Risque de réactivation du virus de l’hépatite B avec certains médicaments

Article extrait des Echos de Phamacovigilance N°23

Dans le monde, près de 2 milliards de personnes seraient actuellement infectées par le virus de l’hépatite B (VHB) et plus de 240 millions auraient une infection chronique hépatique (antigène HBs positif). La réplication virale VHB est en partie contrôlée par le système immunitaire et toute situation d’immunosuppression expose un patient infecté à une réactivation du VHB.
Les médicaments aux propriétés immunosuppressives exposent au risque de réactivation virale. Certains bénéficient de recommandations en matière de dépistage du VHB avant leur initiation et, en cas de positivité, d’une surveillance rapprochée.

Le risque de réactivation VHB concerne tout particulièrement les chimiothérapies anticancéreuses des leucémies et des lymphomes, avec des taux supérieurs à 50%2. Les protocoles utilisés dans ces indications sont fortement immunosuppresseurs, notamment ceux comprenant une corticothérapie à forte dose, du rituximab ou de l’ofatumumab, ces 2 dernières molécules exposant à un risque élevé d’immunosuppression car ciblant directement les lymphocytes B.

Des recommandations de surveillance rapprochée ont également été émises pour des inhibiteurs de tyrosine kinase (imatinib, etc…), ainsi que pour les traitements du myélome multiple  (thalidomide, lénalidomide et pomalidomide).
Des réactivations VHB sont aussi observées avec des chimiothérapies de tumeurs solides, particulièrement dans le cancer du sein, avec des taux de 20% à 40%. Les molécules les plus concernées sont les anthracyclines (doxorubicine, épirubicine), les vinca-alcaloïdes, le méthotrexate (à haute dose), le cyclophosphamide, l’étoposide, l’évérolimus et le témozolomide.

Plus récemment, le nivolumab, immunothérapie anti-PD1, est venu s’ajouter à cette liste , faisant craindre un risque avec les autres molécules inhibitrices des points de contrôle immunitaire (inhibiteurs de « check points »).

Les procédures de chimioembolisation intra-artérielle hépatique pratiquées lors de la prise en charge de l’hépatocarcinome sont associées à un risque de réactivation VHB de 30 à 40%, le risque étant augmenté en cas d’addition de molécules anticancéreuses dans le protocole.

Dans le domaine des pathologies auto-immunes, les maladies rhumatismales, dermatologiques et digestives sont les plus à risque de réactivation VHB et les traitements les plus à risque sont les anti-TNFα, le rituximab, l’abatacept, l’ustékinumab, ainsi que les corticoïdes par voie systémique (y compris à une dose ≤ 10mg/j en cas de durée prolongée) et le méthotrexate (hebdomadaire). Les données restent cependant débattues pour ces deux derniers. Enfin, plus récemment, des cas de réactivation VHB ont été mis en évidence avec les antiviraux directs utilisés dans le traitement de l’hépatite C (sofosbuvir, daclatasvir, etc…). Les patients ayant une co-infection VHB et VHC peuvent présenter une augmentation de la réplication VHB après le déclin rapide de la charge virale VHC, ce déséquilibre étant lié à une action importante des antiviraux directs sur le VHC et une inefficacité sur le VHB. Ce phénomène n’avait pas été observé auparavant avec les interférons.

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Ticagrélor et crise de goutte : un effet indésirable méconnu ?

Article extrait du Bip Occitanie N°3

Le ticagrélor est un inhibiteur réversible des récepteurs plaquettaires P2Y12 de l’adénosine diphosphate, responsable de son activité antiplaquettaire. En effet, ce récepteur, lors-qu’il est activé par la liaison de l’ADP, entraine une activation de la réponse plaquettaire (Bull. Acad. Natle Méd., 2013, 197, 361). Le ticagrélor aurait également un effet inhibiteur du transporteur ENT-1 (Erythrocyte equilibrative Nucleoside Trans-porter). Cette action empêcherait l’incorporation rapide et active de l’adénosine dans l’érythrocyte et couplée à l’inhibition du récepteur P2Y12, induirait donc une accumulation de l’adénosine dans le milieu extra-cellulaire, où elle est catabolisée en acide urique. L’adénosine n’est alors pas utilisée à l’intérieur de la cellule et donc transformée en hypoxanthine (précurseur de l’acide urique) ou en ATP.
De plus, le ticagrélor et son métabolite principal seraient inhibiteurs du transporteur de réabsorption de l’urate au niveau de la membrane apicale du tubule proximal, ainsi que du transporteur de recapture au niveau de la membrane basale. Ce qui induirait une diminution de la clairance de l’acide urique (Int J Cardiol, 2015, 192, 11).
Les crises de goutte sont donc un effet indésirable pharmacologiquement attendu et non négligeable de ce médicament, en plus des dyspnées fréquemment retrouvées sous ticagrélor !

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Ulcérations induites par le nicorandil : savoir y penser !

Extraits de l’article « ukcération anale sous nicorandil » proposé par les CRPV de Rennes et de Brest dans la Lettre Information Pharmacovigilance de Bretagne n°3

Le nicorandil est susceptible d’induire des ulcérations cutanées et muqueuses, survenant le plus souvent après plusieurs mois, voire plusieurs années de traitement.

Les ulcères induits par le nicorandil sont profonds, à bord net et fond propre, sans œdème, douloureux, persistants, s’aggravant progressivement et conduisant parfois à la formation de fistules ou d’abcès. L’histologie est non spécifique, montrant le plus souvent un tissu
inflammatoire et nécrotique avec parfois la présence de foyers de nécrose sous-cutanée.

Les ulcérations induites par le nicorandil peuvent apparaître préférentiellement au niveau de sites préalablement lésés ou traumatisés. Les traitements concomitants par AINS et aspirine peuvent favoriser la survenue de complications hémorragiques gastro-intestinales.

Dans environ 50% des cas actuellement rapportés dans la base nationale de pharmacovigilance, l’ulcération s’est accompagnée de complications, majoritairement à type de retard de cicatrisation, hémorragie, anorexie, fistulisation (principalement anale et colorectale, mais aussi endovésicale, rectovaginale et pharyngée) et/ou perforation (principalement colique).

Le diagnostic d’ulcération liée au nicorandil doit être évoqué chez tout patient traité par nicorandil présentant une ulcération ou une complication. Toute suspicion impose l’arrêt du nicorandil, cette mesure étant la seule efficace, permettant d’éviter la survenue de complications et de favoriser la cicatrisation des lésions.

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Hypersensibilité médicamenteuse : allergique ou non allergique ?

On désigne par « hypersensibilité médicamenteuse » l’ensemble des réactions cutanées ou générales (dites « systémiques ») qui se produisent lors de la prise d’un médicament et qui ressemblent à de l’allergie, qu’elles soient réellement de mécanisme allergique, c’est-à-dire immunologique (impliquant le système immunitaire), ou non.

L’hypersensibilité peut donc être allergique ou non.

Par ailleurs, les réactions d’hypersensibilité, quel que soit leur mécanisme, peuvent être immédiates (quelques minutes à environ 2 heures après la prise du médicament) ou retardées (quelques heures à plusieurs semaines après la prise du médicament).

Hypersensibilité d’origine allergique

L’hypersensibilité allergique implique l’immunité spécifique ce qui signifie que, lors d’un premier contact, la personne allergique s’immunise et développe :

  • soit des anticorps dans le cas d’une allergie immédiate (qui sont en général des anticorps appelés IgE),
  • soit des lymphocytes dits « T spécifiques » du médicament, dans le cas d’une allergie retardée.

Le diagnostic d’allergie est important à identifier, car les réactions peuvent être sévères et mettre en jeu le pronostic vital. L’allergie vraie reste peu fréquente et, globalement, seuls 10 % des patients hypersensibles à un médicament sont véritablement allergiques à ce médicament.

En cas d’allergie, le médicament responsable, ainsi que parfois ceux qui lui ressemblent chimiquement, seront ensuite le plus souvent contre-indiqués. Car en cas de réintroduction, la réaction est souvent plus sévère que la première réaction.

  • Hypersensibilité allergique immédiate

Appelée anaphylaxie, elle peut se manifester sous plusieurs formes de gravité variable:  urticaire (plaques rouges œdémateuses prurigineuses de taille variable, semblables à des piqures d’ortie), démangeaisons (prurit), œdème (gonflement) notamment du visage et/ou des paupières, de la langue, de la gorge (angiœdème), nausées et vomissements, diarrhée, difficulté respiratoire, malaise, et dans les cas les plus graves chute brutale de la pression artérielle et perte de connaissance (choc anaphylactique).

Les principaux médicaments impliqués dans ces réactions immédiates sont les antibiotiques (surtout les bêta-lactamines) et les curares (pouvant être utilisés en anesthésie générale). Mais de nombreux autres médicaments sont aussi concernés.

  • Hypersensibilité allergique retardée

La forme la plus fréquente se manifeste par des rougeurs de la peau (on parle d’érythème, de macules, de papules…), plus ou moins étendues et pouvant être associées à des démangeaisons (prurit). Dans certains cas, très rares mais très graves, l’atteinte cutanée est majeure (avec des bulles, un décollement de la peau, comme une brûlure) associée à une atteinte des muqueuses (œil, bouche, nez, régions génitale et anale), de la fièvre, des anomalies du bilan biologique, etc.

Il existe également d’autres types de réactions allergiques retardées, comme par exemple des pustules ou une éruption ressemblant à de l’eczéma.

Les principaux médicaments impliqués dans ce type de réactions retardées sont l’allopurinol, certains antiépileptiques et les antibiotiques. Mais là encore, d’autres médicaments peuvent être concernés.

Prise en charge  de l’hypersensibilité allergique médicamenteuse

Quel que soit le type de réaction allergique, le traitement principal consiste à arrêter le (ou les) médicament(s) pouvant être en cause et à utiliser des médicaments pour lutter contre les signes allergiques (antihistaminiques, corticoïdes). En cas de réaction anaphylactique sévère, le médecin utilisera de l’adrénaline. Si une réaction allergique est grave, elle peut nécessiter une hospitalisation.

Hypersensibilité médicamenteuse d’origine non allergique

Lorsque le mécanisme n’est pas allergique, la personne ne développe ni anticorps ou ni lymphocytes spécifiques du médicament et on emploie parfois les termes de « pseudo-allergie », « intolérance » ou « réaction anaphylactoïde ».

L’hypersensibilité non allergique est bénigne dans la majorité des cas, mais ses signes cliniques ressemblent …à ceux d’une réaction allergique !

L’hypersensibilité non allergique peut être due à différents mécanismes qui sont de nature pharmacologique, c’est-à-dire liés aux propriétés pharmacologiques du médicament. Ce sont par exemple :

  • L’accumulation de leucotriènes qui se produit avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou AINS (ex : ibuprofène, diclofénac, aspirine, etc. ),
  • La libération directe d’histamine par dégranulation des mastocytes et des basophiles induite par certains médicaments comme les produits de contraste iodés, la vancomycine, la codéine, les chimiothérapies anticancéreuses, etc.
  • L’accumulation de bradykinine par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC).

L’hypersensibilité non allergique ne conduit généralement pas à une contre-indication du médicament car la réaction est le plus souvent non grave et peut être évitée par des mesures préventives médicamenteuses (antihistaminiques, corticoïdes) ou par la diminution ou l’espacement des prises. Excepté pour les angiœdèmes (notamment avec les IEC) qui imposent l’arrêt définitif du médicament en raison du risque d’asphyxie.

Comment reconnaitre un mécanisme allergique? Le rôle primordial du bilan allergologique

La consultation chez un allergologue permet de préciser le mécanisme de la réaction d’hypersensibilité. Le bilan allergologique doit être réalisé par un médecin ou une équipe spécialisé(e) et entrainé(e). Ce bilan permet non seulement de confirmer (ou d’éliminer) le diagnostic d’allergie médicamenteuse, mais aussi de mettre en place des mesures de prévention appropriées et de rechercher des alternatives, si la responsabilité du médicament est démontrée.

Les tests chez l’allergologue sont généralement réalisés 4 à 6 semaines après la fin de la réaction d’hypersensibilité. Ces explorations sont indispensables après une hypersensibilité immédiate pour laquelle le mécanisme est à préciser pour chaque médicament suspecté. Elles sont utiles mais d’interprétation plus délicate dans les hypersensibilités retardées.

Le bilan comprend :

  • un interrogatoire minutieux afin de bien préciser le type de réaction, les signes cliniques, les délais de la réaction, les autres médicaments pris avant la réaction, les antécédents allergiques.
  • des tests cutanés, éventuellement complétés par des tests biologiques (prise de sang).

Si l’allergie à un médicament est confirmée, la personne allergique ne devra pas reprendre ce médicament, on parle alors de « contre-indication » et une carte d’allergie lui est remise. Parfois, plusieurs ou tous les médicaments de la même famille viennent à être contre-indiqués.

  • Si les tests allergologiques sont négatifs, un test de provocation orale peut être réalisé. Il consiste à réintroduire, en milieu hospitalier, un médicament pour lequel le diagnostic d’allergie est quasiment exclu après le bilan et permettre sa reprise si le test s’est bien passé.

Un rendez-vous chez l’allergologue vous est prescrit, allez-y c’est important!

Allergie aux sulfonamides et inhibiteurs de BRAF

Article extrait du bulletin interactif n°27 des CRPV de Marseille et de Nice

Les réactions croisées entre médicaments portant un groupement chimique similaire sont relativement fréquentes. Parmi ces médicaments, les réactions croisées entre molécules portant une fonction sulfonamide restent complexes. En effet, le risque qu’un patient allergique à un antibiotique sulfonamide présente une allergie à des sulfonamides non-antibiotiques comme certains antiviraux, les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, les inhibiteurs de COX2, les diurétiques thiazidiques et de l’anse ou les antidiabétiques sulfonylurés reste très discuté.

Les inhibiteurs de BRAF (gène codant pour la protéine B-Raf impliquée dans la croissance cellulaire) indiqués dans le traitement du mélanome (vémurafénib et dabrafénib) présentent une structure chimique possédant également un groupement sulfonamide.
En plus d’avoir une toxicité cutanée propre, ces médicaments peuvent être à l’origine de réactions d’hypersensibilité cutanées telles que des syndromes de Stevens-Johnson ou de Lyell. Le cas d’un patient ayant présenté une nécrolyse épidermique en cours de traitement par vémurafénib est décrit dans la littérature. Les tests immunologiques réalisés chez ce patient ont montré une réactivité croisée entre le vémurafénib et le dabrafénib mais aussi entre le  vémurafénib et le sulfaméthoxazole, un antibiotique sulfonamide.
A l’inverse, un cas de nécrolyse épidermique sous vémurafénib avec switch vers dabrafénib sans récidive est  également décrit. Cependant, ce cas ne présente pas de documentation sur le plan immunologique.

Point LEVOTHYROX

Résultats des enquêtes de pharmacovigilance depuis la commercialisation de la nouvelle formulation de LEVOTHYROX

Comme suite aux deux premières analyses ont été présentés lors des Comités techniques de pharmacovigilance (CTPV) du 10 octobre 2017 et du 30 janvier 2018 à l’ANSM, les résultats de la 3ème analyse des données ont été mis en ligne sur le site de l’ANSM  lien   

L’ensemble des données analysées sur la base des déclarations de pharmacovigilance pour LEVOTHYROX nouvelle formule ne permet pas d’identifier un profil de patient(e) qui serait plus à risque et ne permet pas de proposer d’hypothèse à la survenue de ces effets indésirables. L’analyse des données recueillies dans le cadre de l’enquête étendue aux autres spécialités à base de levothyroxine ne met pas non plus en évidence de signal particulier de pharmacovigilance.

Accès au rapport complet de la 3ème analyse 

Rappel: pour bien remplir sa déclaration sur le portail de signalement  

  • Remplir un formulaire de PHARMACOVIGILANCE
  • Répondre non à la question sur « une situation de dépendance, d’addiction à un médicament ou d’utilisation de médicaments pour obtenir des effets euphorisants, calmants, stimulants, excitants, hallucinogènes »
  • Renseigner au mieux possible toutes les informations demandées et en particulier,
    • bien indiquer la date de début des effets indésirables que vous attribuez à la prise de LEVOTHYROX
    • bien préciser les dates de début de la prise de LEVOTHYROX nouvelle formulation et le cas échéant, la date d’arrêt

 

Acétate de cyprotérone et méningiome

L’acétate de cyprotérone (AC) est un progestatif qui possède une forte activité antigonadotrope et antiandrogénique. Ses indications pour le dosage à 50 mg sont :

  • Les hirsutismes féminins majeurs d’origine non tumorale (idiopathique, syndrome des ovaires polykystiques), lorsqu’ils retentissent gravement sur la vie psycho-affective et sociale.
  • Le traitement palliatif anti-androgénique du cancer de la prostate.

Les premières discussions européennes sur le risque de méningiome au cours d’un traitement parc acétate de cyprotérone débutent en 2009, lorsque la France a lancé un signal sur la base d’une publication du Pr Froelich mettant en évidence une association entre l’acétate de cyprotérone et la survenue de méningiomes.

Pour en savoir plus sur ce sujet et sur l’apport des résultats de l’enquête de pharmacovigilance, n’hésitez pas à lire:

Médicaments et photosensibilité

Une photosensibilisation médicamenteuse correspond à une réaction anormale de la peau, disproportionnée, résultant d’une interaction entre une exposition solaire (rayonnement UV) et un médicament « photosensibilisant », c’est à dire qui agit comme un chromophore (molécule qui peut changer de couleur en réponse à une excitation lumineuse).

Il faut distinguer 2 types de réactions de photosensibilisation :

La phototoxicité, réaction photochimique due aux propriétés chimiques du médicament.

Le médicament déclenche en quelques heures, sous l’activation des rayons du soleil, une réaction cutanée  douloureuse de type « coup de soleil », quelquefois avec bulles, exagérée par rapport à l’exposition solaire.
La localisation correspond toujours à la zone exposée.
Si le médicament est utilisé localement (pommade, crème…), la réaction se produira uniquement aux zones d’application du médicament. On parle de photosensibilisation de contact.

S’il est pris par voie générale, la réaction concernera toutes les zones exposées par la diffusion du médicament. On parle alors de photosensibilisation systémique.

L’intensité de la réaction présentée dépend de l’intensité de l’exposition solaire, du médicament, de la dose administrée,  ainsi que du phototype de l’individu. Une personne de phototype clair sera plus sensible qu’une personne de phototype foncé, mais une réaction phototoxique reste possible avec une peau plus mate.

Ce type d’éruption disparaît progressivement à l’arrêt du médicament et/ou de l’exposition solaire.

La photoallergie, véritable réaction allergique médicamenteuse, mais plus rare

Une photoallergie survient chez un sujet prédisposé et pré-sensibilisé, dans un délai de 5 à 21 jours après la prise ou l’application du médicament.  La sensibilisation initiale fait généralement suite à une exposition solaire d’une durée d’au moins 7 jours. Le délai peut être beaucoup plus court dans une situation de reprise du médicament (24 heures).

Ensuite, toute réexposition solaire à ce médicament, même avec des doses minimes d’UV, entraine une réaction photoallergique. L’éruption ne se limite pas aux zones photo-exposées et peut même atteindre les zones couvertes. Les lésions s’apparentent à de l’eczéma ou à de l’urticaire. La réaction disparaît lentement à l’arrêt du médicament et peut parfois persister.

 

Dans les 2 types de photosensibilisation, le traitement passe par l’arrêt du (ou des) médicament(s) en cause et, si le traitement en cause est indispensable, une éviction solaire ou des mesures de photoprotection (protection vestimentaire anti-UV, mise à l’ombre systématique et utilisation de crème solaire à forts indices de protection) sont indispensables.

Les médicaments photosensibilisants possèdent un symbole distinctif (pictogramme) sur leur boîte afin de les identifier facilement et ainsi prendre les mesures préventives adaptées.

Les principales familles de médicament contenant au moins une spécialité photosensibilisante sont les suivantes:

Médicaments pris par voie générale 

  • Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
  • Antiépileptiques
  • Statines
  • Diurétiques (sulfamide, triamtérène)
  • Antidépresseurs
  • Antiparasitaires comme les antipaludéens (chloroquine et hydroxychloroquine)
  • Antiarythmiques comme l’Amiodarone
  • Inhibiteurs de l’Enzyme de Conversion (IEC)
  • Antibiotiques (quinolones, fluoroquinolones, tétracyclines, sulfamides, antibactériens)
  • Anticancéreux
  • Antifongiques
  • Inhibiteurs calciques
  • Neuroleptiques (chlorpromazine, phénothiazine)
  • Antitussifs (oxomémazine)
  • Anxiolytiques
  • Fibrates
  • Antiacnéiques (isotrétinoïne)
  • Inhibiteurs de la pompe à protons (omeprazole, pantoprazole, …)
  • Antidiabétiques oraux notamment les sulfamides hypoglycémiants comme le glimépiride ou le glibenclamide

Médicaments pris par voie locale

  • Pommades antiallergiques
  • Pommades anti-acnéiques (adapalène, isotrétinoïne, peroxyde de benzoyle)
  • Gels anti-inflammatoires

Il faut également faire attention à/aux:

  • Sources d’exposition artificielles (cabines de bronzage) qui provoquent les mêmes réactions que le soleil
  • D’autres produits qui jouent également un rôle de chromophore comme:
    • Les plantes : fenouil, céleri, millepertuis, anis, citron, pamplemousse, …
    • Des cosmétiques tels que des déodorants à base de triclosan, le baume du Pérou, la citronnelle, et quelques parfums.
    • Des boissons à base de quinine
    • Et les édulcorants à base de cyclamate.

Article rédigé par le CRPV de Rouen

En cas de cystite : surtout pas d’AINS !

Article extrait du bulletin « Actualités en Pharmacosurveillance n°111 » du CRPV Centre-Val de Loire

Afin de soulager rapidement les symptômes de la cystite et de diminuer la prescription systématique d’antibiotiques, certains proposent de prescrire un AINS (type ibuprofène) en première intention dans la cystite non compliquée, arguant du fait qu’une proportion non négligeable guérissent spontanément, sans antibiothérapie. Une première étude (résumée dans un précédent numéro des Actualités) avait déjà montré l’absence d’intérêt et les risques liés à ce type de prise en charge.
Une nouvelle étude a comparé le pivmécillinam (Selexid® 600 mg/j) (n= 181) à la prescription d’ibuprofène  pendant 3 jours (n=179) en cas de cystite non compliquée (1). Elle conclut que le traitement par ibuprofène est associé à un allongement de la durée des symptômes et à des effets indésirables plus graves. A J4, 38% des patientes traitées par ibuprofène s’estimaient guéries (vs 74% avec le pivmécillinam), mais à 2 semaines, 41 % des patientes du groupe
ibuprofène ont dû reconsulter en raison de symptômes persistants, plus graves ou nouveaux (vs 10% avec le pivmécillinam). À 4 semaines, 53% des patientes du groupe ibuprofène étaient guéries sans avoir recours à un traitement antibiotique, mais 6,6% (12/179) avaient développé une infection urinaire fébrile dont 4% (7/179) une pyélonéphrite (dont 5 hospitalisées), alors qu’aucune patiente traitée par l’antibiotique n’avait fait d’infection.

Cette étude démontre une nouvelle fois que la prescription d’un AINS dans la cystite non compliquée augmente le risque d’infection urinaire grave, en particulier de pyélonéphrite.

(1) Vik I et al. PLoS Med. 2018 May 15;15(5):e1002569.