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Les gliflozines, une nouvelle classe d’antidiabétique oral

Article extrait de VIGINEWS n°12

Dans l’Union Européenne, la dapagliflozine, premier représentant des gliflozines, a été autorisée fin 2012 suivi par d’autres inhibiteurs de SGLT2 avec canagliflozine, empagliflozine, ertugliflozine et sotagliflozine.
En France, la canagliflozine, la dapagliflozine et l’empagliflozine bénéficient d’un avis favorable de la Haute Autorité de Santé (HAS) pour l’accès au remboursement.

Malgré cet avis favorable et en raison de l’échec de négociation avec le Comité Economique des produits de santé (CEPS) pour définir le prix de remboursement, les laboratoires n’avaient pas commercialisé leur médicament. Un accord a été trouvé en 2020 pour la dapagliflozine (FORXIGA®), qui devient alors la première gliflozine disponible en France, indiquée chez les patients adultes atteints de diabète de type 2, en bithérapie en association à la metformine ou en trithérapie en association à la metformine et aux sulfamides hypoglycémiants. Une spécialité en association avec la metformine est également commercialisée (XIGDUO®), avec une indication supplémentaire en association avec l’insuline.

Mécanisme d’action
La majorité du glucose filtré par les glomérules (80%) est réabsorbée par SGLT2 situé sur la membrane apicale et localisé le long des segments S1 et S2 du tubule proximal. Le glucose restant est réabsorbé en aval par le co-transporteur SGLT1 au niveau du segment S3. L’énergie nécessaire à ce transport est fournie par la pompe Na+/K+-ATPase située à la membrane baso-latérale. Le glucose diffuse ensuite passivement hors de la cellule via le transporteur GLUT2 localisé sur la membrane baso-latérale le long des segments S1 et S2 et GLUT1 situé au niveau du segment 3 (Figure).

Chez les patients atteints de diabète de type 2, il a été montré une réabsorption accrue de glucose et de sodium médiée par la SGLT2, contribuant ainsi à maintenir et à aggraver l’hyperglycémie. En bloquant l’action de la SGLT2, les gliflozines provoquent l’élimination d’une plus grande quantité de glucose par l’urine, réduisant ainsi les niveaux de glucose dans le sang par un mécanisme indépendant de l’insuline. La glycosurie est associée à une perte de calories conduisant à une perte de poids. La réduction de l’hyperglycémie atténue la toxicité du glucose et réduit ainsi la résistance à l’insuline et améliore la fonction de la cellule β pancréatique. Par ailleurs des effets délétères sont à noter avec l’augmentation de la sécrétion de glucagon qui contribue à augmenter la production hépatique de glucose et la cétogenèse. Outre la glycosurie, l’inhibition de la SLGT2 induit également une natriurèse qui s’accompagne d’effets intra-rénaux et intra-vasculaires bénéfiques (néphroprotection, cardioprotection et baisse de la pression artérielle). L’efficacité des gliflozines dépend de la fonction rénale et l’efficacité est réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée et elle est vraisemblablement absente chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

Effets indésirables
L’augmentation de la glycosurie par les gliflozines explique la survenue fréquente d’infections urinaires et génitales (vulvovaginites, balanites, prurits génitaux), parfois graves avec de très rares cas de fasciites nécrosantes du périnée (ou gangrènes de Fournier). Le profil de sécurité est aussi marqué par des effets associés à une déplétion volémique (déshydratation, hypovolémie ou hypotension) et des insuffisances rénales aiguës alors même que des effets néphroprotecteurs sont significativement démontrés avec les gliflozines. Des cas rares mais graves d’acidocétose diabétique, pouvant engager le pronostic vital, issus de la notification spontanée ou de publications, ont été rapportés avec certaines gliflozines. Cet effet a été rapporté chez les patients diabétiques de type 2 mais survient plus fréquemment chez les patients diabétiques de type 1. L’analyse des cas a révélé parfois un profil atypique de survenue, avec l’absence d’hyperglycémie majeure associée voire une euglycémie. Une telle particularité chez les patients atteints de diabète de type 2 peut conduire à un retard de diagnostic et de prise en charge de l’acidocétose. Une augmentation des amputations des membres inférieurs, principalement des orteils, a été confirmée chez les patients traités par canagliflozine comparativement à ceux traités par placebo (HR 1,97 ; 1,41–2,75). Le mécanisme responsable de cette augmentation du risque n’a pas été clairement identifié et un effet de classe n’est pas exclu. Plusieurs observations indiquent que les gliflozines peuvent modifier
l’homéostasie du calcium et du phosphate et donc potentiellement
affecter la masse osseuse et augmenter le risque de fracture.

D’un point de vue pharmacocinétique, la dapagliflozine et la canagliflozine sont transformées en métabolites inactifs par glucuronoconjugaison. La canagliflozine est également un substrat et un inhibiteur de la lycoprotéine P (voir VigiNews n°11 – rubrique interactions).

Perspectives
Des essais cliniques chez les patients diabétiques de type 2 traités par gliflozines versus placebo ont montré une diminution de la mortalité, un effet sur l’insuffisance cardiaque et un ralentissement de la progression de l’atteinte rénale. Au regard de ses bénéfices démontrés sur ces comorbidités
fréquentes, cette classe médicamenteuse est désormais positionnée comme une option préférentielle dans la stratégie de prise en charge du diabète de type 2 dans l’ensemble des recommandations internationales, incluant la prise de position de la Société Francophone du Diabète (SFD) publiée fin 2019. Enfin, le 15 octobre 2020, l’agence Européenne du médicament a approuvé la dapagliflozine dans le traitement de l’insuffisance cardiaque. En France, il faudra attendre l’avis de la HAS pour la décision d’un éventuel remboursement dans cette indication.

Références bibliographiques

  • Scheen, André J. Nature Reviews Endocrinology (2020): 1-22 ;
  • DeFronzo et al. Nature Reviews Nephrology 13.1 (2017): 11 ;
  • HAS « Traitement médicamenteux du diabète de type 2 : évaluation des gliflozines par la HAS » mise au point mise en ligne le 18 décembre 2019 disponible sur www.has-sante.fr ;
  • SFD « Avril 2020 la dapagliflozine (FORXIGA®, XIGDUO®) est disponible en France pour le traitement du diabète de type 2 de l’adulte » disponible sur www.sfdiabete. org ;
  • JORF n°0079 du 1 avril 2020 disponible à www.legifrance.gouv.fr ;
  • ANSM – lettre aux professionnels de santé disponible sur www.ansm.sante.fr.
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Information suivi renforcé des vaccins COVID-19

En quelques diapositives…

Réponses à vos questions les plus fréquentes (FAQ)

Mon médecin  me propose de me faire vacciner par le vaccin contre la COVID-19 commercialisé par PFIZER, COMIRNATY®. Quels sont les risques ?

A ce jour, les principales données de sécurité disponibles sont issues des essais cliniques et concernent un peu moins de 20 000 patients ayant reçu le vaccin et autant le placebo. La moitié des personnes vaccinées avaient un suivi médical d’au moins 2 mois après la 2ème dose. Les principaux éléments sont les suivants :

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés par les patients pendant les essais cliniques sont des réactions locales et générales liées à l’effet immunogène du vaccin, que l’on appelle aussi réactogénicité. Les signes cliniques sont les mêmes que ceux présentés lors d’autres vaccinations (grippe, diphtérie-tétanos-polio, pneumocoque…). Il s’agit surtout de réactions locales : douleur au site de vaccination (>80%), rougeur et gonflement (>10%). Ces manifestations apparaissent dans les 3 jours suivant la vaccination et durent habituellement 1 à 2 jours. Ces réactions étaient sévères dans moins de 0,6% des cas.

Les manifestations générales étaient aussi très fréquentes et comportaient surtout une fatigue et des maux de tête (>50%), de la fièvre et des frissons (>10%), des troubles digestifs (diarrhée dans 10% des cas, vomissements 1 à 2%) et enfin des douleurs musculaires et des douleurs articulaires (>20%).

Ces réactions étaient rapportées plus fréquemment après la 2ème dose vaccinale. Elles étaient moins fréquemment rapportées par les personnes âgées de plus de 55 ans et semblaient aussi moins sévères chez ces patients.

Les autres effets indésirables rapportés dans les essais cliniques étaient principalement des lymphadénopathies (augmentation de la taille des ganglions), également en lien avec l’effet immunogène du vaccin (0,3%). Elles étaient survenues entre le 2ème et le 4ème jour post vaccination et persistaient pendant environ 10 jours.

Quatre cas de paralysie faciale ont aussi été rapportés. Des cas similaires ont déjà été rapportés avec d’autres vaccins (ex : grippe), mais ces effets peuvent également survenir dans les suites d’une infection virale ou d’un trouble du système immunitaire.

Par ailleurs, depuis l’utilisation à grande échelle de ce vaccin dans certains pays, il a été rapporté de très rares cas de réactions d’hypersensibilité immédiates graves (communément appelée « allergie »), principalement chez des patients ayant des antécédents d’allergie sévère (choc anaphylactique), alimentaire ou médicamenteuse. Bien que ce type d’effet soit rapporté avec tous les vaccins, des précautions particulières ont été mises en place  pour ce vaccin contre la COVID-19 : surveillance pendant 15 minutes après la vaccination et présence d’une trousse d’urgence à proximité pour prendre en charge les réactions graves. Les polyéthylène glycols (PEG) présents dans la composition des nanoparticules lipidiques nécessaires à la protection et l’entrée de l’ARN messager dans la cellule, pourraient être impliqués dans ces réactions. Des études complémentaires sont en cours chez les patients ayant présenté ces effets indésirables.

Les premières données concernant le vaccin contre la COVID-19 commercialisé par la firme Moderna, et dont l’évaluation est prévue par l’Agence Européenne du Médicament le 6 janvier 2021, indiquent des éléments similaires en terme de profil d’effet indésirable.

Comment sont évalués les effets indésirables de ces vaccins ?

Au cours du développement clinique de ces vaccins, comme pour tout médicament, les évènements et effets indésirables sont systématiquement enregistrés par la firme pharmaceutique. Compte tenu du relativement faible nombre de personnes incluses dans les essais cliniques et de la durée courte du suivi, seuls les effets les plus fréquents et de survenue précoce  sont susceptibles d’être détectés (par exemple, si l’étude a inclus 10 000 personnes, un effet qui surviendrait chez 1 patient sur 100 000 n’a que très peu de chance de survenir).

Une fois mis sur le marché, les médicaments, et donc ici les vaccins contre la COVID-19, seront administrés à un nombre beaucoup plus important de personnes. Il est donc très important de pouvoir continuer de suivre leurs effets indésirables potentiels. C’est le principe de la pharmacovigilance, qui existe depuis plus de 40 en France.

Dans le cadre des vaccins contre la COVID-19, un suivi spécifique renforcé de pharmacovigilance a été mis en place par l’Agence Nationale du Médicament et des produits de santé (ANSM) en collaboration avec le réseau des 31 Centres Régionaux de Pharmacovigilance (CRPV), répartis sur tout le territoire, et couvrant également les départements d’outre-mer.

Ce dispositif s’intègre dans le plan de gestion des risques  coordonné par l’Agence Européenne du Médicament (EMA).

En quoi consiste la surveillance renforcée de ces vaccins en pratique ?

L’objectif est de détecter des effets nouveaux et/ou graves qui peuvent être des signaux de sécurité, non identifiés dans les essais cliniques. Cette détection doit se faire en temps réel et s’appuie sur le principe de la notification spontanée des effets indésirables par les acteurs du système de soins, professionnels de santé et patients.

Les déclarations d’effets indésirables liés aux vaccins contre la COVID-19 enregistrées dans la base française de pharmacovigilance et les déclarations enregistrées par les firmes commercialisant les vaccins seront analysées dans le cadre d’une enquête de pharmacovigilance mise en place par l’ANSM et confiée à des CRPV experts, nommés par l’ANSM. Ils sont au nombre de 2 par vaccin.

Ce travail de synthèse permettra d’avoir une analyse globale afin de détecter de nouveaux signaux potentiels de sécurité : nouveaux effets, gravité inattendue, facteurs de risques potentiels…

Ces analyses feront l’objet d’un rapport hebdomadaire par les CRPV experts qui sera discuté au sein d’un comité de suivi constitué par l’ANSM. Ce comité réunit des membres de l’ANSM et des représentants des CRPV.  D’autres données seront également discutées afin de croiser les signaux : essais cliniques, veille documentaire scientifique et veille statistique de la base nationale de pharmacovigilance.

Il est également prévu de réaliser des études de pharmacoépidémiologie basées sur les données du Système National des Données de Santé (SNDS). Ces études permettront également, si nécessaire, d’explorer des signaux identifiés par la pharmacovigilance.

L’ensemble de ces éléments permettra de prendre des mesures de minimisation du risque adaptées, d’alerter, le cas échéant, l’EMA, les professionnels de santé et les patients et permettra également au Ministère chargé de la Santé d’adapter la stratégie de vaccination, si nécessaire.

Par ailleurs, en cas d’un signal détecté en France, ou à l’international, susceptible de conduire à une réévaluation du rapport bénéfice-risques des vaccins, les autorités compétentes des Etats membres de la communauté européenne s’informeront mutuellement afin de prendre des dispositions concertées.

Enfin, au cours de la première phase de vaccination, au niveau de chaque région, les CRPV seront en contact direct avec les établissements hébergeant des personnes âgées afin de recueillir les effets indésirables potentiels des vaccins.

Ces données seront-elles rendues publiques ?

Oui, chaque semaine, l’ANSM publiera sur son site internet les données de pharmacovigilance et les faits marquants, comme cela est fait pour l’enquête sur les médicaments utilisés dans la COVID-19 depuis mars 2020.

Qui peut participer à ce suivi renforcé ?

Tous les professionnels de santé et tous les patients, ou leurs proches, qui ont connaissance d’un effet indésirable suspecté d’être lié avec le vaccin.

Comment puis-je participer à ce suivi renforcé ?

En déclarant en priorité les effets indésirable graves et/ou inattendus suspectés d’être liés avec le vaccin.

En déclarant également les erreurs médicamenteuses, avec ou sans effet indésirables, et les risques d’erreur médicamenteuse.

Qu’est-ce qu’un effet indésirable grave ?

Un effet  indésirable grave est un effet qui peut entraîner une hospitalisation, ou la prolonger, mettre en jeu le pronostic vital, entrainer la mort, être responsable de séquelles, entrainer des effets sur un enfant exposé au cours de la grossesse.

Si un patient a du consulter son médecin ou se rendre aux urgences à cause de l’effet indésirable présenté, il est aussi pertinent de le déclarer.

Qu’est-ce qu’un effet indésirable inattendu ?

Un effet indésirable inattendu est un effet qui n’est pas encore connu avec le vaccin et qui ne figure donc pas dans la notice du médicament. Cela peut être l’effet en lui-même, mais aussi sa gravité ou sa fréquence.

A qui déclarer ?

Au Centre Régional de pharmacovigilance dont vous dépendez (la liste des CRPV et de leur territoire d’intervention est consultable via www.rfcrpv.fr).

Comment déclarer un effet indésirable ?

Les modalités sont les même qu’habituellement :

Que dois-je mettre dans ma déclaration ?

Il est important que la déclaration soit la plus claire et la plus complète possible pour qu’elle soit exploitable et puisse apporter  des informations pertinentes pour l’évaluation de la sécurité du vaccin.

Ainsi il est nécessaire de mentionner :

  • le nom du vaccin
  • le n° de lot du vaccin
  • la date de vaccination
  • le rang vaccinal (1ère dose ou 2ème dose vaccinale)
  • le site de vaccination (bras droit ou gauche)
  • les effets indésirables constatés, en étant le plus précis possible (si un avis médical a eu lieu, il est important de mentionner le diagnostic retenu par le médecin)
  • la date de survenue de ces effets ou le délai de survenue par rapport à la vaccination
  • leur évolution (et leur prise en charge éventuelle)
  • les antécédents principaux de la personne vaccinée (ex : allergies connues, maladies chroniques,…) et les traitements pris au moment de la survenue de l’effet indésirable
  • tout compte rendu médical ou d’hospitalisation pourra être joint à la déclaration si disponible

Que deviendra ma déclaration ?

Elle sera prise en charge par le CRPV de votre territoire quel que soit le mode d’envoi, y compris par le portail des signalements du ministère de la santé de la santé.

Elle fera l’objet d’une analyse clinique par des pharmacologues, médecins ou pharmaciens, qui évalueront le lien de causalité entre le ou les effets indésirables rapportés et le vaccin. Pour les effets graves, le CRPV prendra éventuellement contact avec le médecin ayant pris en charge le patient pour des informations complémentaires.

La déclaration sera ensuite enregistrée, de façon anonymisée pour le patient et pour le déclarant, dans la base française de pharmacovigilance, commune à tous les CRPV et gérée par l’ANSM. Si l’effet est nouveau et grave, il sera immédiatement transmis à ANSM comme signal potentiel.

Ces déclarations sont ensuite analysées dans le cadre de la surveillance renforcée détaillée précédemment.

Liens utiles :

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Antidépresseurs et risque de saignement

Article extrait du bulletin BIP Occitanie N° 4 de 2020

Selon l’OMS, la dépression est la première cause de morbidité et d’incapacité dans le monde et sa prévalence est estimée à environ 10% en France.

Les médicaments utilisés en 1ère intention sont les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS : citalopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa : venlafaxine, milnacipran, duloxétine), viennent ensuite les antidépresseurs imipraminiques (amitriptyline, clomipramine, imipramine,…) et les inhibiteurs de monoamine oxydase A (IMAO-A : iproniazide, moclobémide).

Tous ces médicaments ont en commun d’augmenter la transmission sérotoninergique.

La sérotonine ou 5hydroxytryptamine (5-HT) est un dérivé du tryptophane, principalement localisée dans les cellules entérochromaffines de l’intestin, les neurones sérotoninergiques du système nerveux central (SNC) et dans les granules denses des plaquettes sanguines. Si le rôle de la 5-HT comme neurotransmetteur dans le SNC est bien établi, son implication dans l’hémostase est moins souvent évoquée.

En effet, les médicaments cités ci-dessus peuvent altérer l’agrégation plaquettaire notamment par déplétion de la sérotonine intraplaquettaire .

Les évènements hémorragiques liés àl’utilisation de ces médicaments peuvent se manifester par des ecchymoses, des hématomes, des épistaxis, des pétéchies ou des hémorragies gastro-intestinales engageant le pronostic vital.

Ce type d’effet peut également être observé dans une moindre mesure avec d’autres médicaments qui augmentent le taux de sérotonine, comme le tramadol ou le linézolide.

Ces médicaments doivent donc être utilisés avec prudence chez les patients prédisposés aux saignements, tout comme les patients traités par anticoagulants, antiagrégants plaquettaires et AINS, sachant que l’association d’AINS et d’ISRS multiplie le risque de saignement digestif par six.

References

  • BMJ, 2015, h3517
  • Journal of Internal Medicine, 2007, 261, 205
  • Annales de biologie clinique, 2014, 72, 607

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A l’arrivée de l’hiver, gare aux « vasoconstricteurs décongestionnants utilisés dans le rhume » !

Article extrait du bulletin VIGINEWS des CRPV d’Angers et de Nantes n°10

Les vasoconstricteurs décongestionnants de la sphère ORL se composent de trois familles : les phényléthylamines (dont fait partie l’éphédrine et la pseudoéphédrine), les imidazolines, et enfin le tuaminoheptane. Leurs effets locaux et systémiques sont liés à leur action adrénergique locale directe, et indirecte par l’augmentation de libération de noradrénaline périphérique.

Ces médicaments sont disponibles sans prescription médicale obligatoire dans 12 pays européens, par voie orale ou intra-nasale, et utilisés principalement pour le traitement des congestions nasales de toutes causes (rhumes, rhinites allergiques ou non allergiques). En France, les vasoconstricteurs par voie orale sont disponibles sans prescription, tandis que la voie nasale n’est disponible que sur prescription (liste 2). L’effet est rapide et court, et peut être suivi d’un effet rebond, voire d’une tachyphylaxie (un échappement thérapeutique par accoutumance), qui amène le patient au mésusage et à une dépendance à ces médicaments.

Depuis deux décennies, les autorités de santé surveillent ces médicaments dont le mésusage, voire le détournement (pour la production d’amphétamines), est relativement fréquent. Des enquêtes de pharmacovigilance successives ont permis de faire la lumière sur des évènements indésirables rares mais graves : infarctus du myocarde (IDM), accidents vasculaires cérébraux (AVC), hypertension artérielle (HTA).

La dernière enquête menée par le centre de pharmacovigilance de Toulouse a porté sur les cas déclarés de 2012 à 2018 (1). Au cours de la période d’enquête, 307 cas « graves » ont été notifiés dont 258 cas issus de la Base Nationale de Pharmacovigilance (BNPV) et 49 issus des laboratoires, dont 71% (183) étaient définis par une hospitalisation ou une prolongation d’hospitalisation. Pour 22 cas (8,5%), le pronostic vital était en jeu, et il y a eu 4 décès au total (un IDM, une hémorragie cérébrale secondaire à une hypertension, une rupture d’anévrysme, et un syndrome de Lyell). Il y avait 9 cas d’IDM et un cas de syndrome coronarien sans précision, 12 cas d’HTA ou poussées d’HTA, 6 cas de fibrillations atriales. Sur le plan neurologique, 25 AVC, 14 syndromes de vasoconstriction cérébrale réversibles et 8 accidents ischémiques transitoires (AIT) ont été retrouvés.

Les cas graves étaient majoritairement des effets indésirables cardiovasculaires pour la voie orale (57,4%) et des effets indésirables neurologiques centraux pour la voie nasale (54,9%, avec un taux de mésusage respectivement de 33 et 46%). Enfin, parmi les cas d’IDM, 90% des patients possédaient des facteurs de risque et parmi les cas d’AVC, il s’agissait de 64% des patients.

Ces observations ont donné lieu à plusieurs mesures nationales : modification des mentions légales des produits, outils d’informations destinés aux patients, aux pharmaciens et aux prescripteurs, déremboursement et interdiction de publicité grand public en 2017.

Malgré ces interventions, des cas de notifications d’IDM et d’AVC persistent. C’est pourquoi les experts de l’ANSM et des CRPV demandent le passage des vasoconstricteurs oraux en liste 1 et la montée des vasoconstricteurs nasaux de la liste 2 à la liste 1, la mise à jour des mentions légales des produits pour y inclure les troubles ischémiques, AIT, les syndromes de vasoconstriction cérébrale réversibles, et les colites ischémiques.

Lire l’article entier

Eléments clefs sur les vasoconstricteurs décongestionnants

  • Pas plus de 5 jours de traitement
  • Pas chez l’enfant de moins de 15 ans
  • Vérifier l’absence de terrains à risques (cardiopathie ischémique, coronaropathie, HTA sévère ou mal équilibrée, AVC, ou terrain à risque, phéochromocytome, glaucome à angle fermé, antécédent de convulsions, femme enceinte ou allaitante)
  • Ne pas associer 2 décongestionnants (oral et ou nasal)
  • Remettre aux patients qui souhaitent recourir à un médicament vasoconstricteur une fiche d’information sur les risques associés à ces traitements

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Codéine, oxycodone, tramadol et le cytochrome CYP2D6 : attention aux métabolites actifs !

Article extrait du BIP Occitanie Octobre 2020

La codéine, l’oxycodone et le tramadol sont des opioïdes prodrogues qui subissent une bioactivation par le cytochrome CYP2D6 en métabolites actifs exerçant une activité opioïde.

Cependant, l’activité du cytochrome CYP2D6 peut être fortement modifiée par le polymorphisme génétique dont on décrit quatre profils de métabolisme: les métaboliseurs « lents » à l’activité faible ou absente, les « intermédiaires » à l’activité ralentie, les normaux « bons métaboliseurs » et les « ultrarapides ».

On estime que la population caucasienne comprend 3,6% à 6,5% de métaboliseurs ultrarapides du CYP2D6 (les chiffres varient en fonction de la population). Chez ces personnes, l’excès de métabolisme des opioïdes pro-médicaments en métabolites actifs peut se traduire, à posologie usuelle, par un surdosage ou une toxicité.

La population caucasienne comprend également 7% de métaboliseurs lents du CYP2D6. Ces personnes nécessitent des posologies plus importantes pour ressentir les effets du traitement et parfois ils ne répondent pas du tout à ces antalgiques (Rev Med Suisse. 2004;0:23775).

Les interactions médicamenteuses peuvent également modifier l’activité du cytochrome CYP2D6. Les médicaments, inhibiteurs du cytochrome CYP2D6, limitent la production de métabolites actifs et par conséquent l’efficacité de ces antalgiques. C’est le cas notamment de certains antidépresseurs (citalopram, escitalopram, duloxétine, fluoxétine, paroxétine, sertraline…), antipsychotiques (halopéridol, quétiapine, rispéridone…) et antiarythmiques (amiodarone, flécanide, propafénone…) (Rev Med Suisse, 2018, 14, 1268).

A l’inverse, l’association avec un inhibiteur du CYP 3A4, favorise la voie métabolique passant par le CYP2D6 et par conséquent la production de métabolites actifs. L’association à certains médicaments, connus pour inhiber le cytochrome CYP3A4, augmente le risque de surdosage et donc d’effets indésirables. On peut citer les antifongiques (ketoconazole), les antibiotiques (érythromycine, clarithromycine…) ou encore l’amiodarone (inhibiteur de CYP2D6 et CYP3A4), le diltiazem, le verapamil, etc (Douleurs : Evaluation – Diagnostic – Traitement, 2019, 20, 265).

Au cours de l’année 2019-2020, nous avons analysé 344 ordonnances issues d’EHPAD en Occitanie-Est, comportant plus de 10 médicaments. Au total, 23 ordonnances (7%) associaient tramadol, codéine ou oxycodone avec un
inhibiteur du CYP2D6 et 3 ordonnances (1%) avec un inhibiteur du cytochrome CYP3A4 (amiodarone).

En conclusion, le polymorphisme génétique et les interactions médicamenteuses peuvent influencer les effets antalgiques des opioïdes. En absence de test génétique de routine, les effets de ces opioïdes peuvent être imprévisibles en particulier chez le sujet âgé souvent polymédiqué. En cas d’inefficacité ou d’effets indésirables, il faut savoir évoquer les variations de métabolisme de ces médicaments.

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Aprémilast (OTEZLA®) et affections psychiatriques

Article extrait des Echos de Pharmacovigilance Grand Est et Bourgogne France Comté n°30

L’aprémilast est un inhibiteur de phosphodiestérase 4 indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif, seul ou en association avec un traitement de fond anti-rhumatismal (DMARD), chez les patients adultes ayant présenté une réponse insuffisante ou une intolérance à un traitement de fond antérieur.
Il est également indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques chronique modéré à sévère chez les patients adultes en cas d’échec, de contre-indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques.

Ses principaux effets indésirables sont d’ordres gastro-intestinaux tels que diarrhées, nausées, vomissements, respiratoires (toux, bronchite, infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite), neurologiques (migraine, céphalées de tension, céphalées) et psychiatriques à type d’insomnie et de dépression.

En ce qui concerne plus particulièrement les troubles psychiatriques, la survenue d’idées et de comportements suicidaires, a été rapportée depuis sa commercialisation chez des patients présentant, ou non, des antécédents de dépression. Bien que dépression et comportements suicidaires soient plus fréquents chez les patients atteints de psoriasis et de rhumatisme psoriasique que dans la population générale, les données issues des études cliniques et en vie réelle semblent indiquer un lien de causalité entre les idées et comportements suicidaires et l’utilisation de aprémilast.

Les risques et bénéfices quant à l’instauration ou la poursuite du traitement par l’aprémilast doivent être attentivement évalués si les patients présentent des symptômes psychiatriques, ou des antécédents d’affection psychiatrique. Une alerte avait été diffusée par l’ANSM à ce sujet en novembre 2016.

Suite à cette alerte, d’autres effets indésirables psychiatriques ont été notifiés ce qui a conduit l’ANSM à ouvrir une enquête de pharmacovigilance en 2018. Cette enquête, réalisée par le Centre régional de Pharmacovigilance de Paris-HEGP, a été présentée au Comité scientifique permanent de pharmacovigilance de septembre 2019.

Parmi les cas d’affections psychiatriques enregistrés dans la base nationale de pharmacovigilance, ainsi que les cas français enregistrés par le laboratoire, jusqu’au 31 décembre 2018, 27 déclarations relataient des effets psychiatriques inattendus (= non décrits dans le Résumé des caractéristiques du produit). Il s’agissait de troubles bipolaires (maniaque, hypomaniaque, virage maniaque, hyperactivité, excitabilité), de troubles du comportement (agressivité, violence verbale, comportement violent, agitation nocturne), de troubles obsessionnels et de troubles anxieux (bouffées d’angoisse, stress, crise d’angoisse, anxiété, nervosité).

Les délais de survenue, quand ils étaient précisés, étaient de moins de 3 mois après l’instauration du traitement. Et l’évolution, quand elle était précisée, était toujours favorable à l’arrêt du traitement.

En ce qui concerne le mécanisme d’action, il semblerait que l’activation de l’AMP cyclique par les inhibiteurs de phosphodiestérases 4 aurait un rôle dans les affections psychiatriques.

Au total, il existe un risque de survenue de troubles psychiatriques au cours d’un traitement par aprémilast. Il convient donc d’être vigilant, en surveillant à la fois le risque dépressif et suicidaire, mais également tout changement d’humeur et de comportement au cours du traitement.

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Progestatifs et méningiome

Article extrait du bulletin Actualités en Pharmacosurveillance n°117 du CRPV Centre-Val de Loire

Les méningiomes représentent environ un tiers des tumeurs du SNC. L’incidence annuelle globale varie de 1.28 à 7.8 /100 000 et augmente avec l’âge (22/100 000 après 75 ans). Il existe une nette prédominance féminine (60-75%).

Le risque de méningiome, dose et durée-dépendant associé à la prise d’acétate de cyprotérone (ACP) à fortes doses a été mis en évidence en 2008.

Par ailleurs, des cas de méningiomes ont également été rapportés de façon croissante depuis 2015 avec d’autres progestatifs, notamment avec Lutenyl® (acétate de nomégestrol) et Luteran® (acétate de chlormadinone).

Une enquête portant sur le risque de méningiome avec l’ensemble des progestatifs a été décidée en octobre 2018. Tous les cas de méningiome rapportés aux CRPV ou aux firmes depuis 1985 avec un progestatif (acétate de chlormadinone (ACM) ou de nomégestrol (NMG), Progestérone, Promégestone, Etonorgestrel, Lévonorgestrel, Désogestrel, Danazol ou Norgestrel) ont été recueillis. Ainsi, 221 cas ont été analysés, concernant majoritairement le NMG (108 cas, 50%) ou l’ACM (82 cas, 38%), puis le LNG (21 cas, dont 12 cas avec le dispositif intra-utérin (Mirena®). Pour l’ACM et le NMG, les patientes étaient âgées en moyenne de 49 ans et 48 ans et la durée moyenne de traitement de 12,4 ans et 11,5 ans, prescrits hors AMM dans 60% pour le NMG et 43% pour l’ACM. Le méningiome était asymptomatique et très rarement opéré dans respectivement 22% et 12% des cas. Mais chez respectivement 64% (52 cas) des femmes traitées par ACM et 78% (84 cas) de celles traitées par NMG, le méningiome était symptomatique et dans environ 50% de ces cas, une intervention chirurgicale a eu lieu. Les signes cliniques les plus fréquemment rapportés étaient : céphalées, migraines, troubles visuels. Dans 70% des cas, la tumeur était unique mais dans 30% multiple. La dose cumulée moyenne était plus élevée pour les cas de tumeurs multiples. Lorsqu’elle est précisée, la localisation des méningiomes est prépondérante au niveau de la base du crâne (40%) et de la convexité cérébrale (40%). On peut noter que dans environ 27% des cas le progestatif a été arrêté plusieurs mois ou années après le diagnostic, le rôle du médicament n’ayant pas été évoqué. Un traitement chirurgical a été réalisé dans 50% des cas. Pour les cas
non opérés, le taux de stabilisation des tumeurs est d’environ 20 à 25% après l’arrêt du progestatif.

Par ailleurs, en juin 2020 une vaste étude épidémiologique a permis de quantifier ce risque : une femme qui prend l’un de ces traitements pendant plus de 6 mois a environ 3,3 fois plus de risque de développer un méningiome par rapport au risque de base. Le risque augmente avec la durée du traitement, avec la dose utilisée et l’âge de la patiente : avec le NMG (Lutényl®), le risque est multiplié par 12,5 à partir de cinq ans de traitement et avec l’ACM (Lutéran®), il est multiplié par 7 pour 3,5 ans de traitement.

Compte tenu de ces nouvelles données, des recommandations préliminaires ont été élaborées par un comité d’experts (voir alertes ci-dessous). Afin d’établir les mesures appropriées d’utilisation de ces médicaments progestatifs au regard du risque de méningiome et des besoins des femmes pour lesquelles ces traitements sont justifiés, une consultation publique est organisée par l’ANSM en novembre 2020.

CSP surveillance et pharmacovigilance/Formation restreinte EXPERTISE du 19/11/19/site ANSM

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Formation à destination des professionnels de santé par le CRPV de Lille et d’Amiens

Au vu du contexte sanitaire, les conférences seront remplacées par de courtes vidéos (5 – 10 minutes), publiées quotidiennement pendant la semaine du 12 au 16 octobre 2020, sur le thème « Actualités en Pharmacovigilance et Addictovigilance ». Ces vidéos seront disponibles sur le site internet http://pharmacovigilance-npdc.fr/ et seront également envoyées par e-mails (1 à 2 par jour au cours de cette semaine) aux personnes inscrites (inscription gratuite sur  https://framaforms.org/inscriptions-journee-de-pharmacovigilance-2020-1600413585).

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BACTRIM (cotrimoxazole) et thrombopénie : quels sont les mécanismes impliqués ?

Article extrait du bulletin d’information de Nouvelle Aquitaine n°3 Septembre 2020

Le cotrimoxazole (BACTRIM) est un antibiotique dont la première utilisation date de 1968 et qui demeure largement employé pour diverses
indications ; il associe un sulfamide, le sulfaméthoxazole, à une diaminopyrimidine, le triméthoprime (1).

Les sulfamides et le triméthoprime bloquent à des étapes successives la synthèse des folates et inhibent ainsi les voies métaboliques qui en dépendent. Contrairement à l’Homme qui assimile les folates par l’alimentation, les bactéries synthétisent les folates de novo à partir de l’acide para-aminobenzoïque (PABA). In fine, c’est la production d’ADN, d’ARN et de protéines bactériennes qui va ainsi être touchée (2).

L’association d’un sulfamide et du TMP permet d’obtenir une synergie marquée grâce à une inhibition séquentielle de la synthèse des folates (schéma disponible dans le bulletin n°3 ).

Les effets indésirables hématologiques du cotrimoxazole sont nombreux. Ils incluent anémie macrocytaire et mégaloblastique, aplasie médullaire, neutropénie, thrombopénie, pancytopénie, etc. Des thrombopénies modérées sont communément rapportées avec le cotrimoxazole (3). Dans une étude danoise, le cotrimoxazole était une des molécules la plus fréquemment impliquées dans la survenue de thrombopénie (11 %). Dans une autre étude parmi les affections hématologiques, les thrombopénies étaient l’atteinte la plus fréquente et dues majoritairement au furosémide puis au cotrimoxazole (3).

A l’exception des sujets de plus de 65 ans et/ou carencés en folates (grossesse, alcoolisme, insuffisance hépatique chronique, dénutrition, etc.) chez qui ces accidents hématologiques semblent relever d’un mécanisme toxique dose et durée dépendant (par dysfonctionnement de l’hématopoïèse), les atteintes hématologiques sous cotrimoxazole semblent préférentiellement relever d’un mécanisme immunoallergique (1, 3-5).

Une thrombopénie immunoallergique est causée par la destruction accélérée des plaquettes (et rarement des mégacaryocytes) par des anticorps « substance-dépendants » qui se fixent aux plaquettes. Dans presque tous les cas, ces anticorps se lient de manière non covalente à des antigènes plaquettaires spécifiques via leurs régions Fab (5).

Un autre mécanisme décrit est que la liaison du médicament à la surface des plaquettes provoque un changement de conformation au niveau d’une protéine de surface qui conduit à l’exposition d’un néo-épitope, qui à son tour stimule la formation d’anticorps anti-plaquettes (5).

Les anticorps peuvent avoir une spécificité pour les principaux métabolites de la substance et/ou pour la substance mère. Ainsi, dans une étude sur les thrombopénies induites par le sulfaméthoxazole, 10 anticorps ayant réagi avec du sulfaméthoxazole ont également réagi fortement avec son métabolite N1-acétyle (6).

Si la plupart des thrombopénies restent modérées et sans répercussion clinique, certains cas graves voire mortels ont été signalés. Fin 2014, l’Agence canadienne du médicament a reçu 130 notifications de thrombopénie à la prise de cotrimoxazole. Dans plus de la moitié des cas l’atteinte n’était pas associée à une autre lignée sanguine. Douze patients sont morts (7).

En cas de suspicion de thrombopénie immunoallergique, l’arrêt du médicament est indispensable. La thrombopénie se corrige généralement dans la semaine suivant l’arrêt du cotrimoxazole (4).

  • Références :
  • (1) RCP. Base de données publique des médicaments
  • (2) Pharmacomédicale.org. Sulfamides antibactériens. https://pharmacomedicale.org/medicaments/parspecialites/
  • item/sulfamides-antibacteriens
  • (3) Aronson JK. Meyler’s Side Effects of Drugs. Amsterdam; Boston; 2006.
  • (4) Micromedex 2.0. 2020. Truven Healt Analytics Inc
  • (5) Arnold D. et al. Drug-induced immune thrombocytopenia. UpToDate, Post, TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2020
  • (6) Curtis BR et al. Antibodies in sulfonamide-induced immune thrombocytopenia recognize calcium-dependent epitopes on the glycoprotein IIb/IIIa complex. Blood. 1994;84 :176.
  • (7) Santé Canada. Résumé de l’examen d’innocuité – sulfaméthoxaole-triméthoprime – Risque de thrombopénie immunitaire d’origine médicamenteuse. Novembre 2014
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La présence de dioxyde de titane dans les médicaments présente-t-elle un risque ?

Article extrait du bulletin interactif n°34 des CRPV de Nice et de Marseille

Certains médicaments contiennent du dioxyde de titane (TiO2 ou E171). Le gouvernement a décidé d’interdire la commercialisation de produits alimentaires contenant du dioxyde de titane depuis le 1er Janvier 2020.

Qu’en est-il des médicaments ?

Le dioxyde de titane est un additif largement utilisé dans l’alimentation mais également dans d’autres produits de consommation tels que les cosmétiques, les médicaments, certains produits utilisés dans la construction et les bâtiments. Sa présentation (forme, cristallinité…) est variable selon son utilisation.

En tant qu’additif alimentaire, le dioxyde de titane (appelé alors E171) est utilisé pour ses propriétés colorantes et opacifiantes. La taille de ses particules peut varier de quelques dizaines à plusieurs centaines de nanomètres (et contient donc un certain pourcentage de nanoparticules). Dans les médicaments, le TiO2 est utilisé en tant qu’excipient, à visée également colorante et/ou opacifiante, dans les gélules, comprimés et sachets.

Des données issues d’études conduites chez le rat par l’Institut National de la Recherche Agronomique (INRA) suggèrent un potentiel toxique du dioxyde de titane, notamment des effets promoteurs potentiels de la cancérogénèse. Dans l’attente de plus de données et par principe de précaution, il a été décidé que la mise sur le marché de denrées alimentaires contenant du dioxyde de titane serait suspendue à partir du 01/01/2020 pour une durée de 1 an. Toutefois cet arrêté ne couvre effectivement que les denrées alimentaires ; les médicaments, cosmétiques et autres produits de consommation ne sont pas touchés.

Concernant la présence de dioxyde de titane dans les médicaments, il s’agit là de quantités bien inférieures à celles retrouvées dans l’alimentation. Ainsi, le secteur pharmaceutique et le secteur cosmétique ne sont à ce jour pas concernés par ce retrait du fait d’incertitudes sur la toxicité en lien avec les faibles quantités de dioxyde de titane utilisées dans ces produits. Le gouvernement a été interrogé sur le sujet, notamment sur la question de l’utilisation des nanomatériaux dans les médicaments & dispositifs médicaux, et devrait se prononcer prochainement.

Au total, le bénéfice avéré apporté par la prise d’un médicament contenant du TiO2 comme excipient est largement supérieur à ce risque non confirmé. Nous recommandons aux patients de ne pas arrêter leur traitement sans avis médical préalable.

Lire la totalité de l’article et le bulletin n°34