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Antalgiques opioïdes et grossesse

Article extrait du bulletin VIGINEWS n°8 des CRPV d’Angers et de Nantes

Selon leur efficacité antalgique, les opioïdes peuvent être classés en opioïdes dits « faibles » pour les douleurs modérées (niveau 2 OMS) et en opioïdes dits « forts » pour les douleurs modérées à fortes (niveau 3 OMS).

Codéine (opioïde « faible » – niveau 2 OMS)
La codéine est commercialisée sous forme associée au paracétamol ± aspirine ± ibuprofène dans plusieurs spécialités. Les données portant sur les nouveau-nés exposés à la codéine au 1ier trimestre sont nombreuses et n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque de malformation, de prématurité ou de faible poids à la naissance. La possibilité d’une faible augmentation des malformations cardiaques a été soulevée par des études de cohorte et de surveillance.
Une étude cas-témoin de 2011 de Broussard et al. a mis en évidence une faible association entre la prise d’opioïdes au 1er trimestre et le risque malformatif durant l’organogénèse (malformations cardiaques, spina bifida…) (OR (IC95%) : 1,8 à 2,7). Les opioïdes les plus représentés étaient la codéine (34,5%), l’hydrocodone (34,5%) et l’oxycodone (14,4%). Les auteurs concluent que ce risque était d’une augmentation modeste par rapport au risque de base des anomalies congénitales (2 à 3%). De plus, le biais de mémorisation est important dans cette étude. Ces données ne sont pas confirmées à ce jour.
A proximité du terme, il est conseillé de limiter la posologie et la durée de traitement en raison du risque de dépression respiratoire néonatale et de syndrome de sevrage survenant notamment lors d’une utilisation chronique de la codéine à dose thérapeutique. Le syndrome de sevrage apparait généralement dans les 24 à 72 premières heures de vie et se manifeste par des signes neurologiques (agitation, hyperexcitabilité, cris aigus, trouble du sommeil, trémulations, hypertonie) et des signes digestifs (succion inefficace, régurgitations, vomissements, diarrhées). Dans ce cas, une surveillance attentive du nouveau-né les premiers jours de vie est nécessaire.

La codéine, en prise ponctuelle est le traitement de 1ère intention durant la grossesse lorsqu’un antalgique de palier II est nécessaire.

Tramadol (opioïdes « faibles » – niveau 2 OMS)
Le tramadol est commercialisé seul ou associé à du paracétamol ou du dexkétoprofène dans différentes spécialités. Ses effets analgésiques opioïdes à action centrale sont également associés à l’inhibition de la recapture neuronale de noradrénaline et à l’augmentation de la libération de sérotonine. Il passe la barrière placentaire. Les concentrations néonatales et maternelles sont équivalentes. Concernant le risque malformatif du tramadol, peu de données sont disponibles chez l’Homme mais à ce jour aucun élément inquiétant n’est publié. Les études de tératogénicité réalisées sur le Rat et la Souris n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque malformatif. En cas de traitement prolongé jusqu’à l’accouchement, le tramadol pris à dose thérapeutique peut entraîner une dépression respiratoire et un syndrome de sevrage néonatal identique à celui décrit pour la codéine, en raison de sa composante opioïde. Il est préférable de ne pas utiliser de tramadol durant la grossesse en raison du manque de données pertinentes.

Opium (opioïdes « faibles » – niveau 2 OMS)
Les données sont peu nombreuses, mais sans risque identifié en cas d’exposition en début de grossesse. Ses effets étant attribués à la morphine, les données pourraient être extrapolées à celle-ci, sans risque tératogène identifié mais pouvant être à l’origine de signes d’imprégnation ou d’un sevrage néonatal en cas de prise en fin de grossesse.
La poudre d’opium, présente dans les spécialités LAMALINE® (opium,
paracétamol, codéine) et IZALGI®(opium, paracétamol) est déconseillée durant la grossesse en raison du manque de données.

Morphine et ses dérivés (opioïdes « forts » – niveau 3 OMS)
Les données chez les femmes exposées à la morphine au 1er trimestre de grossesse sont nombreuses et le recul est important. Aucun effet malformatif particulier de la morphine n’est apparu à ce jour.
Le fentanyl, l’oxycodone et l’hydromorphone franchissent la barrière placentaire. Les données sur le risque malformatif sont peu nombreuses à ce jour et sont insuffisamment pertinentes pour garantir leurs innocuités
durant la grossesse. En conséquence, ces 3 molécules sont déconseillées durant la grossesse.

Quel que soit l’opioïde prescrit, en cas de traitement prolongé et/ou de fortes doses jusqu’à l’accouchement, ils peuvent entraîner une dépression respiratoire et un syndrome de sevrage néonatal identique à celui décrit pour la codéine. Si un antalgique de palier III est nécessaire chez une femme enceinte, la morphine, en prise ponctuelle de préférence est le traitement de 1ère intention, les autres morphiniques sont déconseillés par manque de données pertinentes.

Références bibliographiques

  • Fereira E, Martin B, Morin C. Grossesse et allaitement guide thérapeutique 2ème ed 2013, ed du CHU Sainte Justine, Montréal ISBN 978-2-89619-606-7
  • CRAT : centre de référence sur les agents tératogènes. https://lecrat.fr/ dernière consultation le 05 décembre 2019
  • GG.Briggs, et al. Drug in pregnancy and lactation 11th edition. Philadelphia : Wolters Kluwer Health; 2017
  • Micromedex/Drugdex: www.thomsonhc.com/hcs/librarian consulté le 23 septembre 2019
  • Schaefer C, et al. Drug during pregnancy and lactation 3th edition. Oxford : Elsevier ; 2015
  • Broussard, et al. Maternal treatment with opioid analgesics and risk of birth defects. Am J Obstet Gynecol 2011 ; 204 :314-7

Consultez l’article sur article sur antalgiques non opioïdes et grossesse dans Viginews n°7

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Anticholinergiques et syndromes du bas appareil urinaire : à propos d’un cas

Article extrait du bulletin interactif n°32 des CRPV de Marseille et de Nice

Un patient de 88 ans ayant un antécédent d’infarctus du myocarde est suivi pour un adénocarcinome prostatique traité par hormonothérapie.
Devant l’apparition de signes fonctionnels urinaires à type d’impériosités mictionnelles et d’incontinence, son médecin traitant introduit du chlorure de trospium (Ceris®). Suite à l’introduction de Ceris®, le patient présente une anurie, motivant son hospitalisation. Le bilan à l’entrée montre une créatininémie à 190 μmol/L (créatininémie habituelle à 100 μmol/L) et une hyperkaliémie à 4,62 mmol/L. Le sondage vésical produit 1800 cc d’urines claires en 24h. L’examen cytobactériologique urinaire est normal avec absence de germe. Devant un échec de désondage, il est décidé de laisser la sonde urinaire en place pendant un mois avec un traitement associé par alpha-bloquant. La fonction rénale se normalise avec une créatininémie à la sortie à 82 µmol/L.

En cas de cancer ou d’hypertrophie bénigne de la prostate (HBP), les syndromes du bas appareil urinaires (SBAU) peuvent associer des symptômes de type obstructif (retard au démarrage, dysurie, jet faible, gouttes retardataires) et des symptômes irritatifs (pollakiurie, urgenturie,
impériosité, incontinence), ces derniers ayant l’impact le plus important dans la dégradation de la qualité de vie des patients. Les principaux traitements médicamenteux utilisés dans le cadre des SBAU outre les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase sont les alpha-bloquants (térazosine, alfuzosine, doxazosine et tamsulosine) et les anticholinergiques (chlorure de trospium…). Schématiquement les alpha-bloquants agissent par la relaxation des fibres musculaires lisses situées au niveau de l’urètre, les anticholinergiques inhibent, pour leur part, la stimulation des récepteurs muscariniques dans le détrusor. L’indication des anticholinergiques telle qu’elle est définie dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) se limite au traitement symptomatique de l’incontinence urinaire par impériosité et/ou de la pollakiurie, et de l’impériosité urinaire pouvant s’observer chez les patients souffrant d’hyperactivité vésicale.

Ainsi si plusieurs études randomisées ont confirmé que l’association d’un alpha-bloquant et d’un anticholinergique permettait d’améliorer les SBAU en rapport avec une HBP, sans augmentation du risque de rétention urinaire, les situations à risque de rétention justifient néanmoins une attention particulière.

Sur ce point, les recommandations de la Société Française d’Urologie précisent que l’association d’un anticholinergique et d’un alpha-bloquant peut être proposée à des patients déjà traités par alpha-bloquants ayant des SBAU de la phase de remplissage persistants. Le risque de rétention urinaire induite par les anticholinergiques est faible mais il reste déconseillé de les prescrire en cas de dysurie franche (débit maximum inférieur à 10mL/s) ou de résidu post-mictionnel significatif (>200mL).

Références bibliographiques

Gallegos PJ, Frazee LA. Anticholinergic therapy for lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia. Pharmacotherapy. 2008 Mar;28(3):356-65.

Bilan initial, suivi et traitement des troubles mictionnels en rapport avec hyperplasie bénigne de prostate : Recommandations du CTMH et de l’AFU en date du 06/01/2011. https://www.urofrance.org/

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Hypoglycémie, un effet indésirable du tramadol de plus en plus documenté

Article extrait du bulletin VigipharmAmiens Novembre 2019

Le tramadol est commercialisé en France depuis 1997 avec une utilisation qui est devenue particulièrement importante depuis le retrait du marché en 2011 du dextropropoxyphène (utilisé en association avec le paracétamol sous le nom de Di-Antalvic®). Le tramadol est commercialisé dans un grand nombre de spécialités, soit seul (Topalgic®, Contramal®, génériques), soit en association au paracétamol.

Des cas d’hypoglycémies ont été rapportés avec le tramadol il y a un peu plus d’une dizaine d’années avec la publication de cas cliniques en France dont la plus ancienne date de 2006 (1) suivis d’autres cas issus de la notification de pharmacovigilance en France (2,3). Une étude de 2012 réalisée sur les données de la Base Nationale de pharmacovigilance (BNPV) (4) comparant des cas d’hypoglycémie sous tramadol (alors 43) et ceux enregistrés sous dextropropoxyphène (72). Les caractéristiques des cas étaient très similaires : délais de survenue de 4-5 jours, pas de différence significative du pourcentage de patients diabétiques (autour de 40 %) ou insuffisants rénaux (16 à 18 %). L’âge moyen des patients se situait autour de 70 ans. Dans une autre étude utilisant les données de la BNPV, il ressortait que, contrairement au tramadol, on ne retrouvait pas d’hypoglycémie imputable à la codéine (5).

Les données se sont ensuite accumulées avec tout d’abord une étude menée par l’équipe du CRPV de Toulouse (6). Il s’agit d’une étude cas-contrôle réalisée dans la base de données de la cohorte prospective des médecins anglais. Ont été évalués les patients ayant une première prescription de tramadol ou de codéine avant hospitalisation pour hypoglycémie. Ces cas étaient comparés à des contrôles (10 par cas) en fonction du sexe, de l’âge et de la durée de suivi. Le risque apparaît certes faible mais indiscutable. Une prescription récente de tramadol est retrouvée associée à un sur-risque hy-poglycémique par rapport à la codéine : incidence brute à 3,0 (IC 95 % 1,3-6,0) pour 10 000 patients/année contre 0,7 (IC 95 % 0,4-1,1) avec la codéine.
Une autre étude cas-contrôle a ensuite été publiée sur une base de données cliniques sur dossiers médicaux au Colorado (7) : patients hospitalisés ayant reçu plus d’une dose de tramadol et chez qui avait été réalisé dans les 5 jours suivants au moins un dosage de glycémie (avec comme groupe comparateur des patients ayant reçu de l’oxycodone). Il était retrouvé chez ces patients 46 % d’hypoglycémies chez des diabétiques de type 1 et 17 % chez des diabétiques de type 2 enfin 4,7 % chez des non-diabétiques (contre 1,1 % chez des non-diabétiques ayant pris de l’oxycodone).

Trois nouvelles études ont été publiées cette année venant confirmer le risque d’hypoglycémie.

L’étude de Makunts aux USA a été réalisée sur la base FAERS de pharmacovigilance de la FDA (8). L’analyse a porté, pendant la période 2004-2019, sur les cas d’hypoglycémie notifiés sous tramadol mais également avec d’autres opioïdes (dont la méthadone utilisée pour le sevrage morphinique) ainsi qu’avec quatre inhibiteurs de recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) (desvenlafaxine, duloxétine, milnacipran, venlafaxine) et 5 antagonistes NMDA. Les hypoglycémies notifiées étaient significativement plus fréquentes avec le tramadol qu’avec l’ensemble des autres opioïdes ainsi qu’avec les IRSN et qu’avec les antagonistes des récepteurs NMDA. Seule la méthadone ressortait pouvoir être responsable d’un taux d’hypoglycémies du même niveau que celui du tramadol. Par contre, oxycodone et codéine n’étaient pas significativement à l’origine d’un sur-risque d’hypoglycémies.

Une étude a été réalisée à Caen (9) sur la base de données de pharmacovigilance de l’OMS (VigiBase) associée à une étude descriptive des données de la BNPV. Il y est retrouvé une augmentation significative du risque d’hypoglycémie avec tous les opioïdes (avec un risque plus net chez les femmes et chez les diabétiques).

Une dernière étude (10) aux USA ne retrouve pas comme facteur de risque d’hypoglycémie sous tramadol le fait d’être diabétique ou d’avoir une insuffisance rénale.

Au total, ces résultats concordants confirment le risque d’hypoglycémie même si les mécanismes, la comparaison de la fréquence avec d’autres médicaments de la classe des opioïdes et les facteurs favorisant cet effet indésirable restent débattus.

Les mécanismes proposés pour expliquer le risque d’hypoglycémie sous tramadol sont, d’une part, la réponse à la stimulation des récepteurs μ aux opiacés (d’autant que l’effet hypoglycémiant du tramadol qui peut être reproduit expérimentalement chez l’animal est antagonisé par la naloxone), d’autre part, l’effet d’inhibition de la recapture de la sérotonine mais aussi des effets d’inhibition des récepteurs au NMDA.

Il faut savoir évoquer le rôle du tramadol en cas d’hypoglycémie survenant quelques jours après le début du traitement.

(1) Grandvuillemin A et al Hypoglycémies in-duites pour le tramadol : 2 cas Presse Med 2006 ;35 :1842-4
(2) Jonville-Bera AP et al Hypoglycémie asso-ciée au tramadol chez un diabétique 2010 ;65 :499-500
(3) Tangourdeau A et al. Hypoglycémies sé-vères au tramadol : deux nouvelles observa-tions d’un effet indésirable non référencé Rev Med Int 2011 ;32 :703-5
(4) Bourne C et al. Tramadol and hypoglyce-mia : comparaison with other step2 analgesic drugs Br J Clin Pharmacol 2012 ;75 :1063-7
(5) Abadie D et al Effets indésirables « graves » du tramadol : bilan 2010-2011 de pharmacovigilance en France Thérapie 2013 ;68 :77-84
(6) Fournier JP et al Tramadol use and the risk of hospitalization for hypoglycemia in patients with noncancer pain JAMA Int Med 2015 ;175 :186-93
(7) Golighty LK et al hypoglycemic effets of tramadol analgesia un hospitalized patients a case-contrôle study J Diab Met Dis 2017,16 :30 doi 10.1186/s40200-017-0311-9
(8) Makunts et al. Restrospective analysis re-veals significant association of hypoglycemia with tramadol and methadone in contrast to other opioids Scientific Reports 2019,9 on live 28/09/19 : https://doi.org/10.1038/s41598-019-48955-y ;
(9) Chretien B et al Comparative study of hy-poglyceamia induced by opioids. Is it a class ef-fect ? Expert Op Drug Saf 2019,18 :987-92.
(10) Juba KM et al. A review of the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System for Tramadol-Related Hypoglycemia. Annals of Pharmacotherapy : 1060028019885643, 25 Oct .2019. Available from : URL : http://doi.org/10.1177/1060028019885643

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Erreurs médicamenteuses liées aux insulines

Article extrait du bulletin VIGINEWS 7 des CRPV d’Angers et de Nantes

Epidémiologie: Des données américaines publiées en 2008 ont montré u’en milieu hospitalier l’insuline était le médicament le plus fréquemment impliqué dans les erreurs médicamenteuses avec effet indésirable grave, représentant 16% de ces signalements (1). En France, un bilan a été réalisé par l’ANSM sur les signalements d’erreurs médicamenteuses avec l’insuline reçus entre 1985 et 2014. Au total, 129 signalements ont été enregistrés dont 114 étaient des erreurs avérées, (médicament administré au patient).

Parmi les erreurs avérées, 73% ont entraîné un effet indésirable, le plus souvent catégorisé comme grave. Les données françaises montrent que les erreurs ne surviennent pas qu’en établissement de santé puisqu’un tiers des signalements concernaient la ville (2). Ce bilan objective également l’importante sous-notification eu égard au faible nombre de signalements alors que l’insuline est un médicament couramment utilisé.

Types d’erreur

Toutes les étapes du circuit du médicament sont à risque et les erreurs d’administration avec l’insuline font partie de la liste des évènements indésirables graves qui ne devraient jamais arriver définie par l’ ANSM. Les différents types d’erreurs principalement retrouvés sont :

  • L’erreur de médicament du fait de la similitude avec d’autres médicaments, notamment pour les formes flacons d’insuline, ou du fait de la confusion entre les noms de spécialités (8 DCI, 4 formes pharmaceutiques soit 43 spécialités commercialisées à ce jour) ou le type d’insuline (insuline ultra-rapide, rapide, lente, semi-lente plus les mélanges d’insuline) ;
  • L’administration d’un dosage inadéquat. Les prescriptions manuscrites peuvent être à risque avec les ambiguïtés concernant l’abréviation d’« unités internationales » notée « UI » : le « U » mal écrit peut être interprété comme un 0 et le « I » comme un 1. La mauvaise utilisationdes dispositifs d’administration d’insuline comme l’utilisation de seringue à tuberculine au lieu des seringues à insuline graduées en UI est un autre facteur de risque ;
  • L’omission de doses
  • La surveillance incorrecte du patient e.g. une erreur d’interprétation de la glycémie sur le lecteur de glycémie (confusion entre mg/ dL et mmol/L). Le risque d’erreur est accru depuis la commercialisation de spécialités d’insulines fortement concentrées.

En 2000, l’Organisation Mondiale de la Santé a recommandé l’uniformisation de la concentration des insulines commercialisées en flacon à une concentration de 100 UI/mL afin de diminuer les risques de confusion avec les flacons d’insuline 40 UI/mL co-existants à l’époque.

Cependant depuis 2013, trois insulines concentrées ont été commercialisées en France sous forme de stylos : TRESIBA® à 200 UI/mL (insuline degludec), HUMALOG® à 200 UI/ mL (insuline lispro) et TOUJEO® à 300 UI/mL (insuline glargine). Les erreurs sont liées à des tentatives de conversion non justifiées, à des prélèvements dans les stylos ou à des erreurs de prescription.

Mesures préventives

La sensibilisation à la déclaration des erreurs médicamenteuses et à leur analyse collective est essentielle. Cette analyse permettra de caractériser l’erreur et d’en définir les causes (erreur de pratique, erreur d’utilisation, défaut d’information, similitude des conditionnements) et d’envisager la mise en place d’outils empêchant sa récidive. Les OMEDIT proposent certains outils comme un module de e-learning sur la prévention des erreurs médicamenteuses liées aux insulines (4) ou une plaquette reprenant l’ensemble des insulines commercialisées selon la DCI, le type d’action, la forme pharmaceutique et rappelant des informations de bon usage (5).

La remontée des erreurs via le réseau des CRPV permet plus spécifiquement de mettre en évidence les erreurs pour lesquelles le médicament a été un facteur contributif (dénomination, conditionnement, étiquetage, manque de clarté de la notice, etc…) et d’aboutir à la prise de mesures au niveau national permettant de sécuriser l’utilisation du médicament. Le potentiel iatrogène de l’insuline est élevé avec des conséquences qui sont souvent sévères et parfois d’issue fatale. La réglementation impose aux établissements de santé la mise en place d’actions préventives de façon prioritaire, mais les erreurs surviennent aussi en soins primaires et l’ensemble des professionnels de santé est concerné. La sensibilisation de l’ensemble des acteurs, y compris les patients, à la déclaration des erreurs médicamenteuses au réseau de pharmacovigilance ou aux cellules de gestion de risque des établissements (selon les cas) est essentielle. Le fait de déclarer une erreur avérée, une erreur potentielle ou un risque d’erreur est utile pour mettre en place des mesures correctives et réduire le risque de récidive de cet évènement indésirable.

Références

1 Pennsylvania Patient Safety Authority. Focus on high-alert medications. Pa Patient Saf Advis. 2004;1(3):6.

2 ANSM, Groupe de travail Erreurs Médicamenteuses. 2014. www.ansm.sante.fr

3 ISMP, Guidelines for Optimizing Safe Subcutaneous Insulin Use in Adults. 2017. www.ismp.org

4 http://www.omedit-centre.fr/insuline_web_gen_web/co/Insuline_Never_Event_web.html |

5http://www.omeditbretagne.fr/lrportal/documents/138946/253674/Plaquette_info_ insuline_14062018.pdf/db1af814-f281-4b55-9534-de2a93e20a3a

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Immunothérapie anticancéreuse : les CAR T-cells

Article extrait du bulletin VIGINEWS n°7 des CRPV de Nantes et d’Angers

L’immunothérapie constitue l’un des grands axes de développement dans la prise en charge des patients atteints de cancers. Trois types d’immunothérapie ont été développés :

  • l’immunothérapie anti-tumorale passive (anticorps monoclonaux ciblant un antigène tumoral)
  • l’immunothérapie active (inhibiteurs de point de contrôle immunitaire et interleukines thérapeutiques, cf. VigiNews n°3)
  • l’immunothérapie adoptive. Cette dernière consiste à reprogrammer ex vivo le contenu génique des lymphocytes T du patient afin qu’ils expriment à leur surface un récepteur chimérique ciblant un antigène des cellules tumorales (Chimeric Antigen Receptor T-cells, CAR T-cells).

La production des CAR T-cells requiert plusieurs étapes et le délai de mise à disposition par le laboratoire est de l’ordre de 3 à 4 semaines. Tout d’abord, les leucocytes du patient sont prélevés par cytaphérèse et les lymphocytes T isolés. Ces derniers sont modifiés génétiquement avec des vecteurs viraux afin d’exprimer le récepteur chimérique d’intérêt. Les CAR T-cells sont le plus souvent administrées après un conditionnement par chimiothérapie lymphodéplétive (i.e., cyclophosphamide/fludarabine), dans le but de favoriser l’expansion homéostatique in vivo des CAR T-cells administrées.

Structure des cellules CAR T
La fraction de liaison du CAR-T cells à la cible antigénique provient d’un fragment d’anticorps (single-chain variable fragment, scFv – fragment variable d’immunoglobuline monoclonale sous forme simple brin). La partie intracellulaire peut être composée, du domaine entraînant l’activation
lymphocytaire et la réponse cytotoxique (CD3-zeta), d’un ou plusieurs domaines provenant de protéines réceptrices de costimulation (e.g., 4-1BB, CD28) permettant d’améliorer les capacités de prolifération et de survie des cellules CAR T (Figure 1).

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Ruptures de stock à l’origine d’erreurs médicamenteuses …

Editorial extrait des Brèves n°64 du CRPV de Lille

Les sources d’erreurs médicamenteuses sont nombreuses et peuvent être en rapport avec une erreur de prescription, de délivrance ou d’administration. En cas de rupture de stock d’un médicament, les spécialités proposées en remplacement n’ont pas toujours les mêmes caractéristiques de présentation et ces différences doivent être particulièrement soulignées au moment de la substitution.

Ainsi, prenons l’exemple de la lomustine (BELUSTINE®), actuellement en rupture de stock et remplacée par la spécialité CECENU®, vendue en Allemagne. BELUSTINE ® est conditionnée sous forme de boîte comportant 5 gélules de 40 mg alors que CECENU® est présenté en boîtes de 20 gélules de 40 mg. Cette différence, dont les pharmaciens hospitaliers ont été informés en février 2019, a conduit, à deux reprises au moins, à un surdosage chez des patients, qui ont pris en une seule fois, comme avec la BELUSTINE®, la totalité des gélules contenues dans la boîte de CECENU®, soit 800 mg au lieu de 200 mg. Dans les deux cas, une pancytopénie, dont une compliquée d’une toxidermie bulleuse grave à la suite de la prise en charge par antibiotiques, est survenue.

Cet exemple n’est bien sûr pas exhaustif mais justifie, entre autres, la préoccupation de l’Etat autour du problème des ruptures de stock, avec des décisions prises en septembre 2019. Par ailleurs, le circuit des déclarations des erreurs médicamenteuses, quelles qu’elles soient, a évolué et ce sont désormais les Centres Régionaux de Pharmacovigilance (et non plus l’ANSM) qui les colligent, les analysent et les enregistrent.

Pour cette nouvelle mission, nous insistons sur l’importance de déclarer au CRPV vos cas d’erreurs médicamenteuses potentielles ou avérées, avec ou sans effet indésirable mais aussi toute situation qui vous semble comporter un risque d’erreur. A cette condition seulement, nous pourrons améliorer la sécurité de prise en charge de nos patients!

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Inhibiteurs du cytochrome 2D6 et exposition au long cours par tamoxifène : une interaction à revisiter !

Article extrait du BIP Occitanie n°3

Le tamoxifène est indiqué dans le traitement du cancer du sein hormono-dépendant. C’est un pro-médicament métabolisé par le cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) en son principal métabolite actif, l’endoxifène. Les médicaments inhibiteurs du CYP2D6 peuvent ainsi entrainer une baisse de la concentration plasmatique de l’endoxifène pouvant aller jusqu’à 75% et réduire ainsi l’efficacité du tamoxifène sur la récidives de cancer du sein. Parmi les antidépresseurs, les inhibiteurs les plus puissants du CYP2D6 sont la fluoxétine, la paroxétine et la clomipramine. Environ 11% de femmes prennent de façon concomitante du tamoxifène et un antidépresseur (Therapie 2014, 69, 178).

Une étude effectuée sur dix patientes prenant du tamoxifène et un inhibiteur de la sérotonine (IRS) à fort potentiel inhibiteur du CYP2D6 (fluoxétine ou paroxétine) qui sont « switchées » vers un IRS à plus faible potentiel inhibiteur du CYP2D6 (escitalopram) montre, effectivement, les taux d’endoxifène augmenter d’un facteur 3 (Clin Pharmacokinet. 2016, 55, 249). Malheureusement, les informations sur ces interactions sont parfois discordantes entre les Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP), les monographies du dictionnaire Vidal® et le Thésaurus des interactions médicamenteuses, outil d’information de référence édité et mis à jour par l’ANSM. La question reste donc posée sur le choix de l’IRS le « moins » à risque. La prudence est recommandée avec les autres IRS (sertraline, fluvoxamine, dapoxétine, citalopram et escitalopram, vortioxétine) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (milnacipran et venlafaxine), eux aussi métabolisés par le CYP2D6.

Deux études de cohortes ont exploré la potentielle inefficacité de l’association tamoxifène et IRS mais n’ont pas retrouvé d’augmentation du risque cancéreux (J Natl Cancer Inst. 2015, 108, 337 ; BMJ. 2016, 354, 15014). Dans l’étude de 2016, les auteurs ne montraient pas non plus d’augmentation de la mortalité en comparant l’association à des IRS forts inhibiteurs du CYP 2D6 et ou à d’autres IRS. Cependant, des biais existent du fait des nombreux facteurs confondants non explorés (niveau d’hormonodépendance, type de cancer, médicaments anticancéreux antérieurs, …). Il est dommage que le dosage de l’endoxifène ne soit pas disponible dans la pratique courante car il permettrait un suivi des concentrations plasmatiques du tamoxifène et de l’endoxifène et donc d’évaluer le risque d’interaction pour chaque patiente. Il est également impirtant de souligner que les patientes ayant un polymorphisme génétique entrainant une activité faible/nulle du CYP2D6 ne métabolisent pas le tamoxifène en son métabolite actif l’endoxifène.

Il existe de nombreux autres médicaments inhibiteurs du CYP 2D6 qui posent le même problème que l’association tamoxifène et IRS. Parmi ces derniers (liste non exhaustive), citons des médicaments usuels comme des antiarythmiques (amiodarone, flécainide, propafénone), des antipsychotiques (halopéridol, chlorpromazine, levopromazine, promethazine, quétiapine, rispéridone), des dérivés de la quinine (chloroquine, hydroquinidine, quinidine), l’antimycosique (terbinafine) et le dérivé amphétaminique bupropion.

Il est donc indispensable que tout médicament prescrit en association avec le tamoxifène soit évalué sur son potentiel effet à diminuer la quantité formée d’endoxifène, métabolite actif du tamoxifène.

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Psoriasis après exposition aux IEC

Article extrait des Echos de Pharmacovigilance n°27

Le psoriasis est une dermatose érythrosquameuse chronique qui atteint 2 % de la population mondiale (la prévalence en France est de de 5%). Le mécanisme physiopathologique est complexe, il associe des désordres de l’homéostasie kératinocytaire (troubles de prolifération et de différenciation) et des phénomènes inflammatoires non totalement élucidés. Les lésions psoriasiques surviennent sur un terrain génétique particulier et il existe plusieurs facteurs déclenchants ou aggravants : infections, tabac, stress ou encore la prise de certains médicaments.

Les médicaments pouvant induire ou aggraver un psoriasis peuvent être classés comme suit : les médicaments fortement associés au psoriasis comme le lithium, les bêtabloquants et les anti-malariques de synthèse; et les médicaments possiblement associés au psoriasis dont les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC). Les IEC constituent une classe thérapeutique largement utilisée dans la prise en charge de l’hypertension artérielle, l’insuffisance cardiaque et les coronaropathies. Le risque de psoriasis n’est mentionné dans les Résumés des Caractéristiques de Produit (RCP) que pour certains IEC.

Dans la littérature, 21 cas d’induction ou d’aggravation de psoriasis ont été publiés. L’âge moyen est de 63 ans +/- 13 ans (40 – 80 ans), le sex-ratio H/F est de 0,7. Le captopril est l’IEC le plus incriminé. Le délai de survenue varie de 1 semaine à 4 mois. Dans 11 cas, l’arrêt de l’IEC a permis la nette amélioration des lésions psoriasiques. Eriksen et al, rapportent un cas de psoriasis avec le captopril, les lésions disparaissent après l’arrêt du captopril mais réapparaissent avec l’introduction du perindopril.

Le mécanisme physiopathologique serait en lien avec l’accumulation de bradykinine entraînant une augmentation de la concentration de médiateurs inflammatoires. Les données des études épidémiologiques sont contradictoires concernant le risque de psoriasis après exposition aux IEC.

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Lithium et laxatifs…attention!

Article extrait du Bulletin Interactif des CRPV de Marseille et de Nice

Le Lithium est un « vieux » médicament dont les effets thérapeutiques découverts au XIXème siècle ont été redécouverts en 1950, le plaçant comme traitement incontournable des troubles bipolaires.

Il est caractérisé par une marge thérapeutique étroite, les concentrations plasmatiques efficaces à l’équilibre étant comprises entre 0,6-1,2 mEq/L, toutefois, des taux de 0,5-0,8 mEq/L diminuent le risque de toxicité et suffisent généralement à prévenir les rechutes chez les patients bipolaires. Le seuil de toxicité est par contre de 1.5 mEq/L. Il est donc important de connaître le profil pharmacocinétique du Lithium: Il est caractérisé par une absorption rapide et quasi complète (90% de la dose administrée) au niveau du tractus gastro intestinal, un faible volume de distribution et une absence de liaison aux protéines plasmatiques, une élimination essentiellement rénale (90%) avec une réabsorption tubulaire en compétition avec le sodium, qui justifie la surveillance du ionogramme et la prudence lors de coprescription avec des diurétiques.

La demi-vie est de 12 à 24h après ingestion d’une dose unique si la fonction rénale est normale, elle augmente jusqu’à plus de 50h en cas de traitement de longue durée.

Il est également important de connaitre les symptômes les plus courants en cas de surdosage qui sont d’ordre neurologiques (pouvant aller jusqu’au coma), digestifs, cardiaques avec modifications électrocardiographiques (arythmie, bloc auriculoventriculaire, allongement de l’intervalle QT), rénaux (troubles de la concentration des urines, insuffisance rénale). L’hospitalisation est nécessaire en cas de surdosage, avec correction éventuelle des troubles hydrélectrolytiques et épuration extra rénale dans les cas les plus graves. Une surveillance prolongée est indispensable, en raison d’un possible relargage du lithium dans les suites d’une accumulation intracellulaire.

Les constipations chroniques liées à la pathologie psychiatrique sous-jacente et aux traitements antipsychotiques associés justifient fréquemment l’utilisation de laxatifs au long cours. Il convient donc d’être prudent lors de
l’instauration ou l’arrêt de tels traitements lorsqu’ils sont associés au lithium.

Une surveillance rapprochée de la lithémie avec adaptation éventuelle des posologies est alors nécessaire.

Références bibliographiques

  • Ward ME, Musa MN, Bailey L. Clinical pharmacokinetics of lithium. J Clin Pharmacol 1994; 34:280.
  • Timmer RT, Sands JM. Lithium intoxication. J Am Soc Nephrol 1999 ; 10 : 666-74.
  • Amdisen A. Clinical features and management of lithium poisoning. Med Toxicol Adverse Drug Exp 1988; 3:18.
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Traitement par dihydropyrimidines (5-Fluorouracile et capécitabine) et déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) : que savoir ?

Article extrait du bulletin Interactif des CRPV de Nice et de Marseille (n°31-automne 2019)

Une patiente de 67 ans, suivie pour un cholangiocarcinome traité par capécitabine, est hospitalisée suite à la survenue d’une diarrhée de grade 3. Au décours de sa deuxième cure, la patiente présente une diarrhée abondante ne cédant pas sous traitement symptomatique. Un scanner est effectué et met en évidence une iléite terminale. La question de l’imputabilité de la capécitabine est soulevée.

La patiente bénéficie d’une prise en charge symptomatique, le traitement par capécitabine est arrêté avec une évolution favorable. Un dosage de l’uracilémie réalisé a posteriori traduit un déficit partiel en dihydropyrimidine déshydrogénase (32ng/ml), alors que le test antérieur de génotypage DPYD (gène codant pour la DPD) était normal. Après évaluation de la balance bénéfice/risque, le traitement est réintroduit à posologie réduite.

Commentaire
Depuis Avril 2019, les autorités de tutelle ont modifié les conditions de prescription et de délivrance de ces médicaments afin que leur prescription, leur dispensation et leur administration soient conditionnées à l’obtention des résultats de ce test pour tous les patients.

En France, près de 80 000 patients par an reçoivent une chimiothérapie à base de fluoropyrimidines : 5-Fluorouracile ou son précurseur, la capécitabine. Ces médicaments peuvent induire des toxicités sévères, principalement hématologiques et digestives (incidence estimée à 20-25 %) et parfois le décès (0,1 à 1 % des cas). Ces toxicités sont dose-dépendantes et un surdosage expose à ce risque majeur. Certaines de ces toxicités sont liées à un déficit d’activité, complet ou partiel, de la DPD, enzyme responsable de la dégradation de plus de 80 % de la dose administrée de fluoropyrimidines en dihydro-5FU inactif.

Un test de dépistage par phénotypage de la DPD est actuellement la méthode de référence de recherche du déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase : il s’agit de la quantification de l’activité de l’enzyme par la mesure de l’uracilémie.

L’uracile, présent dans l’organisme étant naturellement dégradé par la DPD, un excès d’uracile peut être corrélé à un déficit de cette enzyme. L’objectif principal de ce test de dépistage est de permettre avant tout d’identifier les patients déficitaires complets en DPD afin de prévenir, a minima, les toxicités les plus graves survenant sous fluoropyrimidines, en particulier celles pouvant entraîner un décès (toxicités de grades 4 et 5).

  • Références bibliographiques :Note d’information de la DGS N° DGS/PP2/DGOS/PF2/PF4 du 19 Mars 2019 https://www.has-sante.fr/jcms/c_2892234/fr/des-recommandations-pour-prevenir-certaines-toxicites-severes-des-chimiotherapies-par-fluoropyrimidines
  • « Dépistage du déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) et sécurisation des chimiothérapies à base de fluoropyrimidines : mise au point et recommandations nationales du GPCO-Unicancer et du RNPGx »: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0007455118300535