Article extrait de la lettre d’information des CRPV de Brest et de Rennes oct-nov-déc 2019 (à consulter pour accéder aux figures et tableaux)

Quelques rappels…

Un produit de contraste est une substance injectable ou ingérable utilisée en imagerie médicale pour augmenter artificiellement le faible contraste naturel de certains tissus afin d’améliorer la visualisation des organes explorés. Il existe plusieurs catégories de produit de contraste. Les plus utilisés actuellement sont les produits de contraste iodés (PCI) notamment utilisés en TDM et les produits de contraste gadolinés (PCG) utilisés en IRM [1].

Les PCI sont constitués de 3 atomes d’iode fixés sur 1 ou 2 cycles benzéniques [2]. On distingue aujourd’hui 2 types de PCI en fonction de
leur osmolalité :

• Les PCI dits classiques ou PCI de haute osmolalité (tableau 1) sont des monomères (1 seul cycle benzénique) ioniques, c’est à dire associés à un cation sodium ou méglumine. En milieu aqueux, ces PCI se dissocient en deux particules, le cycle benzénique d’une part, le cation d’autre part, ce qui double leur osmolalité. Pour atteindre une quantité d’iode suffisante pour l’opacification radiologique, environ 300 mg d’iode/mL, ils doivent avoir une osmolalité environ 5 à 6 fois supérieure (1530 mosm/kg à 1860 mosm/kg) à celle du sang circulant (environ 300 mosm/kg).
• Les PCI dits de nouvelle génération (tableau 1) ont une osmolalité identique ou au plus 2 fois supérieure à celle du sang. Il s’agit pour la plupart de monomères non ioniques (ne nécessitant plus la présence du cation sodium) ou alors de dimères non ioniques (2 cycles benzéniques reliés ensemble, chacun portant 3 atomes d’iode, ce qui double la quantité d’iode par molécule par rapport aux PCI de haute osmolalité). Ces PCI entraînent moins d’effets indésirables liés à l’osmolalité par rapport aux PCI classiques. Comme l’indiquait la Haute Autorité de Santé (HAS) dans sa dernière réévaluation des PCI administrés par voie vasculaire en 2013 [2], les PCI s’accompagnent d’effets indésirables à type de douleur au point d’injection, de sensation de chaleur, de complications cardiovasculaires (hypotension, angor, etc.) ou rénales. Quelle que soit leur osmolalité, ces produits peuvent donner lieu à des réactions graves d’hypersensibilité immédiate avec potentiellement choc cardiovasculaire, en particulier chez des patients présentant un terrain atopique ou un asthme non équilibré.

Les réactions d’hypersensibilité retardée aux PCI sont plus fréquentes que les réactions immédiates [3], bien que moins connues des cliniciens car elles surviennent généralement une fois les patients rentrés à domicile, le PCI n’étant alors pas incriminé en premier lieu.

De façon globale, les réactions d’hypersensibilité immédiate aux PCI sont décrites comme survenant dans l’heure suivant l’injection du PCI et les réactions retardées comme survenant entre 1 heure et 7 jours après
l’injection.

Présentation clinique, gravité, prise en charge et évolution des réaction d’hypersensibilité retardées aux PCI

La présentation clinique typique de la réaction d’hypersensibilité retardée aux PCI est un exanthème maculopapuleux touchant le tronc et les membres, possiblement associé à un œdème et un prurit ; ce type de réaction serait médié par les lymphocytes T (figure 1). La série de Sutton et al., un peu ancienne (2003), décrit une symptomatologie un peu différente avec une atteinte cutanée du visage, des paumes des mains et plantes des pieds, évoluant vers une desquamation [6]. Ces réactions sont en général sans critère de gravité, avec une disparition des lésions en 7 jours avec traitement par antihistaminiques, dermocorticoïdes et émollients [6-8]. Cependant, quelques cas graves de réaction retardée ont été déclarés pour tous les PCI, à savoir des pustuloses exanthématiques aigues généralisées (PEAG), des syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS) ou des réactions de type Stevens-Johnson/Lyell [9 -10].

Tests dermato-allergologiques et risque de réactions croisées

Comme dans le cas des réactions immédiates aux PCI, des tests cutanés (patch-tests et tests intradermiques) sont proposés pour confirmer le diagnostic de réaction d’hypersensibilité retardée allergique à la molécule suspectée et proposer des alternatives [8-10]. Ces tests, de bonne valeur prédictive, sont à faire entre 1 et 6 mois après la réaction cutanée. Quand un PCI est réintroduit (différent du produit en cause dans la réaction initiale), une récurrence plus grave de la réaction cutanée est très rare mais possible [7, 9]. Des auteurs ont proposé une classification des PCI selon les résultats de tests cutanés après réactions cutanées tardives (tableau 2). Trois sous-groupes sont proposés, estimant que le risque de réactions croisées est élevé entre les PCI du même sous-groupe mais peu élevé entre
PCI de sous-groupes différents [9-10].

Facteurs de risque de réaction d’hypersensibilité retardée aux PCI

Parmi les facteurs de risque de survenue de réactions cutanées retardées, sont cités les PCI non-ioniques dimères (iso osmolaire), comme Visipaque®
(iodixanol), par rapport aux non-ioniques monomères [7]. Des séries cliniques plus récentes montrent effectivement un risque de réaction cutanée retardée après administration de Visipaque® deux fois plus élevé qu’avec des PCI non-ioniques monomères, comme le iopromide ULTRAVIST® [11] ou le ioversol OPTIRAY® [3]. Les autres facteurs de risque retrouvés le plus fréquemment dans la littérature sont : un antécédent de réaction à un PCI (mais une réaction immédiate ne semble pas être un facteur de risque de survenue d’une réaction retardée, et vice versa) [5, 7], un antécédent d’allergie (le plus souvent allergie retardée de contact ou systémique à un médicament notamment) [7, 12], un traitement par interleukine 2 [7].

Au total

Les PCI peuvent entraîner des réactions d’hypersensibilité retardée, plus fréquentes que les réactions immédiates. Ces réactions ne présentent généralement pas de critères de gravité mais des cas de toxidermie sévère ont pu être observés. L’iodixanol (Visipaque®) semble être le PCI le plus à risque. La réalisation de tests cutanés permet de confirmer la nature allergique de la réaction et de proposer des alternatives, des réactions croisées restant néanmoins possibles, bien que rares.

Bibliographie

1. https://pharmacomedicale.org/medicaments/par-specialites/item/produits-de-contraste-et-medicaments-radio-pharmaceutiques
2. https://www.has-sante.fr/plugins/ModuleXitiKLEE/types/FileDocument/doXiti.jsp?id=c_1622437
3. Sohn KH et al. Immediate and delayed hypersensitivity after intra-arterial injection of iodinated contrast media: a prospective study in patients with coronary angiography. Eur
   Radiol 2019 Apr 1. doi: 10.1007/s00330-019-06138-3.
4. Bircher AJ et al. Late elicitation of maculopapular exanthemas to iodinated contrast media after first exposure. Ann Allergy Asthma Immunol 2013; 111(6): 576-7.
5. Brockow K. Immediate and Delayed Cutaneous Reactions to Radiocontrast Media. Chem Immunol Allergy. Basel, Karger, 2012, vol 97, pp 180–190.
6. Sutton AG et al. Early and late reactions following the use of iopamidol 340, iomeprol 350 and iodixanol 320 in cardiac catheterization. J Invasive Cardiol 2003; 15(3): 133-8.
7. Bellin MF et al; Contrast Media Safety Committee of European Society of Urogenital Radiology (ESUR). Late adverse reactions to intravascular iodine based contrast media: an
   update. Eur Radiol 2011; 21(11): 2305-10.
8. Corbaux C et al. Delayed cutaneous hypersensitivity reactions to iodinated contrast media. Eur J Dermatol 2017; 27(2): 190-191.
9. Schrijvers R et al. Skin Testing for Suspected Iodinated Contrast Media Hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol Pract 2018; 6(4): 1246-1254.

Article extrait du bulletin VigipharmAmiens-Janvier 2020

Les gabapentinoïdes (gabapentine, Neurontin® et prégabaline, Lyrica®), sont indiqués dans le traitement des crises partielles d’épilepsie et dans les douleurs neuropathiques ainsi que, pour la prégabaline, dans les troubles anxieux généralisés. Nous avons évoqué dans VigipharmAmiens de mai-juin 2019 la majoration du risque suicidaire démontré pour la prégabaline dans une étude de cohorte suédoise.

Un autre effet indésirable pouvant être induit par les gabapentinoïdes est le syndrome parkinsonien. Il fait l’objet d’un petit nombre de cas cliniques dans la littérature et ne figure pas dans le RCP de ces médicaments. L’un des premiers cas cliniques publiés est amiénois (1). Il s’agissait d’une patiente âgée de 58 ans traitée par prégabaline depuis 3 ans pour des manifestations cliniques évocatrices de fibromyalgie avec des doses progressivement majorées jusqu’à 300 mg (2 fois/jour) réduites ensuite à 150 mg (2 fois/jour) en raison de la survenue de quelques secousses myocloniques et d’une prise de poids. Cliniquement, tremblements de repos, bradykinésie, faciès figé, roue dentée… L’arrêt du traitement par prégabaline permettait une amélioration très nette de la symptomatologie dès les premiers jours et sa disparition totale au bout de 4 semaines.

L’équipe du CRPV de Toulouse a réalisé une étude pharmacoépidémiologique utilisant la base de données de pharmacovigilance de l’OMS (enregistrant les notifications de plus de 130 pays), portant sur les cas de parkinsonisme rapportés chez des patients de plus de 45 ans entre 2010 et 2018 (2). Etaient exclus les cas associés à des médicaments classiquement connus pour induire des troubles parkinsoniens (antipsychotiques antagonistes dopaminergiques, flunarizine® (Sibélium®), cinnarizine (ex Sureptil®), métopimazine (Vogalène®…). Le risque de parkinsonisme sous gabapentinoïdes a été évalué en le comparant au risque chez les non-utilisateurs et chez les utilisateurs d’autres médicaments pouvant être prescrits dans les douleurs neuropathiques (la principale indication des gabapentinoïdes) à savoir l’amitriptyline (Laroxyl®…) et la duloxétine (Cymbalta®). Ont été rapportés pendant la période considérée 4870 cas de parkinsonisme avec la prégabaline et 4925 avec la gabapentine (âge moyen pour les 2 autour de 63 ans, proportion de femmes respectivement de 70 % et 68 % ). Les effets les plus fréquemment rapportés étaient des troubles de la marche et des tremblements. Les odds ratio rapportés (ROR) étaient de 2,60 et 2,43 respectivement pour la gabapentine et pour la prégabaline. L’association entre prise de gabapentinoïdes et troubles parkinsoniens comparée à celle avec prise d’amitryptiline ou de duloxétine était significative pour la prégabaline, mais ne l’était pas pour la gabapentine.

Le risque de parkinsonisme induit par les gabapentinoïdes doit être pris en considération. Il convient de savoir interrompre ces traite-ments lorsque des manifestations extrapyramidales apparaissent (et permettre leur disparition en quelques semaines). Les auteurs indiquent que l’on peut s’étonner de la mise en évidence de tels effets indésirables à distance de la mise sur le marché (effets non mis en évidence dans les essais cliniques).

C’est dire tout l’intérêt du suivi des patients dans leur condition naturelle de traitement et de la notification des effets indésirables lorsqu’ils s’avèrent pouvoir être liés à un médicament, par l’absence d’autre explication. Ainsi, le risque de parkinsonisme induit par d’autres médicaments comme le valproate ou la trimétazidine n’a été reconnu qu’à distance de leur mise sur le marché. Le mécanisme par lequel ces effets indésirables surviennent reste mal expliqué.

1- Masmoudi I, Gras-Champel V, Barbieux-Vaquez D, Masmoudi K, Syndrome parkinsonien induit par la prégabaline : à propos d’un cas Thérapie 2017 ;72 :395-6
2- Pacheco-Paez T, Montastruc F, Rousseau V, La-peyre-Mestre M, Renoux C, Montastruc JL Par-kinsonism associated with gabapentinoids drugs : a pharmacoepidemiological study Mov Dis 2019 Oct 21. Doi :10.1002/mds.27876.PMID :31633228.

Article extrait du bulletin VigipharmAmiens Novembre 2019

Le tramadol est commercialisé en France depuis 1997 avec une utilisation qui est devenue particulièrement importante depuis le retrait du marché en 2011 du dextropropoxyphène (utilisé en association avec le paracétamol sous le nom de Di-Antalvic®). Le tramadol est commercialisé dans un grand nombre de spécialités, soit seul (Topalgic®, Contramal®, génériques), soit en association au paracétamol.

Des cas d’hypoglycémies ont été rapportés avec le tramadol il y a un peu plus d’une dizaine d’années avec la publication de cas cliniques en France dont la plus ancienne date de 2006 (1) suivis d’autres cas issus de la notification de pharmacovigilance en France (2,3). Une étude de 2012 réalisée sur les données de la Base Nationale de pharmacovigilance (BNPV) (4) comparant des cas d’hypoglycémie sous tramadol (alors 43) et ceux enregistrés sous dextropropoxyphène (72). Les caractéristiques des cas étaient très similaires : délais de survenue de 4-5 jours, pas de différence significative du pourcentage de patients diabétiques (autour de 40 %) ou insuffisants rénaux (16 à 18 %). L’âge moyen des patients se situait autour de 70 ans. Dans une autre étude utilisant les données de la BNPV, il ressortait que, contrairement au tramadol, on ne retrouvait pas d’hypoglycémie imputable à la codéine (5).

Les données se sont ensuite accumulées avec tout d’abord une étude menée par l’équipe du CRPV de Toulouse (6). Il s’agit d’une étude cas-contrôle réalisée dans la base de données de la cohorte prospective des médecins anglais. Ont été évalués les patients ayant une première prescription de tramadol ou de codéine avant hospitalisation pour hypoglycémie. Ces cas étaient comparés à des contrôles (10 par cas) en fonction du sexe, de l’âge et de la durée de suivi. Le risque apparaît certes faible mais indiscutable. Une prescription récente de tramadol est retrouvée associée à un sur-risque hy-poglycémique par rapport à la codéine : incidence brute à 3,0 (IC 95 % 1,3-6,0) pour 10 000 patients/année contre 0,7 (IC 95 % 0,4-1,1) avec la codéine.
Une autre étude cas-contrôle a ensuite été publiée sur une base de données cliniques sur dossiers médicaux au Colorado (7) : patients hospitalisés ayant reçu plus d’une dose de tramadol et chez qui avait été réalisé dans les 5 jours suivants au moins un dosage de glycémie (avec comme groupe comparateur des patients ayant reçu de l’oxycodone). Il était retrouvé chez ces patients 46 % d’hypoglycémies chez des diabétiques de type 1 et 17 % chez des diabétiques de type 2 enfin 4,7 % chez des non-diabétiques (contre 1,1 % chez des non-diabétiques ayant pris de l’oxycodone).

Trois nouvelles études ont été publiées cette année venant confirmer le risque d’hypoglycémie.

L’étude de Makunts aux USA a été réalisée sur la base FAERS de pharmacovigilance de la FDA (8). L’analyse a porté, pendant la période 2004-2019, sur les cas d’hypoglycémie notifiés sous tramadol mais également avec d’autres opioïdes (dont la méthadone utilisée pour le sevrage morphinique) ainsi qu’avec quatre inhibiteurs de recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) (desvenlafaxine, duloxétine, milnacipran, venlafaxine) et 5 antagonistes NMDA. Les hypoglycémies notifiées étaient significativement plus fréquentes avec le tramadol qu’avec l’ensemble des autres opioïdes ainsi qu’avec les IRSN et qu’avec les antagonistes des récepteurs NMDA. Seule la méthadone ressortait pouvoir être responsable d’un taux d’hypoglycémies du même niveau que celui du tramadol. Par contre, oxycodone et codéine n’étaient pas significativement à l’origine d’un sur-risque d’hypoglycémies.

Une étude a été réalisée à Caen (9) sur la base de données de pharmacovigilance de l’OMS (VigiBase) associée à une étude descriptive des données de la BNPV. Il y est retrouvé une augmentation significative du risque d’hypoglycémie avec tous les opioïdes (avec un risque plus net chez les femmes et chez les diabétiques).

Une dernière étude (10) aux USA ne retrouve pas comme facteur de risque d’hypoglycémie sous tramadol le fait d’être diabétique ou d’avoir une insuffisance rénale.

Au total, ces résultats concordants confirment le risque d’hypoglycémie même si les mécanismes, la comparaison de la fréquence avec d’autres médicaments de la classe des opioïdes et les facteurs favorisant cet effet indésirable restent débattus.

Les mécanismes proposés pour expliquer le risque d’hypoglycémie sous tramadol sont, d’une part, la réponse à la stimulation des récepteurs μ aux opiacés (d’autant que l’effet hypoglycémiant du tramadol qui peut être reproduit expérimentalement chez l’animal est antagonisé par la naloxone), d’autre part, l’effet d’inhibition de la recapture de la sérotonine mais aussi des effets d’inhibition des récepteurs au NMDA.

Il faut savoir évoquer le rôle du tramadol en cas d’hypoglycémie survenant quelques jours après le début du traitement.

(1) Grandvuillemin A et al Hypoglycémies in-duites pour le tramadol : 2 cas Presse Med 2006 ;35 :1842-4
(2) Jonville-Bera AP et al Hypoglycémie asso-ciée au tramadol chez un diabétique 2010 ;65 :499-500
(3) Tangourdeau A et al. Hypoglycémies sé-vères au tramadol : deux nouvelles observa-tions d’un effet indésirable non référencé Rev Med Int 2011 ;32 :703-5
(4) Bourne C et al. Tramadol and hypoglyce-mia : comparaison with other step2 analgesic drugs Br J Clin Pharmacol 2012 ;75 :1063-7
(5) Abadie D et al Effets indésirables « graves » du tramadol : bilan 2010-2011 de pharmacovigilance en France Thérapie 2013 ;68 :77-84
(6) Fournier JP et al Tramadol use and the risk of hospitalization for hypoglycemia in patients with noncancer pain JAMA Int Med 2015 ;175 :186-93
(7) Golighty LK et al hypoglycemic effets of tramadol analgesia un hospitalized patients a case-contrôle study J Diab Met Dis 2017,16 :30 doi 10.1186/s40200-017-0311-9
(8) Makunts et al. Restrospective analysis re-veals significant association of hypoglycemia with tramadol and methadone in contrast to other opioids Scientific Reports 2019,9 on live 28/09/19 : https://doi.org/10.1038/s41598-019-48955-y ;
(9) Chretien B et al Comparative study of hy-poglyceamia induced by opioids. Is it a class ef-fect ? Expert Op Drug Saf 2019,18 :987-92.
(10) Juba KM et al. A review of the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System for Tramadol-Related Hypoglycemia. Annals of Pharmacotherapy : 1060028019885643, 25 Oct .2019. Available from : URL : http://doi.org/10.1177/1060028019885643

Editorial extrait des Brèves n°64 du CRPV de Lille

Les sources d’erreurs médicamenteuses sont nombreuses et peuvent être en rapport avec une erreur de prescription, de délivrance ou d’administration. En cas de rupture de stock d’un médicament, les spécialités proposées en remplacement n’ont pas toujours les mêmes caractéristiques de présentation et ces différences doivent être particulièrement soulignées au moment de la substitution.

Ainsi, prenons l’exemple de la lomustine (BELUSTINE®), actuellement en rupture de stock et remplacée par la spécialité CECENU®, vendue en Allemagne. BELUSTINE ® est conditionnée sous forme de boîte comportant 5 gélules de 40 mg alors que CECENU® est présenté en boîtes de 20 gélules de 40 mg. Cette différence, dont les pharmaciens hospitaliers ont été informés en février 2019, a conduit, à deux reprises au moins, à un surdosage chez des patients, qui ont pris en une seule fois, comme avec la BELUSTINE®, la totalité des gélules contenues dans la boîte de CECENU®, soit 800 mg au lieu de 200 mg. Dans les deux cas, une pancytopénie, dont une compliquée d’une toxidermie bulleuse grave à la suite de la prise en charge par antibiotiques, est survenue.

Cet exemple n’est bien sûr pas exhaustif mais justifie, entre autres, la préoccupation de l’Etat autour du problème des ruptures de stock, avec des décisions prises en septembre 2019. Par ailleurs, le circuit des déclarations des erreurs médicamenteuses, quelles qu’elles soient, a évolué et ce sont désormais les Centres Régionaux de Pharmacovigilance (et non plus l’ANSM) qui les colligent, les analysent et les enregistrent.

Pour cette nouvelle mission, nous insistons sur l’importance de déclarer au CRPV vos cas d’erreurs médicamenteuses potentielles ou avérées, avec ou sans effet indésirable mais aussi toute situation qui vous semble comporter un risque d’erreur. A cette condition seulement, nous pourrons améliorer la sécurité de prise en charge de nos patients!