A l’arrivée de l’hiver, gare aux « vasoconstricteurs décongestionnants utilisés dans le rhume » !

Article extrait du bulletin VIGINEWS des CRPV d’Angers et de Nantes n°10

Les vasoconstricteurs décongestionnants de la sphère ORL se composent de trois familles : les phényléthylamines (dont fait partie l’éphédrine et la pseudoéphédrine), les imidazolines, et enfin le tuaminoheptane. Leurs effets locaux et systémiques sont liés à leur action adrénergique locale directe, et indirecte par l’augmentation de libération de noradrénaline périphérique.

Ces médicaments sont disponibles sans prescription médicale obligatoire dans 12 pays européens, par voie orale ou intra-nasale, et utilisés principalement pour le traitement des congestions nasales de toutes causes (rhumes, rhinites allergiques ou non allergiques). En France, les vasoconstricteurs par voie orale sont disponibles sans prescription, tandis que la voie nasale n’est disponible que sur prescription (liste 2). L’effet est rapide et court, et peut être suivi d’un effet rebond, voire d’une tachyphylaxie (un échappement thérapeutique par accoutumance), qui amène le patient au mésusage et à une dépendance à ces médicaments.

Depuis deux décennies, les autorités de santé surveillent ces médicaments dont le mésusage, voire le détournement (pour la production d’amphétamines), est relativement fréquent. Des enquêtes de pharmacovigilance successives ont permis de faire la lumière sur des évènements indésirables rares mais graves : infarctus du myocarde (IDM), accidents vasculaires cérébraux (AVC), hypertension artérielle (HTA).

La dernière enquête menée par le centre de pharmacovigilance de Toulouse a porté sur les cas déclarés de 2012 à 2018 (1). Au cours de la période d’enquête, 307 cas « graves » ont été notifiés dont 258 cas issus de la Base Nationale de Pharmacovigilance (BNPV) et 49 issus des laboratoires, dont 71% (183) étaient définis par une hospitalisation ou une prolongation d’hospitalisation. Pour 22 cas (8,5%), le pronostic vital était en jeu, et il y a eu 4 décès au total (un IDM, une hémorragie cérébrale secondaire à une hypertension, une rupture d’anévrysme, et un syndrome de Lyell). Il y avait 9 cas d’IDM et un cas de syndrome coronarien sans précision, 12 cas d’HTA ou poussées d’HTA, 6 cas de fibrillations atriales. Sur le plan neurologique, 25 AVC, 14 syndromes de vasoconstriction cérébrale réversibles et 8 accidents ischémiques transitoires (AIT) ont été retrouvés.

Les cas graves étaient majoritairement des effets indésirables cardiovasculaires pour la voie orale (57,4%) et des effets indésirables neurologiques centraux pour la voie nasale (54,9%, avec un taux de mésusage respectivement de 33 et 46%). Enfin, parmi les cas d’IDM, 90% des patients possédaient des facteurs de risque et parmi les cas d’AVC, il s’agissait de 64% des patients.

Ces observations ont donné lieu à plusieurs mesures nationales : modification des mentions légales des produits, outils d’informations destinés aux patients, aux pharmaciens et aux prescripteurs, déremboursement et interdiction de publicité grand public en 2017.

Malgré ces interventions, des cas de notifications d’IDM et d’AVC persistent. C’est pourquoi les experts de l’ANSM et des CRPV demandent le passage des vasoconstricteurs oraux en liste 1 et la montée des vasoconstricteurs nasaux de la liste 2 à la liste 1, la mise à jour des mentions légales des produits pour y inclure les troubles ischémiques, AIT, les syndromes de vasoconstriction cérébrale réversibles, et les colites ischémiques.

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Eléments clefs sur les vasoconstricteurs décongestionnants

  • Pas plus de 5 jours de traitement
  • Pas chez l’enfant de moins de 15 ans
  • Vérifier l’absence de terrains à risques (cardiopathie ischémique, coronaropathie, HTA sévère ou mal équilibrée, AVC, ou terrain à risque, phéochromocytome, glaucome à angle fermé, antécédent de convulsions, femme enceinte ou allaitante)
  • Ne pas associer 2 décongestionnants (oral et ou nasal)
  • Remettre aux patients qui souhaitent recourir à un médicament vasoconstricteur une fiche d’information sur les risques associés à ces traitements

Codéine, oxycodone, tramadol et le cytochrome CYP2D6 : attention aux métabolites actifs !

Article extrait du BIP Occitanie Octobre 2020

La codéine, l’oxycodone et le tramadol sont des opioïdes prodrogues qui subissent une bioactivation par le cytochrome CYP2D6 en métabolites actifs exerçant une activité opioïde.

Cependant, l’activité du cytochrome CYP2D6 peut être fortement modifiée par le polymorphisme génétique dont on décrit quatre profils de métabolisme: les métaboliseurs « lents » à l’activité faible ou absente, les « intermédiaires » à l’activité ralentie, les normaux « bons métaboliseurs » et les « ultrarapides ».

On estime que la population caucasienne comprend 3,6% à 6,5% de métaboliseurs ultrarapides du CYP2D6 (les chiffres varient en fonction de la population). Chez ces personnes, l’excès de métabolisme des opioïdes pro-médicaments en métabolites actifs peut se traduire, à posologie usuelle, par un surdosage ou une toxicité.

La population caucasienne comprend également 7% de métaboliseurs lents du CYP2D6. Ces personnes nécessitent des posologies plus importantes pour ressentir les effets du traitement et parfois ils ne répondent pas du tout à ces antalgiques (Rev Med Suisse. 2004;0:23775).

Les interactions médicamenteuses peuvent également modifier l’activité du cytochrome CYP2D6. Les médicaments, inhibiteurs du cytochrome CYP2D6, limitent la production de métabolites actifs et par conséquent l’efficacité de ces antalgiques. C’est le cas notamment de certains antidépresseurs (citalopram, escitalopram, duloxétine, fluoxétine, paroxétine, sertraline…), antipsychotiques (halopéridol, quétiapine, rispéridone…) et antiarythmiques (amiodarone, flécanide, propafénone…) (Rev Med Suisse, 2018, 14, 1268).

A l’inverse, l’association avec un inhibiteur du CYP 3A4, favorise la voie métabolique passant par le CYP2D6 et par conséquent la production de métabolites actifs. L’association à certains médicaments, connus pour inhiber le cytochrome CYP3A4, augmente le risque de surdosage et donc d’effets indésirables. On peut citer les antifongiques (ketoconazole), les antibiotiques (érythromycine, clarithromycine…) ou encore l’amiodarone (inhibiteur de CYP2D6 et CYP3A4), le diltiazem, le verapamil, etc (Douleurs : Evaluation – Diagnostic – Traitement, 2019, 20, 265).

Au cours de l’année 2019-2020, nous avons analysé 344 ordonnances issues d’EHPAD en Occitanie-Est, comportant plus de 10 médicaments. Au total, 23 ordonnances (7%) associaient tramadol, codéine ou oxycodone avec un
inhibiteur du CYP2D6 et 3 ordonnances (1%) avec un inhibiteur du cytochrome CYP3A4 (amiodarone).

En conclusion, le polymorphisme génétique et les interactions médicamenteuses peuvent influencer les effets antalgiques des opioïdes. En absence de test génétique de routine, les effets de ces opioïdes peuvent être imprévisibles en particulier chez le sujet âgé souvent polymédiqué. En cas d’inefficacité ou d’effets indésirables, il faut savoir évoquer les variations de métabolisme de ces médicaments.

Aprémilast (OTEZLA®) et affections psychiatriques

Article extrait des Echos de Pharmacovigilance Grand Est et Bourgogne France Comté n°30

L’aprémilast est un inhibiteur de phosphodiestérase 4 indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif, seul ou en association avec un traitement de fond anti-rhumatismal (DMARD), chez les patients adultes ayant présenté une réponse insuffisante ou une intolérance à un traitement de fond antérieur.
Il est également indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques chronique modéré à sévère chez les patients adultes en cas d’échec, de contre-indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques.

Ses principaux effets indésirables sont d’ordres gastro-intestinaux tels que diarrhées, nausées, vomissements, respiratoires (toux, bronchite, infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite), neurologiques (migraine, céphalées de tension, céphalées) et psychiatriques à type d’insomnie et de dépression.

En ce qui concerne plus particulièrement les troubles psychiatriques, la survenue d’idées et de comportements suicidaires, a été rapportée depuis sa commercialisation chez des patients présentant, ou non, des antécédents de dépression. Bien que dépression et comportements suicidaires soient plus fréquents chez les patients atteints de psoriasis et de rhumatisme psoriasique que dans la population générale, les données issues des études cliniques et en vie réelle semblent indiquer un lien de causalité entre les idées et comportements suicidaires et l’utilisation de aprémilast.

Les risques et bénéfices quant à l’instauration ou la poursuite du traitement par l’aprémilast doivent être attentivement évalués si les patients présentent des symptômes psychiatriques, ou des antécédents d’affection psychiatrique. Une alerte avait été diffusée par l’ANSM à ce sujet en novembre 2016.

Suite à cette alerte, d’autres effets indésirables psychiatriques ont été notifiés ce qui a conduit l’ANSM à ouvrir une enquête de pharmacovigilance en 2018. Cette enquête, réalisée par le Centre régional de Pharmacovigilance de Paris-HEGP, a été présentée au Comité scientifique permanent de pharmacovigilance de septembre 2019.

Parmi les cas d’affections psychiatriques enregistrés dans la base nationale de pharmacovigilance, ainsi que les cas français enregistrés par le laboratoire, jusqu’au 31 décembre 2018, 27 déclarations relataient des effets psychiatriques inattendus (= non décrits dans le Résumé des caractéristiques du produit). Il s’agissait de troubles bipolaires (maniaque, hypomaniaque, virage maniaque, hyperactivité, excitabilité), de troubles du comportement (agressivité, violence verbale, comportement violent, agitation nocturne), de troubles obsessionnels et de troubles anxieux (bouffées d’angoisse, stress, crise d’angoisse, anxiété, nervosité).

Les délais de survenue, quand ils étaient précisés, étaient de moins de 3 mois après l’instauration du traitement. Et l’évolution, quand elle était précisée, était toujours favorable à l’arrêt du traitement.

En ce qui concerne le mécanisme d’action, il semblerait que l’activation de l’AMP cyclique par les inhibiteurs de phosphodiestérases 4 aurait un rôle dans les affections psychiatriques.

Au total, il existe un risque de survenue de troubles psychiatriques au cours d’un traitement par aprémilast. Il convient donc d’être vigilant, en surveillant à la fois le risque dépressif et suicidaire, mais également tout changement d’humeur et de comportement au cours du traitement.

Progestatifs et méningiome

Article extrait du bulletin Actualités en Pharmacosurveillance n°117 du CRPV Centre-Val de Loire

Les méningiomes représentent environ un tiers des tumeurs du SNC. L’incidence annuelle globale varie de 1.28 à 7.8 /100 000 et augmente avec l’âge (22/100 000 après 75 ans). Il existe une nette prédominance féminine (60-75%).

Le risque de méningiome, dose et durée-dépendant associé à la prise d’acétate de cyprotérone (ACP) à fortes doses a été mis en évidence en 2008.

Par ailleurs, des cas de méningiomes ont également été rapportés de façon croissante depuis 2015 avec d’autres progestatifs, notamment avec Lutenyl® (acétate de nomégestrol) et Luteran® (acétate de chlormadinone).

Une enquête portant sur le risque de méningiome avec l’ensemble des progestatifs a été décidée en octobre 2018. Tous les cas de méningiome rapportés aux CRPV ou aux firmes depuis 1985 avec un progestatif (acétate de chlormadinone (ACM) ou de nomégestrol (NMG), Progestérone, Promégestone, Etonorgestrel, Lévonorgestrel, Désogestrel, Danazol ou Norgestrel) ont été recueillis. Ainsi, 221 cas ont été analysés, concernant majoritairement le NMG (108 cas, 50%) ou l’ACM (82 cas, 38%), puis le LNG (21 cas, dont 12 cas avec le dispositif intra-utérin (Mirena®). Pour l’ACM et le NMG, les patientes étaient âgées en moyenne de 49 ans et 48 ans et la durée moyenne de traitement de 12,4 ans et 11,5 ans, prescrits hors AMM dans 60% pour le NMG et 43% pour l’ACM. Le méningiome était asymptomatique et très rarement opéré dans respectivement 22% et 12% des cas. Mais chez respectivement 64% (52 cas) des femmes traitées par ACM et 78% (84 cas) de celles traitées par NMG, le méningiome était symptomatique et dans environ 50% de ces cas, une intervention chirurgicale a eu lieu. Les signes cliniques les plus fréquemment rapportés étaient : céphalées, migraines, troubles visuels. Dans 70% des cas, la tumeur était unique mais dans 30% multiple. La dose cumulée moyenne était plus élevée pour les cas de tumeurs multiples. Lorsqu’elle est précisée, la localisation des méningiomes est prépondérante au niveau de la base du crâne (40%) et de la convexité cérébrale (40%). On peut noter que dans environ 27% des cas le progestatif a été arrêté plusieurs mois ou années après le diagnostic, le rôle du médicament n’ayant pas été évoqué. Un traitement chirurgical a été réalisé dans 50% des cas. Pour les cas
non opérés, le taux de stabilisation des tumeurs est d’environ 20 à 25% après l’arrêt du progestatif.

Par ailleurs, en juin 2020 une vaste étude épidémiologique a permis de quantifier ce risque : une femme qui prend l’un de ces traitements pendant plus de 6 mois a environ 3,3 fois plus de risque de développer un méningiome par rapport au risque de base. Le risque augmente avec la durée du traitement, avec la dose utilisée et l’âge de la patiente : avec le NMG (Lutényl®), le risque est multiplié par 12,5 à partir de cinq ans de traitement et avec l’ACM (Lutéran®), il est multiplié par 7 pour 3,5 ans de traitement.

Compte tenu de ces nouvelles données, des recommandations préliminaires ont été élaborées par un comité d’experts (voir alertes ci-dessous). Afin d’établir les mesures appropriées d’utilisation de ces médicaments progestatifs au regard du risque de méningiome et des besoins des femmes pour lesquelles ces traitements sont justifiés, une consultation publique est organisée par l’ANSM en novembre 2020.

CSP surveillance et pharmacovigilance/Formation restreinte EXPERTISE du 19/11/19/site ANSM

Formation à destination des professionnels de santé par le CRPV de Lille et d’Amiens

Au vu du contexte sanitaire, les conférences seront remplacées par de courtes vidéos (5 – 10 minutes), publiées quotidiennement pendant la semaine du 12 au 16 octobre 2020, sur le thème « Actualités en Pharmacovigilance et Addictovigilance ». Ces vidéos seront disponibles sur le site internet http://pharmacovigilance-npdc.fr/ et seront également envoyées par e-mails (1 à 2 par jour au cours de cette semaine) aux personnes inscrites (inscription gratuite sur  https://framaforms.org/inscriptions-journee-de-pharmacovigilance-2020-1600413585).

BACTRIM (cotrimoxazole) et thrombopénie : quels sont les mécanismes impliqués ?

Article extrait du bulletin d’information de Nouvelle Aquitaine n°3 Septembre 2020

Le cotrimoxazole (BACTRIM) est un antibiotique dont la première utilisation date de 1968 et qui demeure largement employé pour diverses
indications ; il associe un sulfamide, le sulfaméthoxazole, à une diaminopyrimidine, le triméthoprime (1).

Les sulfamides et le triméthoprime bloquent à des étapes successives la synthèse des folates et inhibent ainsi les voies métaboliques qui en dépendent. Contrairement à l’Homme qui assimile les folates par l’alimentation, les bactéries synthétisent les folates de novo à partir de l’acide para-aminobenzoïque (PABA). In fine, c’est la production d’ADN, d’ARN et de protéines bactériennes qui va ainsi être touchée (2).

L’association d’un sulfamide et du TMP permet d’obtenir une synergie marquée grâce à une inhibition séquentielle de la synthèse des folates (schéma disponible dans le bulletin n°3 ).

Les effets indésirables hématologiques du cotrimoxazole sont nombreux. Ils incluent anémie macrocytaire et mégaloblastique, aplasie médullaire, neutropénie, thrombopénie, pancytopénie, etc. Des thrombopénies modérées sont communément rapportées avec le cotrimoxazole (3). Dans une étude danoise, le cotrimoxazole était une des molécules la plus fréquemment impliquées dans la survenue de thrombopénie (11 %). Dans une autre étude parmi les affections hématologiques, les thrombopénies étaient l’atteinte la plus fréquente et dues majoritairement au furosémide puis au cotrimoxazole (3).

A l’exception des sujets de plus de 65 ans et/ou carencés en folates (grossesse, alcoolisme, insuffisance hépatique chronique, dénutrition, etc.) chez qui ces accidents hématologiques semblent relever d’un mécanisme toxique dose et durée dépendant (par dysfonctionnement de l’hématopoïèse), les atteintes hématologiques sous cotrimoxazole semblent préférentiellement relever d’un mécanisme immunoallergique (1, 3-5).

Une thrombopénie immunoallergique est causée par la destruction accélérée des plaquettes (et rarement des mégacaryocytes) par des anticorps « substance-dépendants » qui se fixent aux plaquettes. Dans presque tous les cas, ces anticorps se lient de manière non covalente à des antigènes plaquettaires spécifiques via leurs régions Fab (5).

Un autre mécanisme décrit est que la liaison du médicament à la surface des plaquettes provoque un changement de conformation au niveau d’une protéine de surface qui conduit à l’exposition d’un néo-épitope, qui à son tour stimule la formation d’anticorps anti-plaquettes (5).

Les anticorps peuvent avoir une spécificité pour les principaux métabolites de la substance et/ou pour la substance mère. Ainsi, dans une étude sur les thrombopénies induites par le sulfaméthoxazole, 10 anticorps ayant réagi avec du sulfaméthoxazole ont également réagi fortement avec son métabolite N1-acétyle (6).

Si la plupart des thrombopénies restent modérées et sans répercussion clinique, certains cas graves voire mortels ont été signalés. Fin 2014, l’Agence canadienne du médicament a reçu 130 notifications de thrombopénie à la prise de cotrimoxazole. Dans plus de la moitié des cas l’atteinte n’était pas associée à une autre lignée sanguine. Douze patients sont morts (7).

En cas de suspicion de thrombopénie immunoallergique, l’arrêt du médicament est indispensable. La thrombopénie se corrige généralement dans la semaine suivant l’arrêt du cotrimoxazole (4).

  • Références :
  • (1) RCP. Base de données publique des médicaments
  • (2) Pharmacomédicale.org. Sulfamides antibactériens. https://pharmacomedicale.org/medicaments/parspecialites/
  • item/sulfamides-antibacteriens
  • (3) Aronson JK. Meyler’s Side Effects of Drugs. Amsterdam; Boston; 2006.
  • (4) Micromedex 2.0. 2020. Truven Healt Analytics Inc
  • (5) Arnold D. et al. Drug-induced immune thrombocytopenia. UpToDate, Post, TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2020
  • (6) Curtis BR et al. Antibodies in sulfonamide-induced immune thrombocytopenia recognize calcium-dependent epitopes on the glycoprotein IIb/IIIa complex. Blood. 1994;84 :176.
  • (7) Santé Canada. Résumé de l’examen d’innocuité – sulfaméthoxaole-triméthoprime – Risque de thrombopénie immunitaire d’origine médicamenteuse. Novembre 2014

La présence de dioxyde de titane dans les médicaments présente-t-elle un risque ?

Article extrait du bulletin interactif n°34 des CRPV de Nice et de Marseille

Certains médicaments contiennent du dioxyde de titane (TiO2 ou E171). Le gouvernement a décidé d’interdire la commercialisation de produits alimentaires contenant du dioxyde de titane depuis le 1er Janvier 2020.

Qu’en est-il des médicaments ?

Le dioxyde de titane est un additif largement utilisé dans l’alimentation mais également dans d’autres produits de consommation tels que les cosmétiques, les médicaments, certains produits utilisés dans la construction et les bâtiments. Sa présentation (forme, cristallinité…) est variable selon son utilisation.

En tant qu’additif alimentaire, le dioxyde de titane (appelé alors E171) est utilisé pour ses propriétés colorantes et opacifiantes. La taille de ses particules peut varier de quelques dizaines à plusieurs centaines de nanomètres (et contient donc un certain pourcentage de nanoparticules). Dans les médicaments, le TiO2 est utilisé en tant qu’excipient, à visée également colorante et/ou opacifiante, dans les gélules, comprimés et sachets.

Des données issues d’études conduites chez le rat par l’Institut National de la Recherche Agronomique (INRA) suggèrent un potentiel toxique du dioxyde de titane, notamment des effets promoteurs potentiels de la cancérogénèse. Dans l’attente de plus de données et par principe de précaution, il a été décidé que la mise sur le marché de denrées alimentaires contenant du dioxyde de titane serait suspendue à partir du 01/01/2020 pour une durée de 1 an. Toutefois cet arrêté ne couvre effectivement que les denrées alimentaires ; les médicaments, cosmétiques et autres produits de consommation ne sont pas touchés.

Concernant la présence de dioxyde de titane dans les médicaments, il s’agit là de quantités bien inférieures à celles retrouvées dans l’alimentation. Ainsi, le secteur pharmaceutique et le secteur cosmétique ne sont à ce jour pas concernés par ce retrait du fait d’incertitudes sur la toxicité en lien avec les faibles quantités de dioxyde de titane utilisées dans ces produits. Le gouvernement a été interrogé sur le sujet, notamment sur la question de l’utilisation des nanomatériaux dans les médicaments & dispositifs médicaux, et devrait se prononcer prochainement.

Au total, le bénéfice avéré apporté par la prise d’un médicament contenant du TiO2 comme excipient est largement supérieur à ce risque non confirmé. Nous recommandons aux patients de ne pas arrêter leur traitement sans avis médical préalable.

Lire la totalité de l’article et le bulletin n°34

Ces médicaments qui perturbent notre microbiote intestinal

Article extrait du Bulletin d’Information en Pharmacovigilance n°3 de Nouvelle Aquitaine

Le microbiote intestinal (ou flore intestinale) est l’ensemble des micro-organismes (bactéries, levures, champignons, virus…) qui colonisent le tube digestif. Il existe une très grande variabilité de ce microbiote en fonction de l’âge, de l’alimentation, de l’ethnie. Son rôle est primordial dans les fonctions digestive, métabolique, immunitaire et neurologique.

Un certain nombre de maladies seraient expliquées par une perturbation du microbiote (maladies intestinales inflammatoires, diabète, obésité, cancers, autisme, schizophrénie, maladies neurodégénératives).

Pour des raisons évidentes, certains antibiotiques, antiviraux et antifongiques perturbent l’équilibre de cet écosystème. On sait aussi que la pression sur le microbiote favorise la dissémination de souches bactériennes résistantes. En revanche, il est moins connu que près d’un quart des médicaments non-antibiotiques peuvent aussi perturber le microbiote (dysbiose). Dans certains cas, cette dysbiose explique certains effets indésirables observés.

Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) : On constate, avec un délai de une semaine à un mois après l’introduction d’un IPP, une dysbiose significative avec une augmentation de la quantité de bactéries des familles des Stretococcacceae (Streptococcus, Enterococcus, Lactococcus) et Micrococcoceae (genus Rothia), une augmentation du Lactobacillus salivarius, et une diminution dans la famille des Clostridiaceae. L’augmentation du pH gastrique induite par les IPP favoriserait la colonisation bactérienne du tractus gastro-intestinal. Lors d’un reflux gastro-oesophagien, certaines bactéries, comme Streptococcus Pneumonia, contamineraient plus facilement les poumons, expliquant le risque augmenté de pneumopathie. Une dysbiose provoquée par l’IPP pourrait favoriser la colonisation digestive par Clostridium difficile. Les bactéries du tube digestif distal interagissent avec les cellules épithéliales du colon ; une certaine dysbiose colique peut provoquer une augmentation des leucocytes intraépithéliaux coliques et du niveau de calprotectine fécale, expliquant les colites inflammatoires qu’on observe chez certains patients sous IPP.

La metformine : Dans les 2 à 4 mois après l’introduction de la metformine, il est observé une dysbiose significative avec une augmentation de la quantité d’Escherichia et une diminution d’Intestinibacter. La metformine entrainerait une altération de la circulation entéro-hépatique des acides biliaires qui sont impliqués dans une régulation du microbiote intestinal. Ce déséquilibre expliquerait la survenue des diarrhées et douleurs abdominales qui peuvent concerner jusqu’à 30% des patients.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : Les modifications de la composition du microbiote intestinal sont très variables selon le type d’AINS. Les AINS entrainent une perturbation de la vascularisation intestinale et une modification des marqueurs inflammatoires, ce qui impacterait en particulier le microbiote de l’intestin grêle. Par exemple, l’administration de Lactobacillus acidophilus et de Bifidobacterium adolescentis a permis d’inhiber la formation d’ulcère iléal, suggérant le rôle de la composition du microbiote intestinal dans la formation de certaines lésions intestinales induites par les AINS.

Les antipsychotiques atypiques : Le syndrome métabolique (hyperglycémie, hyperlipidémie, obésité) est un effet indésirable typique des antipsychotique de 2ème génération. Les sujets obèses ont un microbiote semblable à celui des patients traités par olanzapine ou rispéridone. L’association d’antibiotiques (neomycine, metronidazole et polymyxine) chez le rat a permis de réduire le ratio augmenté des bactéries de la famille Firmicutes et Bacteroidetes, à l’origine de la prise de poids. L’olanzapine augmente les cytokines inflammatoires IL8 et IL18, connues pour être associées à l’existence d’une résistance à l’insuline et à l’obésité. Enfin, des études ont montré l’intérêt des prébiotiques (composants alimentaires non digestibles, utiles à la croissance ou l’activité de certaines populations bactériennes intestinales) et probiotiques (micro-organismes vivants, non pathogènes, bénéfiques pour la flore intestinale) pour limiter la prise de poids chez les rats traités par antipsychotiques.

D’autres médicaments sont aussi évoqués dans la modification du microbiote intestinal : statines, opioïdes, inhibiteurs calciques, hormones thyroïdiennes, antimétabolites. La recherche dans ce domaine est encore balbutiante. L’évaluation de l’impact des médicaments sur le microbiote devrait être probablement plus approfondie lors du développement des médicaments sachant que le microbiote influence aussi la réponse aux médicaments tant sur l’efficacité que sur la survenue de certains effets indésirables.

La pharmacovigilance pendant la pandémie COVID-19

Lors de l’e-congrès de l’Association des Médecins Urgentistes de France (AMUF), le Dr Aurélie Grandvuillemin du CRPV de Dijon a réalisé, à leur demande, deux présentations, au nom du réseau des CRPV.

Ces présentations vidéo font un point assez complet sur les actions de pharmacovigilance menées pendant la pandémie COVID-19.

La première présentation est consacrée aux résultats de l’enquête de pharmacovigilance (toujours en cours). Vous aurez ainsi accès à une synthèse des effets indésirables rapportés avec les médicaments utilisés dans la prise en charge de l’infection COVID-19. Un focus sur les effets cardiaques est présenté par notre collègue le Dr Fanny Rocher du CRPV de Nice. Enfin, le problème des mésusages médicamenteux en cette période troublée est également analysé.

La deuxième présentation est l’occasion de faire un rappel sur le fonctionnement du système de pharmacovigilance en France, les relations entre le réseau des CRPV et l’ANSM, ainsi que sur la conduite d’une enquête de pharmacovigilance. Vous prendrez connaissance des adaptations qui ont été mises en place pour assurer un suivi efficace pendant cette période de pandémie.

Retrouvez ici toutes les présentations de l’e-congrès de l’AMUF

Hypersensibilité au cétuximab et réaction croisée ?

Article extrait des brèves n°67 du CRPV de Lille

Le cétuximab est un anticorps monoclonal chimérique IgG1 recombinant spécifiquement dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) indiqué dans le traitement du cancer colorectal métastatique et du cancer cutané épidermoïde de la tête et du cou.

Il peut provoquer des réactions d’hypersensibilité immédiate, parfois très sévères voire fatales, et dans ce cadre, les cliniciens se posent la question de l’existence de réaction croisée avec l’autre anticorps monoclonal dirigé contre l’EGFR disponible, le panitumumab.

Les réactions d’hypersensibilité sont beaucoup plus fréquentes avec le cétuximab puisqu’elles concernent, d’après une revue de la littérature (1), 7,6 à 33 % des patients traités par cétuximab contre moins de 4 % des patients traités par panitumumab.

En fait, le risque de survenue de réaction croisée entre cétuximab et panitumumab est très faible en raison des différences concernant :

  • la méthode de production : ces deux anticorps monoclonaux sont produits sur des lignées cellulaires différentes:
    • Cellules myélomateuses murines pour le cétuximab.
    • Cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) pour le panitumumab.
    • Le risque d’allergie croisée entre protéines de souris et protéines
      de hamster, résidus de la technique de production, est minime.
  • la composition de l’anticorps :
    • Le cétuximab exprime sur sa chaîne lourde un épitope oligosaccharidique galactose-α-1,3-galactose ou α-gal, qui est immunogène, non présent chez l’humain (2,3). C’est la
      production d’IgE anti-α-gal qui est incriminée dans les réactions d’hypersensibilité allergique/immunologique au cétuximab.
    • Le panitumumab ne porte pas d’épitope α-gal et est donc bien
      moins immunogène.

La particularité des réactions d’hypersensibilité au cétuximab est de survenir dès la 1ère perfusion, ce qui suggère l’existence d’une sensibilisation préalable des patients. Or, un certain nombre de patients présentant une hypersensibilité au cétuximab déclarent des réactions alimentaires sévères anaphylactiques ou à type d’angioedème après l’ingestion de viandes de porc ou de boeuf (4).

Chez les mammifères non primates, l’épitope α-gal est présent sur les glycoprotéines et sur les glycolipides dans les muscles, les organes et la gélatine. Bien que l’anaphylaxie à la viande de mammifère par l’intermédiaire de l’α-gal soit rare, elle représentait 3,4 % des anaphylaxies alimentaires déclarées entre septembre 2008 et juin 2014 par le réseau d’allergy-vigilance (5).

L’anaphylaxie par α-gal se différencie des anaphylaxies alimentaires habituelles par sa survenue retardée, dans un délai compris, selon les études, entre 3 et 12 heures après l’ingestion de l’aliment responsable et par le fait qu’elle ne survienne pas de manière systématique après exposition. Les symptômes de cette allergie sont divers et on retrouve souvent une urticaire, des symptômes digestifs (douleurs abdominales, diarrhées…) ainsi que certaines manifestations allergiques à l’effort (5). La survenue non systématique des réactions ainsi que la sévérité très variable chez un même individu sont expliquées par la probable influence de cofacteurs qui déclencheraient l’absorption et la réactivité à l’antigène α-gal : l’alcool, l’exercice physique et certains médicaments (AINS). Par ailleurs, le délai de survenue de la réaction serait dû à la présence de l’α-gal sur les glycolipides dont le pic dans la circulation générale survient 5 heures environ après l’ingestion.

Enfin, les premières études effectuées aux Etats Unis (4) révélaient l’existence d’une répartition géographique de la survenue des réactions d’hypersensibilité au cétuximab et à la viande correspondant à celle de certaines tiques exprimant l’a-gal dans leur salive. L’hypersensibilité au cétuximab affecterait donc les sujets sensibilisés préalablement par de la viande ou par une morsure de tique.

Au total, le risque de réaction croisée entre le cétuximab et le panitumumab est faible et, en cas de réaction d’hypersensibilité au cétuximab, son relais par le panitumumab est donc possible. En revanche, des réactions d’hypersensibilité croisée peuvent exister avec la viande de porc et de boeuf ainsi qu’avec les gélatines issues de ces animaux que l’on retrouve notamment dans certains bonbons et desserts lactés (des cas sont ainsi rapportés par le réseau d’allergy-vigilance chez des enfants après consommation de bonbons).

  • (1) Cancer Med. 2019;8:5800-9
  • (2) JAMA Dermatol. 2016;152:343-5
  • (3) N Engl J Med. 358(11) : 1109-1117.
  • (4) J Allergy Clinical Immunol. 2020; 145 (4) :1061-71
  • (5) https://www.allergyvigilance.org/informations-et-actualites/243-allergie-alimentaire-alphagal