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Perte d’audition d’origine médicamenteuse

Récemment, des équipes françaises de pharmacologie et d’ORL ont publié une étude cas/non cas* sur les pertes d’audition d’origine iatrogène à partir d’une analyse des cas issus de la Base Nationale de Pharmacovigilance (BNPV) (1). Cette étude s’attachait plus précisément à identifier les signaux concernant les médicaments mis sur le marché sur les 20 dernières années.

Pour rappel, la perte d’audition est caractérisée par une baisse de la capacité à percevoir les sons. Les pertes d’audition peuvent être secondaires au vieillissement physiologique de l’oreille, faire suite à un traumatisme sonore, une tumeur ou encore à l’exposition à un médicament appelé « ototoxique ».

Les auteurs rappellent que près de 150 molécules sont connues pour leur toxicité auditive. Ces médicaments se caractérisent par des mécanismes de toxicité différents : les aminosides, les macrolides et les dérivés du platine entrainent une atteinte vestibulaire et cochléaire et les glycopeptides, la quinine, les diurétiques de l’anse et les analgésiques salicylés entrainent une atteinte cochléaire (2).

Les atteintes auditives d’origine iatrogène sont souvent irréversibles (par atteinte des cellules ciliées, de la strie vasculaire ou du nerf auditif), bilatérales, symétriques ou asymétriques, et une oreille peut être atteinte avant l’autre. L’atteinte est progressive, s’aggrave tant que le traitement est maintenu et quelques fois malgré l’arrêt du médicament en cause.

Cette nouvelle étude retrouvait au total 555 observations de perte d’audition enregistrées dans la BNPV entre 2007 et 2017, sur un total de 384 184 observations de pharmacovigilance enregistrées sur cette même période. Les principales classes de médicaments concernés dans la survenue de ces troubles de l’audition étaient, par ordre de fréquence, les anticancéreux (n=240), les anti-infectieux d’usage systémique (n=182), les immunosuppresseurs (n=42), les diurétiques de l’anse (n=26 cas), les antalgiques et les antipyrétiques salicylés (n=26).

L’analyse de disproportionnalité* retrouvait des résultats significatifs pour 68 molécules, les deux principales étant le cisplatine et l’amikacine, puis la vincristine, la vancomycine, le voriconazole, le furosémide, ou encore certains antiépileptiques, dont l’ototoxicité est connue. Certains médicaments dont la monographie ne mentionne pas ce risque ont également été identifiés dans cette analyse de disproportionnalité :

  • des anticancéreux et notamment la doxorubicine et l’épirubicine (anthracyclines), la dacarbazine (agent alkylant), l’azacitidine et le pémétrexed (respectivement mis sur le marché en 2004 et 2008), et le fluorouracile (antimétabolites), la vinorelbine (alcaloïde), l’étoposide et le méthotrexate (les auteurs précisaient cependant que, hormis l’azacitidine, ces médicaments étaient systématiquement associés àd’autres anticancéreux dont l’ototoxicité était bien connue, comme la vincristine ou le cisplatine).
  • d’autres médicaments tels que la névirapine, la caspofungine, le vaccin contre l’hépatite B, le léflunomide et l’agalsidase et pour les plus anciens, la dexaméthasone, la doxycycline, l’éthambutol, le vaccin anti typhoïde et anti grippal, et l’époétine béta.
  • Concernant les médicaments de type anticorps monoclonaux, anti-TNF alpha ou encore inhibiteur de protéine kinase, l’analyse de disproportionnalité retrouvait un risque significatif d’ototoxicité avec le rituximab, l’imatinib, le nilotinib, le bortézomib, l’adalimumab, déjà connus pour leur ototoxicité, ainsi qu’avec le panitumumab, le vandétanib, non décrits à ce jour pour leur ototoxicité.

Ainsi, devant une perte d’audition, il faut savoir évoquer une origine iatrogène.

*Une étude cas–non cas (analyse de disproportionnalité) compare l’exposition médicamenteuse pour des cas d’un effet indésirable d’intérêt avec celle de cas ayant présenté d’autres effets et appelés « non cas » (3). Leurs résultats sont présentés sous la forme de reporting odds ratio (ROR) dont l’interprétation permet de mettre en évidence des signaux de pharmacovigilance.

  1. Favreliere et al. Fundam Clin Pharmacol 2020 ; 34 :397-407.
  2. Lanvers-Kaminsky et al. Clin Pharmacol Ther 2017 ;101 :491-500.
  3. Faillie. Case–non case studies: Principles, methods, bias and interpretation. Therapies 2018 ;73 :247-255.
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Femmes enceintes vaccinées contre la COVID-19

Etude COVACPREG

Depuis le 3 avril 2021, les femmes enceintes à partir du 2e trimestre de grossesse sont prioritaires pour accéder à la vaccination contre la COVID-19 en France.

Afin d’enrichir la surveillance des vaccins au cours de la grossesse, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), en lien avec les centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV), lance une grande étude de cohorte prospective.

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Vaccin COVID et thrombose associée à une trombopénie (VITT ou VIPIT) – Recommandations de diagnostic et de prise en charge

En cas de signe ou symptôme de thrombose chez un sujet vacciné par le vaccin Astra Zeneca (Vaxzevria) ou le vaccin de Johnson & Johnson 4 à 28 jours auparavant:

  1. Prescrire une imagerie adaptée aux symptomes de thrombose
  2. Faire une numération plaquettaire

Si la numération plaquettaire est < 150 Giga/litre et qu’une thrombose est mise en évidence, il est alors nécessaire de faire un bilan d’hémostase (TQ, TCA, fibrinogène et D-Dimères) et de demander une recherche d’anticorps anti F4-plaquettaire.

Algorithme ISTH_VITT_Flow_Chart_Final

Prise en charge thérapeutique

Sont recommandées: les immunogloblines intraveineuses et la corticothérapie (si les plaquettes sont < 50 Giga/L). Pour l’anticoagulation, choisir une anticoagulation sans héparine, telle que l’argatroban ou le fondaparinux, voire un anticoagulant oral direct si les plaquettes sont > 50 Giga/L et en l’absence de saignement.

Sont à éviter: les transfusions plaquettaires, l’héparine ou les HBPM, ainsi que les anti-vitamine K.

Ces recommandations sont susceptibles d’être actualisées.

Pour toute question ou toute déclaration, contactez votre Centre Régional de Pharmacovigilance

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Colchicine & COVID-19 : Où en est-on ?

Article extrait du bulletin interactif des CRPV de Marseille et de Nice n°36

La colchicine est un médicament utilisé depuis de nombreuses années dans les arthrites microcristallines (dont la goutte), la maladie périodique, la maladie de Behçet et la péricardite aigüe idiopathique.

Ce médicament est un antimitotique ; il doit une partie de son effet anti-inflammatoire à son action sur la polymérisation des microtubules. Toutefois, comme pour tous les antimitotiques non spécifiques, cette action s’exerce non seulement sur les leucocytes mais sur d’autres cellules, induisant une toxicité de la colchicine pouvant se traduire par des troubles digestifs à type de diarrhée, une insuffisance rénale ou des troubles hématologiques pouvant aller jusqu’à l’aplasie médullaire.

A l’heure actuelle l’efficacité de la colchicine dans le traitement et/ou la prévention de la COVID-19 n’est pas démontrée.

En revanche il est important de rappeler que ce médicament à marge thérapeutique étroite présente une toxicité bien décrite, pouvant être fatale en cas d’intoxication importante, ainsi que de nombreuses interactions médicamenteuses avec les médicaments agissant sur le cytochrome P450 (CYP3A4) et la glycoprotéine P (P-gp), dont les macrolides tels que l’azithromycine, autre médicament initialement préconisé pour traiter la COVID-19 (contre-indication en raison du risque de surdosage). Il faut également garder en mémoire qu’en cas d’intoxication, la longue demi-vie de la colchicine (20-40h), l’absence d’antidote et l’impossibilité de recourir à l’épuration extra-rénale compliquent la prise en charge.

Depuis quelques temps la colchicine connait un regain d’intérêt en raison d’une efficacité possible dans le traitement de la COVID-19 : ses propriétés anti-inflammatoires pourraient diminuer la sévérité de l’infection. Plusieurs études se sont intéressées à l’efficacité de la colchicine dans la prise en charge de patients atteints de la COVID-19 mais peu de résultats ont été publiés à l’heure actuelle (cf. figure). Parmi les études publiées, la majorité ne permet pas de conclure à une efficacité de la colchicine. L’une d’entre elles (NCT04322682) montre même une augmentation significative du taux d’effets indésirables dans le bras colchicine sans amélioration significative du taux d’hospitalisation et/ou de décès. Seule une étude (NCT04326790) observe une différence statistiquement significative de la colchicine lors d’une analyse en sousgroupe réalisée uniquement sur les patients avec un test PCR positif mais pas sur le critère de jugement principal, à savoir la diminution du risque d’hospitalisation ou de décès. Un risque de biais est donc à prendre en compte dans l’interprétation des résultats de cette étude.

Pour plus d’information: https://sfpt-fr.org/covid19-foire-aux-questions/1431-176-la-colchicine-est-elle-efficace-pour-pr%C3%A9venir-ou-traiter-la-covid-19Références bibliographiques

Références

  • https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04326790
  • https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04322682
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Risque accru d’apnée du sommeil et ticagrélor (Brilique)

Le ticagrélor (Brilique®) est un antigrégant plaquettaire indiqué en association avec l’aspirine en prévention des événements athérothrombotiques chez les patients présentant un syndrome coronaire aigu ou des antécédents d’infarctus du myocarde et à haut risque de développer un événement athérothrombotique. Des dyspnées peuvent survenir sous ce traitement. Celui-ci peut aussi être à l’origine de troubles de respiration de type Cheyne-Stockes avec apnée centrale comme cela vient d’être rappelé par Santé Canada (1).

Cet effet indésirable reste mal connu. On retrouve dans la littérature quelques cas très évocateurs de ce risque dont deux publications faisant état de cas d’évolution favorable à l’arrêt du ticagrélor et notion d’une réintroduction positive, c’est-à-dire de la réapparition de l’apnée centrale du sommeil (2, 3). L’un d’entre eux, très bien documenté est celui d’un patient traité par pression positive des voies respiratoires pour apnée non pas centrale mais obstructive du sommeil et suivi en télésurveillance. Celle ci a permis d’enregistrer l’apparition sous ticagrélor de phénomènes d’apnée centrale à l’introduction du ticagrélor, disparaissant à son arrêt puis réapparaissant dans les suites de la reprise du traitement (3) .

Une étude a été menée sur la base des notifications en pharmacovigilance de l’OMS (4). Dans cette base de données, 26 636 effets indésirables imputables au ticagrélor étaient retrouvés dont 2 665 cas de dyspnée et 28 d’apnée du sommeil. Une étude de dysproportionnalité cas non cas retrouve un odds ratio de 8 pour la dyspnée et 4.16 pour l’apnée centrale du sommeil. Il n’était par contre pas trouvé d’association dyspnée et apnée du sommeil avec la prise de clopidogrel (Plavix®) et de prasugrel (Efient®), ce dernier étant comme le ticagrélor un antagoniste des récepteurs P2Y12 des plaquettes.

Le mécanisme des apnées du sommeil sous ticagrélor reste à déterminer, ne s’expliquant pas a priori par un effet sur le contrôle central de la respiration (pas de passage à travers la barrière hémato-encéphalique) mais peut-être plutôt par un effet sur les fibres pulmonaires de type C.
Au total, il faut savoir évoquer le rôle potentiel du ticagrélor en cas d’apparition d’apnée centrale du sommeil et, si besoin, modifier le traitement anti-agrégant plaquettaire.

  • (1) Heart Canada Summary Review. Brilinta (ti-cagrelor). Internet document 28 oct 2020.
  • (2) Puel V et al. Ticagrelor and central sleep ap-nea : impact of withdrawal and reintroduction Br J Clin Pharmacol 2019 ;85 (8) : 1655-8.
  • (3) Paboeuf C et al. Ticagrelor-associated shift from obstuctive to central sleep apnea : A case re-port. J Clin Sleep Med 2019 ; 15 (8) 1179-82.
  • (4) Revol B et al. Ticagrelor and central sleep apnea . J Am Coll Cardiol 2018 ; 71 : 2378-9.
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La pharmacovigilance s’organise pendant la vaccination !

Article extrait du bulletin PaSAuRA-février 2021 des Centres de Pharmacosurveillance de la région Auvergne-Rhône-Alpes (consultez l’article entier, les chiffres clés et les illustrations)

L’objectif du système de pharmacovigilance est de détecter des effets indésirables nouveaux et/ou graves non identifiés dans les essais cliniques. Cette détection doit se faire en temps réel et s’appuie sur le principe de la notification spontanée des effets indésirables par les acteurs du système de soins, professionnels de santé et patients.

Les déclarations d’effets indésirables liés aux vaccins contre la COVID-19 gérées par les CRPV puis enregistrées dans la base nationale de pharmacovigilance, et les déclarations enregistrées par les firmes commercialisant les vaccins, seront analysées dans le cadre d’enquêtes de pharmacovigilance mises en place par l’ANSM et confiées à des CRPV experts, nommés par l’ANSM. Ils sont au nombre de 2 par vaccin. Pour le vaccin Comirnaty®, il s’agit des centres de Bordeaux et Marseille par exemple.

Pour permettre aux CRPV de détecter des signaux, il faut que les effets indésirables soient déclarés.

Attention : l’objectif n’est pas de faire une revue exhaustive des effets indésirables bénins déjà connus et étudiés dans le cadre des essais cliniques, mais de mettre en évidence des effets indésirables graves et/ou nouveaux, ayant conduit à une consultation médicale ou à une hospitalisation.

Ainsi, il n’est pas pertinent de déclarer la survenue d’une fièvre modérée, ou de maux de tête par exemple. Ceci risquerait d’engorger le système et de retarder la détection d’effets indésirables graves et/ou nouveaux.

Ces analyses feront l’objet d’un rapport hebdomadaire par les CRPV experts qui sera discuté au sein d’un comité de suivi constitué par l’ANSM. Ce comité réunit des membres de l’ANSM et des représentants des CRPV. D’autres données seront également discutées afin de croiser les signaux : essais cliniques, veille documentaire scientifique et veille statistique de la base nationale de pharmacovigilance. Il est également prévu des études de pharmacoépidémiologie basées sur les données du Système National des Données de Santé (SNDS). Ces études permettront également, si nécessaire, d’explorer des signaux identifiés par la pharmacovigilance.

L’ensemble des éléments analysés permettra de prendre des mesures de minimisation du risque adaptées, d’alerter, le cas échéant, l’EMA, les professionnels de santé et les patients et permettra également au Ministère chargé de la Santé d’adapter la stratégie de vaccination, si nécessaire.

Par ailleurs, en cas d’un signal détecté en France, ou à l’international, susceptible de conduire à une réévaluation du rapport bénéfice-risques des vaccins, les autorités compétentes des Etats membres de la communauté européenne s’informeront mutuellement afin de prendre des dispositions concertées.

Enfin, au cours de la première phase de vaccination, au niveau de chaque région, les CRPV seront en contact direct avec les établissements hébergeant des personnes âgées afin de recueillir les effets indésirables potentiels des vaccins.

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Cannabis thérapeutique, dronabinol et syndrome d’hyperémèse cannabinoïde.

Article extrait des Brèves de Pharmacosurveillance n°69 du CRPV de Lille

Le dronabinol est le tétrahydrocannabinol (THC) de synthèse qui bénéficie en France d’une ATU (Autorisation Temporaire d’Utilisation) nominative dans le cadre de douleurs neuropathiques centrales ou périphériques après échec des traitements de 1ère et 2ème lignes.

Si les risques de survenue de symptômes digestifs tels que les douleurs abdominales, les nausées et les vomissements sont bien décrits dans les monographies de ce médicament, le risque de survenue d’un syndrome d’hyperémèse cannabinoïde (SHC) n’y est pas mentionné.

Ce syndrome a été décrit pour la première fois en 2004 avec la consommation régulière de cannabis (1). Il évolue classiquement en 3 phases : prodromique, hyperémétique et récupération, et survient habituellement après plusieurs années (parfois moins) de consommation (2,3).

Les critères majeurs de diagnostic de ce syndrome sont des nausées et vomissements sévères et cycliques, des douleurs abdominales, épigastriques ou périombilicales modérées à sévères, la résolution des symptômes à l’abstinence et une particularité bien singulière qui est l’amélioration des symptômes lors de la prise de douches ou de bains chauds. En effet, une revue de littérature (2) rapporte, sur 98 patients
atteints de SHC, que plus de la moitié d’entre eux prennent des douches ou des bains chauds de façon compulsive parfois pendant plusieurs heures, ce qui permet de soulager significativement la symptomatologie digestive (2,3). D’autres critères mineurs sont également proposés pour établir le diagnostic, notamment une perte de poids supérieure à 5 kg, une prédominance matinale des symptômes et un transit intestinal normal (2). La physiopathologie exacte du SHC reste floue et, à ce jour, la principale hypothèse reposerait sur une dérégulation par le THC des récepteurs CB1. Ces récepteurs, principalement localisés au niveau du système nerveux central (mais également au niveau du système digestif), jouent un rôle dans la thermorégulation, la régulation du vomissement et la motilité intestinale (3,4). D’autres études sont cependant nécessaires afin de confirmer cette hypothèse. La littérature disponible sur le sujet va probablement s’étoffer dans un avenir proche car la légalisation du cannabis dans certains pays a entraîné une augmentation des cas de SHC recensés (5).

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Ce qu’il faut savoir sur la colchicine

Dans quels cas est indiquée la colchicine?

La colchicine est indiquée dans le traitement et la prévention des crises de goutte, la maladie de Behçet, la maladie périodique et d’autres accès aigus microcristallins.

La goutte est due à la formation de cristaux d’urate monosodique dans une articulation, provoquant une inflammation douloureuse.

La crise de goutte touche généralement une seule articulation, le plus souvent à la base du gros orteil. L’articulation gonfle et devient rapidement rouge, chaude et très douloureuse. En l’absence de traitement, la crise de goutte guérit en 3 à 10 jours.

Comment agit la colchicine?

La colchicine est un alcaloïde extrait d’une plante, le colchique et appartient à la famille des « poisons du fuseau ».

Elle agit en diminuant l’inflammation et en freinant la production d’acide lactique en maintenant le pH local normal. En effet, l’acidité favorise la précipitation des cristaux d’urate, point de départ de la crise de goutte. La colchicine agit également en bloquant la division cellulaire ce qui explique notamment sa toxicité digestive et hématologique, les cellules gastriques et de la moelle osseuse étant à forte division cellulaire.

La colchicine est un médicament à marge thérapeutique étroite, ce qui signifie que toute variation de sa concentration dans votre organisme, même légère, peut éventuellement entraîner des effets indésirables, potentiellement graves. En d’autres termes, la dose thérapeutique est proche de la dose toxique.

Il n’existe, à ce jour, pas d’antidote disponible de la colchicine.

Quelles sont les spécialités disponibles à base de colchicine  ?

En France, la colchicine est disponible :

  • seule dans la spécialité Colchicine Opocalcium® (comprimés à 1 mg)
  • en association à la poudre d’opium et au tiémonium dans la spécialité Colchimax®.

Comment prendre la colchicine?

La colchicine est prise par voie orale et de préférence au moment des repas afin de limiter l’intolérance digestive.

Posologies

  • La posologie maximale par unité de prise est de 1 mg.
  • La posologie quotidienne à ne jamais dépasser est de 3 mg. Elle doit être réservée à la prise en charge tardive d’un accès aigu de goutte et uniquement au cours du 1er jour de traitement.

Que faire en cas d’oubli ?

Prenez la prise oubliée dès que vous y pensez, mais si vous êtes proche de l’heure de la prise suivante, sautez la prise oubliée.

Ne doublez jamais la dose pour compenser la prise oubliée !

Quels sont les effets indésirables de la colchicine et que doit-on faire ?

La colchicine peut entraîner des troubles digestifs notamment une diarrhée, des nausées et des vomissements.

  • La diarrhée est un signe précoce de toxicité de la colchicine, une « alerte » avant l’apparition d’effets indésirables potentiellement graves.
  • Si vous constatez l’apparition d’une diarrhée importante (selles liquides plus de 3 fois par jour) pendant le traitement, prenez rapidement contact avec votre médecin.
  • Une diminution de la dose ou l’arrêt immédiat du traitement peut être nécessaire.

Ainsi, soyez attentif aux premiers signes d’un surdosage : nausées, vomissements, diarrhée profuse. La survenue de troubles digestifs n’est pas un effet indésirable banal, c’est un signe de possible surdosage : ne le négligez pas et contactez rapidement votre médecin!

La colchicine peut également être responsable de troubles sanguins avec une diminution du nombre de globules blancs, de plaquettes, voire de l’ensemble des cellules sanguines. Lors d’un traitement au long cours, il est important de respecter la surveillance régulière de la formule sanguine en effectuant les bilans sanguins prescrits par votre médecin

Enfin, des troubles musculaires, habituellement réversibles à l’arrêt du traitement, ainsi que des troubles cutanés (urticaire, éruption) peuvent également apparaître. Consultez votre médecin.

Précautions d’emploi 

Il ne faut pas:

  • prendre de médicaments anti-diarrhéiques tels qu’IMODIUM (Lopéramide) ou SMECTA (Diosmectite) car ils risquent de masquer une diarrhée, premier signe d’un surdosage en colchicine.
  • prendre la colchicine si vous avez une maladie grave du rein ou du foie (pensez à bien le signaler au médecin).
  • prendre de la colchicine en même temps qu’un traitement par des antibiotiques comme la pristinamycine ou un antibiotique de la famille des macrolides (excepté la spiramycine).

La colchicine a de nombreuses interactions avec d’autres médicaments 

La colchicine est substrat du cytochrome P450 3A4 et de la protéine d’effux (glycoprotéine P).

Il est important de prendre en compte l’ensemble du traitement pour identifier les interactions médicamenteuses en cas de recours à la colchicine!

Pour connaitres les principales interactions actuellement connues, consultez le tableau des interactions avec la  colchicine

Associations contre-indiquées

Macrolides
Télithromycine
Azithromycine
Clarithromycine
Erythromycine
Josamycine
Roxithromycine
Midécamycine		Risque d’augmentation des effets
indésirables
Risque de surdosage 
potentiellement fatal
PristinamycineRisque d’augmentation des effets
indésirables de la colchicine
Risque de surdosage potentiellement fatal

Associations déconseillées

CiclosporineRisque d’addition des effets
indésirables des 2 médicaments
(myopathie, rhabdomyolyse)
VérapamilRisque de majoration des effets
indésirables de la colchicine
Inhibiteurs de la protéase
boostés par le ritonavir
Lopinavir
Atazanavir
Darunavir		Risque de majoration des effets
indésirables de la colchicine
Inhibiteurs puissants du
cytochrome P450 3A4
Kétoconazole
Itraconazole,
Voriconazole
Posaconazole
Fluconazole		Risque de majoration des effets
indésirables de la colchicine

Associations nécessitant des précautions d’emploi

Anti-vitamines K
Warfarine
Fluindione
Acénocoumarol		Risque d’augmentation de l’effet
des antivitamines K (AVK) et du
risque hémorragique.
INR à contrôler plus fréquemment.
Adaptation de la posologie de l’AVK possiblement nécessaire pendant le traitement par colchicine et 8 jours après son arrêt.
Inhibiteur de la HMG-CoA
réductase (statine) et fibrates
Atorvastatine
Simvastatine
Pravastatine
Rosuvastatine
Fluvastatine		Risque de majoration de la toxicitémusculaire des statines (rhabdomyolyse).
Une surveillance clinique et
biologique est recommandée
surtout en début de traitement.

Article rédigé par les CRPV de Lyon et de Limoges

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Inhibiteurs de recapture de la sérotonine et risque hémorragique

Article extrait des Echos de Pharmacovigilance n°31

La sérotonine, dérivé métabolique du tryptophane, est un neuromédiateur qui intervient au niveau cérébral dans de nombreuses fonctions physiologiques telles que la thermorégulation, l’alternance entre les phases d’éveil et de sommeil, la faim, entre autres.

Des troubles neuropsychiatriques tels que la dépression, la démence et l’anxiété sont liés au fonctionnement anormal des neurones sérotoninergiques (1). Le traitement de ces troubles peut être envisagé par la prescription d’antidépresseurs parmi lesquels on peut citer :

  • Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
    • Citalopram
    • Fluoxétine
    • Fluvoxamine
    • Paroxétine
    • Sertraline
    • Escitalopram
  • Les inhibiteurs mixtes de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa)
    • Milnacipran
    • Venlafaxine
    • Duloxétine

Cette classe pharmacologique peut être à l’origine d’une augmentation du risque hémorragique. Cet effet indésirable est souvent oublié ou méconnu.

Petit rappel : les plaquettes, petits fragments anucléés issus des mégacaryocytes, s’activent rapidement au contact d’une paroi vasculaire lésée et libèrent par exocytose le contenu de leurs granules denses qui contient de la sérotonine. Ce phénomène de libération de la sérotonine permet d’amplifier le signal d’activation et d’agrégation des plaquettes pour former le clou plaquettaire (2).

La sérotonine plaquettaire n’est pas issue des mégacaryocytes. Elle est sécrétée à 90 % par les cellules entéro-chromaffines de l’intestin grêle, puis elle est captée par les plaquettes grâce à un transporteur membranaire (Sert) et enfin stockée dans les granules denses plaquettaires.

A dose thérapeutique, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine inhibent le transporteur membranaire (Sert) de la plaquette, provoquant une diminution de la sérotonine intra-plaquettaire et entraînant une diminution de la fonctionnalité des plaquettes, sans thrombopénie associée (3).

Une revue d’articles décrivant le risque hémorragique dans le traitement par les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine a montré que ceux-ci augmentent le risque de saignement de 1,16 à 2,36 fois (4). Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine semblent d’avantage augmenter le risque hémorragique que les inhibiteurs non sélectifs, du fait de leur plus grande affinité pour ces récepteurs (5). Une méta-analyse d’études observationnelles sur le risque hémorragique au cours du traitement par inhibiteur sélectif de la recapture de sérotonine a montré un risque accru de saignement d’au moins 36 % (de 12% à 64%) (6). Les molécules avec un haut degré d’inhibition de la recapture de la sérotonine, comme la fluoxétine, la paroxétine et la sertraline, sont le plus souvent associées à des saignements anormaux (7).

Au vu de ces données, les patients ayant des antécédents de troubles de la l’hémostase doivent faire l’objet d’une surveillance accrue au cours d’un traitement par un inhibiteur de la recapture de la sérotonine.

De plus, il est important de tenir compte des interactions médicamenteuses et du risque hémorragique avec les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et les anticoagulants ou les antiagrégants plaquettaires mais aussi avec d’autres médicaments pourvoyeurs d’hémorragies comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Références

  1. Allain P. Sérotonine. Septembre 2004.
  2. Gachet C. Bull. Acad. Natl Méd., 2013, 197 (2), 361-373.
  3. Ben Said et al. Thrombopathie induite par les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine : à propos d’un cas, Annales de Biologie Clinique. 2014;72(5):607-611
  4. Bixby AL et al.. Clinical Management of Bleeding Risk With Antidepressants. Ann Pharmacother. 2019 Feb;53(2):186-194.
  5. Andrade et al. J Clin Psychiatry. 2010 Dec;71(12):1565-75.
  6. Andrade et al. Serotonin Reuptake Inhibitors and Risk of Abnormal Bleeding. Psychiatr Clin North Am. 2016 Sep;39(3): 413-26.
  7. Halperin et al. Antidepressants and hemostasis. Clin Neurosci. 2007;9(1):47-59
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Les gliflozines, une nouvelle classe d’antidiabétique oral

Article extrait de VIGINEWS n°12

Dans l’Union Européenne, la dapagliflozine, premier représentant des gliflozines, a été autorisée fin 2012 suivi par d’autres inhibiteurs de SGLT2 avec canagliflozine, empagliflozine, ertugliflozine et sotagliflozine.
En France, la canagliflozine, la dapagliflozine et l’empagliflozine bénéficient d’un avis favorable de la Haute Autorité de Santé (HAS) pour l’accès au remboursement.

Malgré cet avis favorable et en raison de l’échec de négociation avec le Comité Economique des produits de santé (CEPS) pour définir le prix de remboursement, les laboratoires n’avaient pas commercialisé leur médicament. Un accord a été trouvé en 2020 pour la dapagliflozine (FORXIGA®), qui devient alors la première gliflozine disponible en France, indiquée chez les patients adultes atteints de diabète de type 2, en bithérapie en association à la metformine ou en trithérapie en association à la metformine et aux sulfamides hypoglycémiants. Une spécialité en association avec la metformine est également commercialisée (XIGDUO®), avec une indication supplémentaire en association avec l’insuline.

Mécanisme d’action
La majorité du glucose filtré par les glomérules (80%) est réabsorbée par SGLT2 situé sur la membrane apicale et localisé le long des segments S1 et S2 du tubule proximal. Le glucose restant est réabsorbé en aval par le co-transporteur SGLT1 au niveau du segment S3. L’énergie nécessaire à ce transport est fournie par la pompe Na+/K+-ATPase située à la membrane baso-latérale. Le glucose diffuse ensuite passivement hors de la cellule via le transporteur GLUT2 localisé sur la membrane baso-latérale le long des segments S1 et S2 et GLUT1 situé au niveau du segment 3 (Figure).

Chez les patients atteints de diabète de type 2, il a été montré une réabsorption accrue de glucose et de sodium médiée par la SGLT2, contribuant ainsi à maintenir et à aggraver l’hyperglycémie. En bloquant l’action de la SGLT2, les gliflozines provoquent l’élimination d’une plus grande quantité de glucose par l’urine, réduisant ainsi les niveaux de glucose dans le sang par un mécanisme indépendant de l’insuline. La glycosurie est associée à une perte de calories conduisant à une perte de poids. La réduction de l’hyperglycémie atténue la toxicité du glucose et réduit ainsi la résistance à l’insuline et améliore la fonction de la cellule β pancréatique. Par ailleurs des effets délétères sont à noter avec l’augmentation de la sécrétion de glucagon qui contribue à augmenter la production hépatique de glucose et la cétogenèse. Outre la glycosurie, l’inhibition de la SLGT2 induit également une natriurèse qui s’accompagne d’effets intra-rénaux et intra-vasculaires bénéfiques (néphroprotection, cardioprotection et baisse de la pression artérielle). L’efficacité des gliflozines dépend de la fonction rénale et l’efficacité est réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée et elle est vraisemblablement absente chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

Effets indésirables
L’augmentation de la glycosurie par les gliflozines explique la survenue fréquente d’infections urinaires et génitales (vulvovaginites, balanites, prurits génitaux), parfois graves avec de très rares cas de fasciites nécrosantes du périnée (ou gangrènes de Fournier). Le profil de sécurité est aussi marqué par des effets associés à une déplétion volémique (déshydratation, hypovolémie ou hypotension) et des insuffisances rénales aiguës alors même que des effets néphroprotecteurs sont significativement démontrés avec les gliflozines. Des cas rares mais graves d’acidocétose diabétique, pouvant engager le pronostic vital, issus de la notification spontanée ou de publications, ont été rapportés avec certaines gliflozines. Cet effet a été rapporté chez les patients diabétiques de type 2 mais survient plus fréquemment chez les patients diabétiques de type 1. L’analyse des cas a révélé parfois un profil atypique de survenue, avec l’absence d’hyperglycémie majeure associée voire une euglycémie. Une telle particularité chez les patients atteints de diabète de type 2 peut conduire à un retard de diagnostic et de prise en charge de l’acidocétose. Une augmentation des amputations des membres inférieurs, principalement des orteils, a été confirmée chez les patients traités par canagliflozine comparativement à ceux traités par placebo (HR 1,97 ; 1,41–2,75). Le mécanisme responsable de cette augmentation du risque n’a pas été clairement identifié et un effet de classe n’est pas exclu. Plusieurs observations indiquent que les gliflozines peuvent modifier
l’homéostasie du calcium et du phosphate et donc potentiellement
affecter la masse osseuse et augmenter le risque de fracture.

D’un point de vue pharmacocinétique, la dapagliflozine et la canagliflozine sont transformées en métabolites inactifs par glucuronoconjugaison. La canagliflozine est également un substrat et un inhibiteur de la lycoprotéine P (voir VigiNews n°11 – rubrique interactions).

Perspectives
Des essais cliniques chez les patients diabétiques de type 2 traités par gliflozines versus placebo ont montré une diminution de la mortalité, un effet sur l’insuffisance cardiaque et un ralentissement de la progression de l’atteinte rénale. Au regard de ses bénéfices démontrés sur ces comorbidités
fréquentes, cette classe médicamenteuse est désormais positionnée comme une option préférentielle dans la stratégie de prise en charge du diabète de type 2 dans l’ensemble des recommandations internationales, incluant la prise de position de la Société Francophone du Diabète (SFD) publiée fin 2019. Enfin, le 15 octobre 2020, l’agence Européenne du médicament a approuvé la dapagliflozine dans le traitement de l’insuffisance cardiaque. En France, il faudra attendre l’avis de la HAS pour la décision d’un éventuel remboursement dans cette indication.

Références bibliographiques

  • Scheen, André J. Nature Reviews Endocrinology (2020): 1-22 ;
  • DeFronzo et al. Nature Reviews Nephrology 13.1 (2017): 11 ;
  • HAS « Traitement médicamenteux du diabète de type 2 : évaluation des gliflozines par la HAS » mise au point mise en ligne le 18 décembre 2019 disponible sur www.has-sante.fr ;
  • SFD « Avril 2020 la dapagliflozine (FORXIGA®, XIGDUO®) est disponible en France pour le traitement du diabète de type 2 de l’adulte » disponible sur www.sfdiabete. org ;
  • JORF n°0079 du 1 avril 2020 disponible à www.legifrance.gouv.fr ;
  • ANSM – lettre aux professionnels de santé disponible sur www.ansm.sante.fr.