ECG et risque de prolongation du QT

La chloroquine, l’hydroxychloroquine (mais aussi l’azithromycine et le lopinavir, à un moindre degré) bloquent les canaux potassiques hERG. Les patients recevant concomitamment ces traitements sont exposés à des prolongations possibles de l’intervalle QT corrigé (QTc) de l’électrocardiogramme de surface. La toxicité cardiaque de l’hydroxychloroquine et de la chloroquine est dose-dépendante et des cas d’arythmies graves ont été rapportés lors de surdosage mais aussi à dose thérapeutique.

• L’allongement du QTc peut être associé à la survenue d’arythmies ventriculaires polymorphes à type de torsades de pointes.
• Ce risque est plus important à partir d’un QTc ≥500 ms.
• Il est majoré par plusieurs facteurs de risque souvent présents chez les patients infectés par le SARS-CoV-2 :
  • l’hypokaliémie
  • l’association de plusieurs médicaments allongeant le QTc.
  • une fréquence cardiaque lente (<55 bpm)
  • le sexe féminin.
• Les patients infectés par le SARS-CoV-2 ont une activation du système rénine-angiotensine-aldostérone et peuvent avoir des hypokaliémies profondes (<3.0 mmol/L). Il est essentiel de corriger toute hypokaliémie avant d’administrer hydroxychloroquine et/ou azithromycine ou, si le temps ne le permet pas de monitorer l’ECG en attendant l’effet des traitements permettant d’augmenter la kaliémie.
• Surveillance cardiaque nécessaire :
  • Avant instauration du traitement (si possible)
  • Durant le traitement :
    • Un premier ECG doit être réalisé dans les 3 à 4h suivant la première administration pour vérifier que le QTc demeure dans des limites correctes (≤480 ms)
    • Puis 2 fois par semaine pendant la durée du traitement et en cas de symptôme pouvant faire évoquer un trouble du rythme cardiaque (palpitations brusques et brèves, syncope, crise comitiale, …)
• Interprétation du risque :
  • L’intervalle QTc doit rester ≤ 480ms en l’absence de surveillance continue de l’ECG.
  • Si 480ms < QTc < 500ms, le patient doit être plus étroitement surveillé (d’autant plus si une bradycardie ou des extrasystoles ventriculaires monomorphes surviennent régulièrement)
  • Si le QTc est ≥ 500ms (confirmé). Le traitement doit être diminué ou arrêté et un monitoring cardiaque continu mis en place jusqu’à normalisation de l’ECG.Z
• Pendant toute la durée du traitement, il est important de vérifier que la kaliémie soit au moins de 4.0 mmol/L et de prescrire, si nécessaire, une supplémentation K+, voire des épargnants potassiques (chlorhydrate d’amiloride (Modamide®)).

Suivi Thérapeutique Pharmacologique

Une valeur seuil de 100 ng/ml (g/ml) a minima est préconisée en résiduel (une à deux heures avant la prise en cas d’administration biquotidienne). Un premier dosage plasmatique peut être proposé entre J2 et J4 du traitement

Contre-indications, interactions, précautions d’emploi, grossesse, effets indésirables, toxicité, surdosage : consulter la fiche détaillée

Pour toute information sur la chloroquine, l’hydroxychloroquine : http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr

Pour toute information concernant le coronavirus COVID-19 : https://solidarites-sante.gouv.fr/soins-et-maladies/maladies/maladies-infectieuses/coronavirus/ Pour déclarer un effet indésirable avec la chloroquine, qu’il soit grave ou non et/ou inattendu, contacter votre CRPV https://www.rfcrpv.fr/contacter-votre-crpv/ ou utiliser le portail de signalement des événements sanitaires indésirables https://signalement.social-sante.gouv.fr/psig_ihm_utilisateurs/index.html#/accueil

Article extrait du bulletin Vigipharmamiens Fév-mars 2020

La fragilisation osseuse peut être induite par des médicaments. Elle est liée à l’induction d’ostéomalacies (par carence ou pertes en calcium, phosphate et vitamine D), d’ostéoporose responsable de réduction de la minéralisation osseuse et d’altération de l’architecture et de la densité minérale de l’os et de sarcopénie osseuse. Est surtout connu le rôle des corticoïdes pour leur responsabilité dans la survenue d’ostéoporose et de fractures. Mais d’autres médicaments peuvent également être en cause.

Une analyse des deux bases de données de pharmacovigilance de France et d’Espagne a été réalisée (1) pour identifier les médicaments imputés dans la survenue d’effets indésirables incluant les termes de la classification MedDRA ostéoporose et ostéomalacie. Les bases des deux pays existent depuis 1982 pour la France et 1985 pour l’Espagne (avec respectivement 31 et 17 Centres Régionaux de Pharmacovigilance). Ont été identifiés pour les cas étiquetés ostéoporose, 325 cas en France et 42 en Espagne avec respectivement un rapport F/M de 1,85 et de 1,68 ; âge moyen 57 et 50 ans et une association à des fractures dans 43 et 33 % des cas.

Dans 52 % des cas en France et 35 % en Espagne, les corticoïdes faisaient partie des médicaments suspects. Venaient ensuite les antirétroviraux systémiques essentiellement inhibiteurs de protéase et inhibiteurs non nucléosidiques de transcriptase inverse puis (mais seulement dans la base de données française), des anti-acides (essentiellement des IPP), des médicaments anti-épileptiques, des anti-thrombotiques (surtout héparine et AVK) et quelques cas avec des antidépresseurs (essentiellement IRS) et des neuroleptiques, ainsi que quelques cas avec des médicaments antinéoplasiques, endocriniens (leuproréline, goséréline, triporéline et létrozole).
Pour les cas d’ostéomalacie (44 cas en France, 22 en Espagne), ce sont pour les deux pays les antirétroviraux et les anti-épileptiques (surtout le phénobarbital).

Même s’il existe des limites à l’analyse de cas notifiés en pharmacovigilance, ceux-ci permettent d’avoir une représentation de ce qui est observé en vie réelle (et rapporté au rôle potentiel d’un médicament).
Les données rapportées dans cette analyse sont globalement en accord avec les données de la littérature et confirment qui si les corticoïdes sont la classe thérapeutique la plus fréquemment en cause, de nombreux autres médicaments peuvent être responsables de cas d’ostéoporose /ostéomalacie.

Le risque d’effets indésirables osseux est bien documenté pour les antirétroviraux en particulier les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse même si le mécanisme en cause n’est pas connu avec précision (rôle d’une interaction des lymphocytes T avec les ostéoblastes et les ostéoclastes, rôle également d’une hypophosphorémie secondaire à une atteinte rénale au niveau du tubule proximal, syndrome de Fanconi).

En ce qui concerne les IPP, le risque est bien documenté (et signalé dans leur RCP). Il est considéré comme lié à une réduction de l’absorption in-testinale de calcium du fait de la réduction de l’acidité gastrique. Une méta-analyse retrouve une augmentation de 26 % du risque relatif de frac-tures associées à une ostéoporose sous IPP et de 58 % des fractures de hanche (2). Une étude plus récente (3) réalisée chez plus de 27 000 patients hémodialysés, dont 49 % recevaient des IPP, montrait après ajustement sur tous les facteurs potentiellement confondants un risque de fractures osseuses en général augmenté de 47 % (+ 85 % pour les fractures de hanche).

En ce qui concerne les antidépresseurs IRS (cas seulement retrouvés dans la base de données française), le risque n’est pas mentionné dans leur RCP. Il existe des données expérimentales dans la littérature en faveur de ce risque : réduction de la masse osseuse chez la souris après inhibition du gène impliqué dans le transport de la sérotonine et mise en évidence d’un effet de la fluoxétine sur la différenciation des ostéoblastes…. Il existe éga-lement des données cliniques reprises dans une méta-analyse récente (4) montrant en particulier une diminution de la densité osseuse au niveau vertébral chez les patients âgés traités par IRS.

Quelques cas sont retrouvés dans les deux bases de pharmacovigilance avec des médicaments antinéoplasiques et endocriniens. Le rôle de ceux-ci est documenté dans la littérature pour les inhibiteurs d’aromatase utilisés dans le traitement du cancer du sein, anastrozole (Arimidex®), létrozole (Fémara®), exémestane (Aromasine®). Ce risque est signalé dans leur RCP.

Des cas ont également été notifiés avec des analogues de la Gn-RH, leuproréline (Enantone®), goséréline (Zoladex®, triptoréline (Decapeptyl®, Gonapeptyl®, Salvacyl®). La perte de masse osseuse (réversible dans les 6 mois de l’arrêt de ces médicaments) est signalée dans le RCP de ces produits.

Un anticoagulant figure parmi les médicaments suspects dans un certain nombre des cas (13 avec les AVK, 11 avec une héparine, 5 avec des anticoa-gulants oraux directs). Ce risque est documenté dans la littérature en particulier pour l’héparine non fractionnée et les AVK. Il semblerait moins fréquent avec les anticoagulants oraux directs (AOD), en particulier l’apixaban selon une étude menée sur la base de données de l’assurance maladie à Taïwan (4). Une autre étude sur bases de données concernant plus de 150 000 patients traités par fibrillation auriculaire non valvulaire confirme le risque de fractures associé au traitement par warfarine par comparison avec des patients traités par AOD avec là aussi un risque nettement moindre avec l’apixaban (5).

A noter enfin qu’un risque d’ostéoporose est évoqué pour les statines selon des données pharmaco-épidémiologiques autrichiennes (6), risque retrouvé significatif à forte dose. A suivre…

(1) Dardonville Q et coll. Drug-induced osteo-poress/osteomalacia : analysis in the French and Spanish pharmacovigilance databases. Eur J Clin Pharmacol 2019 ; online 29 août 2019 (https://doi.org/10.1007/s00228-019-02743-9
(2) Zhou B et coll. Proton-pump inhibitors and risk of fractures : an update meta-analysis. Osteo-poros Int 2016 ; 27 : 339-47.
(3) Fusaro M et coll. Increased risk of bone frac-tures in hemodialysis patients treated with proton pump inhibitors in real world : results from the dialysis outcomes and practice patterns study (DOPPS). J Bone Miner Res. 2019 ; 34 : 2238-2245.
(4) Zhou C et coll. Effect of selective serotonin reuptake inhibitors on bone mineral density : a systematic review and meta-analysis. Osteoporos Int 2018 ; 29 : 1243-51.
(5) Huang H-K et coll. Fracture risks among pa-tients with atrial fibrillation receveing different oral anticoagulants : a real-world nationwide co-hart study. European Heart Journal : feb 2020. http://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz952
(6) Lutsey PL et coll. Association of anticoagulant therapy with risk of fracture among patients with atrial fibrillation. JAMA Internal Medicine : 25 Nov 2019. Jamainternmed.2019.5679
(7) Leutner M et coll. Diagnosis of osteoporosis in statin-treated patients is dose-dependent. Annals of the Rheumatic Diseases : 26 sept 2019. Availa-ble from :URL:http//doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-215714

Article extrait du bulletin VIGIKING normand Jan-Fév 2020

Plane et al. ont rapporté le cas d’un patient de 58 ans hospitalisé en réanimation pour un syndrome de détresse respiratoire aiguë sévère dans un contexte de grippe AH1N11. Après 31 jours de ventilation mécanique et un sevrage ventilatoire progressif, le patient a été extubé avec un relais par ventilation non invasive. Le lendemain et devant une aggravation respiratoire, le patient a dû être réintubé en urgence après une induction en séquence rapide par ETOMIDATE IV (0,3 mg/kg) et SUXAMETHONIUM IV (1 mg/kg). Immédiatement après l’induction, le patient a présenté un arrêt cardiaque sur des troubles du rythme ventriculaire induits par une hyperkaliémie liée au SUXAMETHONIUM (kaliémie (N : 3,6-4,8 mM) passant de 3,5 mM à 9,6 mM au décours immédiat de l’injection de suxaméthonium). La réanimation cardiopulmonaire a été initiée avec traitement de l’hyperkaliémie permettant la correction de cette dernière et un retour en rythme sinusal.

Le suxaméthonium, ou succinylcholine, est constitué de deux molécules d’acétylcholine (Ach). Il agit comme agoniste non compétitif de l’Ach en se liant aux récepteurs nicotiniques de la plaque motrice. Cette liaison provoque une activation temporaire du canal transmembranaire entrainant ainsi une dépolarisation musculaire anarchique responsable de fasciculation clinique diffuse. Ainsi, l’activation du récepteur nicotinique par le suxaméthonium est responsable d’une libération d’ions potassium à l’origine d’une augmentation de la kaliémie qui peut être significative chez les patients présentant une fragilité de la membrane musculaire (myopathie) ou une augmentation du nombre de récepteurs post-synaptiques (=dérégulation haute). La variation de la kaliémie peut alors être de plusieurs mEq/l et entrainer des modifications du rythme cardiaque pouvant aller jusqu’à l’arrêt cardiaque.

Certaines situations pathologiques sont associées à une dérégulation haute comme les brûlures étendues, les traumatismes musculaires graves, les paraplégies ou hémiplégies, le tétanos, l’immobilisation prolongée ou la neuromyopathie de réanimation (NMR) dans lesquelles l’utilisation de suxaméthonium est contre-indiquée. Dans le cas présent et malgré une ventilation mécanique prolongée, le patient ne présentait pas les critères permettant de retenir le diagnostic de NMR avec un score MRC à plus de 48/60. Il n’avait donc pas de contre-indication théorique au suxaméthonium.

Article extrait de la lettre d’information des CRPV de Brest et de Rennes oct-nov-déc 2019 (à consulter pour accéder aux figures et tableaux)

Quelques rappels…

Un produit de contraste est une substance injectable ou ingérable utilisée en imagerie médicale pour augmenter artificiellement le faible contraste naturel de certains tissus afin d’améliorer la visualisation des organes explorés. Il existe plusieurs catégories de produit de contraste. Les plus utilisés actuellement sont les produits de contraste iodés (PCI) notamment utilisés en TDM et les produits de contraste gadolinés (PCG) utilisés en IRM [1].

Les PCI sont constitués de 3 atomes d’iode fixés sur 1 ou 2 cycles benzéniques [2]. On distingue aujourd’hui 2 types de PCI en fonction de
leur osmolalité :

• Les PCI dits classiques ou PCI de haute osmolalité (tableau 1) sont des monomères (1 seul cycle benzénique) ioniques, c’est à dire associés à un cation sodium ou méglumine. En milieu aqueux, ces PCI se dissocient en deux particules, le cycle benzénique d’une part, le cation d’autre part, ce qui double leur osmolalité. Pour atteindre une quantité d’iode suffisante pour l’opacification radiologique, environ 300 mg d’iode/mL, ils doivent avoir une osmolalité environ 5 à 6 fois supérieure (1530 mosm/kg à 1860 mosm/kg) à celle du sang circulant (environ 300 mosm/kg).
• Les PCI dits de nouvelle génération (tableau 1) ont une osmolalité identique ou au plus 2 fois supérieure à celle du sang. Il s’agit pour la plupart de monomères non ioniques (ne nécessitant plus la présence du cation sodium) ou alors de dimères non ioniques (2 cycles benzéniques reliés ensemble, chacun portant 3 atomes d’iode, ce qui double la quantité d’iode par molécule par rapport aux PCI de haute osmolalité). Ces PCI entraînent moins d’effets indésirables liés à l’osmolalité par rapport aux PCI classiques. Comme l’indiquait la Haute Autorité de Santé (HAS) dans sa dernière réévaluation des PCI administrés par voie vasculaire en 2013 [2], les PCI s’accompagnent d’effets indésirables à type de douleur au point d’injection, de sensation de chaleur, de complications cardiovasculaires (hypotension, angor, etc.) ou rénales. Quelle que soit leur osmolalité, ces produits peuvent donner lieu à des réactions graves d’hypersensibilité immédiate avec potentiellement choc cardiovasculaire, en particulier chez des patients présentant un terrain atopique ou un asthme non équilibré.

Les réactions d’hypersensibilité retardée aux PCI sont plus fréquentes que les réactions immédiates [3], bien que moins connues des cliniciens car elles surviennent généralement une fois les patients rentrés à domicile, le PCI n’étant alors pas incriminé en premier lieu.

De façon globale, les réactions d’hypersensibilité immédiate aux PCI sont décrites comme survenant dans l’heure suivant l’injection du PCI et les réactions retardées comme survenant entre 1 heure et 7 jours après
l’injection.

Présentation clinique, gravité, prise en charge et évolution des réaction d’hypersensibilité retardées aux PCI

La présentation clinique typique de la réaction d’hypersensibilité retardée aux PCI est un exanthème maculopapuleux touchant le tronc et les membres, possiblement associé à un œdème et un prurit ; ce type de réaction serait médié par les lymphocytes T (figure 1). La série de Sutton et al., un peu ancienne (2003), décrit une symptomatologie un peu différente avec une atteinte cutanée du visage, des paumes des mains et plantes des pieds, évoluant vers une desquamation [6]. Ces réactions sont en général sans critère de gravité, avec une disparition des lésions en 7 jours avec traitement par antihistaminiques, dermocorticoïdes et émollients [6-8]. Cependant, quelques cas graves de réaction retardée ont été déclarés pour tous les PCI, à savoir des pustuloses exanthématiques aigues généralisées (PEAG), des syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS) ou des réactions de type Stevens-Johnson/Lyell [9 -10].

Tests dermato-allergologiques et risque de réactions croisées

Comme dans le cas des réactions immédiates aux PCI, des tests cutanés (patch-tests et tests intradermiques) sont proposés pour confirmer le diagnostic de réaction d’hypersensibilité retardée allergique à la molécule suspectée et proposer des alternatives [8-10]. Ces tests, de bonne valeur prédictive, sont à faire entre 1 et 6 mois après la réaction cutanée. Quand un PCI est réintroduit (différent du produit en cause dans la réaction initiale), une récurrence plus grave de la réaction cutanée est très rare mais possible [7, 9]. Des auteurs ont proposé une classification des PCI selon les résultats de tests cutanés après réactions cutanées tardives (tableau 2). Trois sous-groupes sont proposés, estimant que le risque de réactions croisées est élevé entre les PCI du même sous-groupe mais peu élevé entre
PCI de sous-groupes différents [9-10].

Facteurs de risque de réaction d’hypersensibilité retardée aux PCI

Parmi les facteurs de risque de survenue de réactions cutanées retardées, sont cités les PCI non-ioniques dimères (iso osmolaire), comme Visipaque®
(iodixanol), par rapport aux non-ioniques monomères [7]. Des séries cliniques plus récentes montrent effectivement un risque de réaction cutanée retardée après administration de Visipaque® deux fois plus élevé qu’avec des PCI non-ioniques monomères, comme le iopromide ULTRAVIST® [11] ou le ioversol OPTIRAY® [3]. Les autres facteurs de risque retrouvés le plus fréquemment dans la littérature sont : un antécédent de réaction à un PCI (mais une réaction immédiate ne semble pas être un facteur de risque de survenue d’une réaction retardée, et vice versa) [5, 7], un antécédent d’allergie (le plus souvent allergie retardée de contact ou systémique à un médicament notamment) [7, 12], un traitement par interleukine 2 [7].

Au total

Les PCI peuvent entraîner des réactions d’hypersensibilité retardée, plus fréquentes que les réactions immédiates. Ces réactions ne présentent généralement pas de critères de gravité mais des cas de toxidermie sévère ont pu être observés. L’iodixanol (Visipaque®) semble être le PCI le plus à risque. La réalisation de tests cutanés permet de confirmer la nature allergique de la réaction et de proposer des alternatives, des réactions croisées restant néanmoins possibles, bien que rares.

Bibliographie

1. https://pharmacomedicale.org/medicaments/par-specialites/item/produits-de-contraste-et-medicaments-radio-pharmaceutiques
2. https://www.has-sante.fr/plugins/ModuleXitiKLEE/types/FileDocument/doXiti.jsp?id=c_1622437
3. Sohn KH et al. Immediate and delayed hypersensitivity after intra-arterial injection of iodinated contrast media: a prospective study in patients with coronary angiography. Eur
   Radiol 2019 Apr 1. doi: 10.1007/s00330-019-06138-3.
4. Bircher AJ et al. Late elicitation of maculopapular exanthemas to iodinated contrast media after first exposure. Ann Allergy Asthma Immunol 2013; 111(6): 576-7.
5. Brockow K. Immediate and Delayed Cutaneous Reactions to Radiocontrast Media. Chem Immunol Allergy. Basel, Karger, 2012, vol 97, pp 180–190.
6. Sutton AG et al. Early and late reactions following the use of iopamidol 340, iomeprol 350 and iodixanol 320 in cardiac catheterization. J Invasive Cardiol 2003; 15(3): 133-8.
7. Bellin MF et al; Contrast Media Safety Committee of European Society of Urogenital Radiology (ESUR). Late adverse reactions to intravascular iodine based contrast media: an
   update. Eur Radiol 2011; 21(11): 2305-10.
8. Corbaux C et al. Delayed cutaneous hypersensitivity reactions to iodinated contrast media. Eur J Dermatol 2017; 27(2): 190-191.
9. Schrijvers R et al. Skin Testing for Suspected Iodinated Contrast Media Hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol Pract 2018; 6(4): 1246-1254.