réactions d’HS observées, mais il est important de rappeler que l’allergie IgE confirmée au PEG médicamenteux est rare voire exceptionnelle.

Rappelons également que ces deux vaccins ne contiennent ni adjuvant (notamment pas d’aluminium), ni mercure, ni autre conservateur, ni protéine de l’oeuf ou autre allergène alimentaire, ni latex dans son emballage (flacon, bouchon).

Dans les données actuellement disponibles, notamment avec le vaccin COMIRNATY, certains patients ayant présenté une réaction d’HS avaient des antécédents d’allergie immédiate, mais d’autres n’en avaient pas. Il est possible que certains patients présentent un risque plus élevé d’activation des mastocytes non médiée par les IgE ou d’activation du complément liée soit au composant lipidique soit au composant PEG-lipide (1).

Les PEG (ou macrogols) sont des polymères hydrophiles présents dans de nombreux médicaments (laxatifs/excipients), produits cosmétiques et aliments. Ils sont présents dans environ 30% des comprimés et utilisés comme surfactant dans de nombreuses formulations injectables, où un effet prolongé est nécessaire, comme dans la spécialité Depo-medrol®. Les PEG ont des poids moléculaires compris entre 200 et 35000 kd.

L’allergie immédiate IgE médiée au PEG est cependant exceptionnelle et ne concerneraient que les PEG ayant un poids moléculaire supérieur à 1000 kd (2).

L’allergie aux excipients est souvent négligée en raison d’un manque de connaissance de leur potentiel allergénique. Cependant une allergie au PEG a été signalée avec une fréquence croissante au cours des dernières années (3,4). Wernande et al, recensent 37 cas de réactions d’HS attribuées au PEG. Les symptômes associés à une HS au PEG étaient souvent sévères et d’apparition rapide, dans les minutes suivant l’exposition au PEG et généralement entraînaient un prurit généralisé, de l’urticaire, un angioedème, une hypotension et un bronchospasme. Plusieurs voies d’exposition sont décrites : 30 cas (81%) étaient liés à la voie orale ; 6 cas (16%) à la voie intra-articulaire, intra-musculaire ou intra-veineuse (Depo-medrol® contenant du macrogol 4000) et 1 cas par voie vaginale. Les réactions sont plus sévères avec des doses élevées de PEG et des PEG de poids moléculaire élevé (3).

Une allergie au PEG doit être suspectée chez des patients présentant une ou plusieurs réactions de type immédiat à plusieurs classes de médicaments différentes (pénicilline, laxatifs, corticostéroïdes injectés ou antiacides) ou autres produits contenant tous du PEG (2). Certains auteurs ont proposé un algorithme pour explorer une allergie au PEG (3,4) : Les tests cutanés doivent être faits avec le produit exact qui a entraîné la réaction d’HS ; Les résultats des tests cutanés peuvent évoluer lentement ainsi la lecture doit avoir lieu entre 15 et 30 minutes après le test ; En cas de réaction d’HS sévère, il est nécessaire de débuter les tests à des concentrations en PEG croissantes ; Les intradermoréactions sont effectuées uniquement quand les pricks-tests sont négatifs et de solution concentrée au 1/10000 ; Les tests de provocation ne doivent être effectués qu’en cas de test cutané négatif et doivent être soigneusement titrés en partant d’une faible dose.

Le vaccin ASTRA ZENECA contre la COVID-19 (VAXZEVRIA®) contient dans ses excipients, du polysorbate 80. Le risque de choc anaphylactique ne concernerait que les personnes allergiques au polysorbate 80 mais celui-ci pourrait donner des réactions croisées avec le polyéthylène glycol (PEG).

En conclusion, le risque d’anaphylaxie des vaccins anti COVID-19 est surveillé mais reste très faible, et maitrisable par un interrogatoire adapté. L’allergie au PEG est également très rare et sans commune mesure avec le risque important lié à l’infection par le SARS-CoV-2 et à ses conséquences possibles (hospitalisation, décès, forme longue de COVID-19

A noter enfin que l’allergie au propylène glycol ne contre-indique pas du tout la vaccination par les vaccins COMIRNATY®, MODERNA®, VAXZEVRIA® ou JANSSEN® .

Références

• 1-Castells MC., et al. N Engl J Med. 2021. 384 : 643-649.
• 2-Garvey LH, et al. Br J Anaesth. 2021.126(3) : 106-108.
• 3-Wenande E, et al. Clin Exp Allergy. 2016. 46 : 907-22.
• 4-Sellaturay P et al. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021. 9(2) : 670-675 .

Récemment, des équipes françaises de pharmacologie et d’ORL ont publié une étude cas/non cas* sur les pertes d’audition d’origine iatrogène à partir d’une analyse des cas issus de la Base Nationale de Pharmacovigilance (BNPV) (1). Cette étude s’attachait plus précisément à identifier les signaux concernant les médicaments mis sur le marché sur les 20 dernières années.

Pour rappel, la perte d’audition est caractérisée par une baisse de la capacité à percevoir les sons. Les pertes d’audition peuvent être secondaires au vieillissement physiologique de l’oreille, faire suite à un traumatisme sonore, une tumeur ou encore à l’exposition à un médicament appelé « ototoxique ».

Les auteurs rappellent que près de 150 molécules sont connues pour leur toxicité auditive. Ces médicaments se caractérisent par des mécanismes de toxicité différents : les aminosides, les macrolides et les dérivés du platine entrainent une atteinte vestibulaire et cochléaire et les glycopeptides, la quinine, les diurétiques de l’anse et les analgésiques salicylés entrainent une atteinte cochléaire (2).

Les atteintes auditives d’origine iatrogène sont souvent irréversibles (par atteinte des cellules ciliées, de la strie vasculaire ou du nerf auditif), bilatérales, symétriques ou asymétriques, et une oreille peut être atteinte avant l’autre. L’atteinte est progressive, s’aggrave tant que le traitement est maintenu et quelques fois malgré l’arrêt du médicament en cause.

Cette nouvelle étude retrouvait au total 555 observations de perte d’audition enregistrées dans la BNPV entre 2007 et 2017, sur un total de 384 184 observations de pharmacovigilance enregistrées sur cette même période. Les principales classes de médicaments concernés dans la survenue de ces troubles de l’audition étaient, par ordre de fréquence, les anticancéreux (n=240), les anti-infectieux d’usage systémique (n=182), les immunosuppresseurs (n=42), les diurétiques de l’anse (n=26 cas), les antalgiques et les antipyrétiques salicylés (n=26).

L’analyse de disproportionnalité* retrouvait des résultats significatifs pour 68 molécules, les deux principales étant le cisplatine et l’amikacine, puis la vincristine, la vancomycine, le voriconazole, le furosémide, ou encore certains antiépileptiques, dont l’ototoxicité est connue. Certains médicaments dont la monographie ne mentionne pas ce risque ont également été identifiés dans cette analyse de disproportionnalité :

• des anticancéreux et notamment la doxorubicine et l’épirubicine (anthracyclines), la dacarbazine (agent alkylant), l’azacitidine et le pémétrexed (respectivement mis sur le marché en 2004 et 2008), et le fluorouracile (antimétabolites), la vinorelbine (alcaloïde), l’étoposide et le méthotrexate (les auteurs précisaient cependant que, hormis l’azacitidine, ces médicaments étaient systématiquement associés àd’autres anticancéreux dont l’ototoxicité était bien connue, comme la vincristine ou le cisplatine).
• d’autres médicaments tels que la névirapine, la caspofungine, le vaccin contre l’hépatite B, le léflunomide et l’agalsidase et pour les plus anciens, la dexaméthasone, la doxycycline, l’éthambutol, le vaccin anti typhoïde et anti grippal, et l’époétine béta.
• Concernant les médicaments de type anticorps monoclonaux, anti-TNF alpha ou encore inhibiteur de protéine kinase, l’analyse de disproportionnalité retrouvait un risque significatif d’ototoxicité avec le rituximab, l’imatinib, le nilotinib, le bortézomib, l’adalimumab, déjà connus pour leur ototoxicité, ainsi qu’avec le panitumumab, le vandétanib, non décrits à ce jour pour leur ototoxicité.

Ainsi, devant une perte d’audition, il faut savoir évoquer une origine iatrogène.

*Une étude cas–non cas (analyse de disproportionnalité) compare l’exposition médicamenteuse pour des cas d’un effet indésirable d’intérêt avec celle de cas ayant présenté d’autres effets et appelés « non cas » (3). Leurs résultats sont présentés sous la forme de reporting odds ratio (ROR) dont l’interprétation permet de mettre en évidence des signaux de pharmacovigilance.

1. Favreliere et al. Fundam Clin Pharmacol 2020 ; 34 :397-407.
2. Lanvers-Kaminsky et al. Clin Pharmacol Ther 2017 ;101 :491-500.
3. Faillie. Case–non case studies: Principles, methods, bias and interpretation. Therapies 2018 ;73 :247-255.

Etude COVACPREG

Depuis le 3 avril 2021, les femmes enceintes à partir du 2e trimestre de grossesse sont prioritaires pour accéder à la vaccination contre la COVID-19 en France.

Afin d’enrichir la surveillance des vaccins au cours de la grossesse, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), en lien avec les centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV), lance une grande étude de cohorte prospective.