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Progestatifs et méningiome

Article extrait du bulletin Actualités en Pharmacosurveillance n°117 du CRPV Centre-Val de Loire

Les méningiomes représentent environ un tiers des tumeurs du SNC. L’incidence annuelle globale varie de 1.28 à 7.8 /100 000 et augmente avec l’âge (22/100 000 après 75 ans). Il existe une nette prédominance féminine (60-75%).

Le risque de méningiome, dose et durée-dépendant associé à la prise d’acétate de cyprotérone (ACP) à fortes doses a été mis en évidence en 2008.

Par ailleurs, des cas de méningiomes ont également été rapportés de façon croissante depuis 2015 avec d’autres progestatifs, notamment avec Lutenyl® (acétate de nomégestrol) et Luteran® (acétate de chlormadinone).

Une enquête portant sur le risque de méningiome avec l’ensemble des progestatifs a été décidée en octobre 2018. Tous les cas de méningiome rapportés aux CRPV ou aux firmes depuis 1985 avec un progestatif (acétate de chlormadinone (ACM) ou de nomégestrol (NMG), Progestérone, Promégestone, Etonorgestrel, Lévonorgestrel, Désogestrel, Danazol ou Norgestrel) ont été recueillis. Ainsi, 221 cas ont été analysés, concernant majoritairement le NMG (108 cas, 50%) ou l’ACM (82 cas, 38%), puis le LNG (21 cas, dont 12 cas avec le dispositif intra-utérin (Mirena®). Pour l’ACM et le NMG, les patientes étaient âgées en moyenne de 49 ans et 48 ans et la durée moyenne de traitement de 12,4 ans et 11,5 ans, prescrits hors AMM dans 60% pour le NMG et 43% pour l’ACM. Le méningiome était asymptomatique et très rarement opéré dans respectivement 22% et 12% des cas. Mais chez respectivement 64% (52 cas) des femmes traitées par ACM et 78% (84 cas) de celles traitées par NMG, le méningiome était symptomatique et dans environ 50% de ces cas, une intervention chirurgicale a eu lieu. Les signes cliniques les plus fréquemment rapportés étaient : céphalées, migraines, troubles visuels. Dans 70% des cas, la tumeur était unique mais dans 30% multiple. La dose cumulée moyenne était plus élevée pour les cas de tumeurs multiples. Lorsqu’elle est précisée, la localisation des méningiomes est prépondérante au niveau de la base du crâne (40%) et de la convexité cérébrale (40%). On peut noter que dans environ 27% des cas le progestatif a été arrêté plusieurs mois ou années après le diagnostic, le rôle du médicament n’ayant pas été évoqué. Un traitement chirurgical a été réalisé dans 50% des cas. Pour les cas
non opérés, le taux de stabilisation des tumeurs est d’environ 20 à 25% après l’arrêt du progestatif.

Par ailleurs, en juin 2020 une vaste étude épidémiologique a permis de quantifier ce risque : une femme qui prend l’un de ces traitements pendant plus de 6 mois a environ 3,3 fois plus de risque de développer un méningiome par rapport au risque de base. Le risque augmente avec la durée du traitement, avec la dose utilisée et l’âge de la patiente : avec le NMG (Lutényl®), le risque est multiplié par 12,5 à partir de cinq ans de traitement et avec l’ACM (Lutéran®), il est multiplié par 7 pour 3,5 ans de traitement.

Compte tenu de ces nouvelles données, des recommandations préliminaires ont été élaborées par un comité d’experts (voir alertes ci-dessous). Afin d’établir les mesures appropriées d’utilisation de ces médicaments progestatifs au regard du risque de méningiome et des besoins des femmes pour lesquelles ces traitements sont justifiés, une consultation publique est organisée par l’ANSM en novembre 2020.

CSP surveillance et pharmacovigilance/Formation restreinte EXPERTISE du 19/11/19/site ANSM

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Formation à destination des professionnels de santé par le CRPV de Lille et d’Amiens

Au vu du contexte sanitaire, les conférences seront remplacées par de courtes vidéos (5 – 10 minutes), publiées quotidiennement pendant la semaine du 12 au 16 octobre 2020, sur le thème « Actualités en Pharmacovigilance et Addictovigilance ». Ces vidéos seront disponibles sur le site internet http://pharmacovigilance-npdc.fr/ et seront également envoyées par e-mails (1 à 2 par jour au cours de cette semaine) aux personnes inscrites (inscription gratuite sur  https://framaforms.org/inscriptions-journee-de-pharmacovigilance-2020-1600413585).

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BACTRIM (cotrimoxazole) et thrombopénie : quels sont les mécanismes impliqués ?

Article extrait du bulletin d’information de Nouvelle Aquitaine n°3 Septembre 2020

Le cotrimoxazole (BACTRIM) est un antibiotique dont la première utilisation date de 1968 et qui demeure largement employé pour diverses
indications ; il associe un sulfamide, le sulfaméthoxazole, à une diaminopyrimidine, le triméthoprime (1).

Les sulfamides et le triméthoprime bloquent à des étapes successives la synthèse des folates et inhibent ainsi les voies métaboliques qui en dépendent. Contrairement à l’Homme qui assimile les folates par l’alimentation, les bactéries synthétisent les folates de novo à partir de l’acide para-aminobenzoïque (PABA). In fine, c’est la production d’ADN, d’ARN et de protéines bactériennes qui va ainsi être touchée (2).

L’association d’un sulfamide et du TMP permet d’obtenir une synergie marquée grâce à une inhibition séquentielle de la synthèse des folates (schéma disponible dans le bulletin n°3 ).

Les effets indésirables hématologiques du cotrimoxazole sont nombreux. Ils incluent anémie macrocytaire et mégaloblastique, aplasie médullaire, neutropénie, thrombopénie, pancytopénie, etc. Des thrombopénies modérées sont communément rapportées avec le cotrimoxazole (3). Dans une étude danoise, le cotrimoxazole était une des molécules la plus fréquemment impliquées dans la survenue de thrombopénie (11 %). Dans une autre étude parmi les affections hématologiques, les thrombopénies étaient l’atteinte la plus fréquente et dues majoritairement au furosémide puis au cotrimoxazole (3).

A l’exception des sujets de plus de 65 ans et/ou carencés en folates (grossesse, alcoolisme, insuffisance hépatique chronique, dénutrition, etc.) chez qui ces accidents hématologiques semblent relever d’un mécanisme toxique dose et durée dépendant (par dysfonctionnement de l’hématopoïèse), les atteintes hématologiques sous cotrimoxazole semblent préférentiellement relever d’un mécanisme immunoallergique (1, 3-5).

Une thrombopénie immunoallergique est causée par la destruction accélérée des plaquettes (et rarement des mégacaryocytes) par des anticorps « substance-dépendants » qui se fixent aux plaquettes. Dans presque tous les cas, ces anticorps se lient de manière non covalente à des antigènes plaquettaires spécifiques via leurs régions Fab (5).

Un autre mécanisme décrit est que la liaison du médicament à la surface des plaquettes provoque un changement de conformation au niveau d’une protéine de surface qui conduit à l’exposition d’un néo-épitope, qui à son tour stimule la formation d’anticorps anti-plaquettes (5).

Les anticorps peuvent avoir une spécificité pour les principaux métabolites de la substance et/ou pour la substance mère. Ainsi, dans une étude sur les thrombopénies induites par le sulfaméthoxazole, 10 anticorps ayant réagi avec du sulfaméthoxazole ont également réagi fortement avec son métabolite N1-acétyle (6).

Si la plupart des thrombopénies restent modérées et sans répercussion clinique, certains cas graves voire mortels ont été signalés. Fin 2014, l’Agence canadienne du médicament a reçu 130 notifications de thrombopénie à la prise de cotrimoxazole. Dans plus de la moitié des cas l’atteinte n’était pas associée à une autre lignée sanguine. Douze patients sont morts (7).

En cas de suspicion de thrombopénie immunoallergique, l’arrêt du médicament est indispensable. La thrombopénie se corrige généralement dans la semaine suivant l’arrêt du cotrimoxazole (4).

  • Références :
  • (1) RCP. Base de données publique des médicaments
  • (2) Pharmacomédicale.org. Sulfamides antibactériens. https://pharmacomedicale.org/medicaments/parspecialites/
  • item/sulfamides-antibacteriens
  • (3) Aronson JK. Meyler’s Side Effects of Drugs. Amsterdam; Boston; 2006.
  • (4) Micromedex 2.0. 2020. Truven Healt Analytics Inc
  • (5) Arnold D. et al. Drug-induced immune thrombocytopenia. UpToDate, Post, TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2020
  • (6) Curtis BR et al. Antibodies in sulfonamide-induced immune thrombocytopenia recognize calcium-dependent epitopes on the glycoprotein IIb/IIIa complex. Blood. 1994;84 :176.
  • (7) Santé Canada. Résumé de l’examen d’innocuité – sulfaméthoxaole-triméthoprime – Risque de thrombopénie immunitaire d’origine médicamenteuse. Novembre 2014
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La présence de dioxyde de titane dans les médicaments présente-t-elle un risque ?

Article extrait du bulletin interactif n°34 des CRPV de Nice et de Marseille

Certains médicaments contiennent du dioxyde de titane (TiO2 ou E171). Le gouvernement a décidé d’interdire la commercialisation de produits alimentaires contenant du dioxyde de titane depuis le 1er Janvier 2020.

Qu’en est-il des médicaments ?

Le dioxyde de titane est un additif largement utilisé dans l’alimentation mais également dans d’autres produits de consommation tels que les cosmétiques, les médicaments, certains produits utilisés dans la construction et les bâtiments. Sa présentation (forme, cristallinité…) est variable selon son utilisation.

En tant qu’additif alimentaire, le dioxyde de titane (appelé alors E171) est utilisé pour ses propriétés colorantes et opacifiantes. La taille de ses particules peut varier de quelques dizaines à plusieurs centaines de nanomètres (et contient donc un certain pourcentage de nanoparticules). Dans les médicaments, le TiO2 est utilisé en tant qu’excipient, à visée également colorante et/ou opacifiante, dans les gélules, comprimés et sachets.

Des données issues d’études conduites chez le rat par l’Institut National de la Recherche Agronomique (INRA) suggèrent un potentiel toxique du dioxyde de titane, notamment des effets promoteurs potentiels de la cancérogénèse. Dans l’attente de plus de données et par principe de précaution, il a été décidé que la mise sur le marché de denrées alimentaires contenant du dioxyde de titane serait suspendue à partir du 01/01/2020 pour une durée de 1 an. Toutefois cet arrêté ne couvre effectivement que les denrées alimentaires ; les médicaments, cosmétiques et autres produits de consommation ne sont pas touchés.

Concernant la présence de dioxyde de titane dans les médicaments, il s’agit là de quantités bien inférieures à celles retrouvées dans l’alimentation. Ainsi, le secteur pharmaceutique et le secteur cosmétique ne sont à ce jour pas concernés par ce retrait du fait d’incertitudes sur la toxicité en lien avec les faibles quantités de dioxyde de titane utilisées dans ces produits. Le gouvernement a été interrogé sur le sujet, notamment sur la question de l’utilisation des nanomatériaux dans les médicaments & dispositifs médicaux, et devrait se prononcer prochainement.

Au total, le bénéfice avéré apporté par la prise d’un médicament contenant du TiO2 comme excipient est largement supérieur à ce risque non confirmé. Nous recommandons aux patients de ne pas arrêter leur traitement sans avis médical préalable.

Lire la totalité de l’article et le bulletin n°34

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Ces médicaments qui perturbent notre microbiote intestinal

Article extrait du Bulletin d’Information en Pharmacovigilance n°3 de Nouvelle Aquitaine

Le microbiote intestinal (ou flore intestinale) est l’ensemble des micro-organismes (bactéries, levures, champignons, virus…) qui colonisent le tube digestif. Il existe une très grande variabilité de ce microbiote en fonction de l’âge, de l’alimentation, de l’ethnie. Son rôle est primordial dans les fonctions digestive, métabolique, immunitaire et neurologique.

Un certain nombre de maladies seraient expliquées par une perturbation du microbiote (maladies intestinales inflammatoires, diabète, obésité, cancers, autisme, schizophrénie, maladies neurodégénératives).

Pour des raisons évidentes, certains antibiotiques, antiviraux et antifongiques perturbent l’équilibre de cet écosystème. On sait aussi que la pression sur le microbiote favorise la dissémination de souches bactériennes résistantes. En revanche, il est moins connu que près d’un quart des médicaments non-antibiotiques peuvent aussi perturber le microbiote (dysbiose). Dans certains cas, cette dysbiose explique certains effets indésirables observés.

Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) : On constate, avec un délai de une semaine à un mois après l’introduction d’un IPP, une dysbiose significative avec une augmentation de la quantité de bactéries des familles des Stretococcacceae (Streptococcus, Enterococcus, Lactococcus) et Micrococcoceae (genus Rothia), une augmentation du Lactobacillus salivarius, et une diminution dans la famille des Clostridiaceae. L’augmentation du pH gastrique induite par les IPP favoriserait la colonisation bactérienne du tractus gastro-intestinal. Lors d’un reflux gastro-oesophagien, certaines bactéries, comme Streptococcus Pneumonia, contamineraient plus facilement les poumons, expliquant le risque augmenté de pneumopathie. Une dysbiose provoquée par l’IPP pourrait favoriser la colonisation digestive par Clostridium difficile. Les bactéries du tube digestif distal interagissent avec les cellules épithéliales du colon ; une certaine dysbiose colique peut provoquer une augmentation des leucocytes intraépithéliaux coliques et du niveau de calprotectine fécale, expliquant les colites inflammatoires qu’on observe chez certains patients sous IPP.

La metformine : Dans les 2 à 4 mois après l’introduction de la metformine, il est observé une dysbiose significative avec une augmentation de la quantité d’Escherichia et une diminution d’Intestinibacter. La metformine entrainerait une altération de la circulation entéro-hépatique des acides biliaires qui sont impliqués dans une régulation du microbiote intestinal. Ce déséquilibre expliquerait la survenue des diarrhées et douleurs abdominales qui peuvent concerner jusqu’à 30% des patients.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : Les modifications de la composition du microbiote intestinal sont très variables selon le type d’AINS. Les AINS entrainent une perturbation de la vascularisation intestinale et une modification des marqueurs inflammatoires, ce qui impacterait en particulier le microbiote de l’intestin grêle. Par exemple, l’administration de Lactobacillus acidophilus et de Bifidobacterium adolescentis a permis d’inhiber la formation d’ulcère iléal, suggérant le rôle de la composition du microbiote intestinal dans la formation de certaines lésions intestinales induites par les AINS.

Les antipsychotiques atypiques : Le syndrome métabolique (hyperglycémie, hyperlipidémie, obésité) est un effet indésirable typique des antipsychotique de 2ème génération. Les sujets obèses ont un microbiote semblable à celui des patients traités par olanzapine ou rispéridone. L’association d’antibiotiques (neomycine, metronidazole et polymyxine) chez le rat a permis de réduire le ratio augmenté des bactéries de la famille Firmicutes et Bacteroidetes, à l’origine de la prise de poids. L’olanzapine augmente les cytokines inflammatoires IL8 et IL18, connues pour être associées à l’existence d’une résistance à l’insuline et à l’obésité. Enfin, des études ont montré l’intérêt des prébiotiques (composants alimentaires non digestibles, utiles à la croissance ou l’activité de certaines populations bactériennes intestinales) et probiotiques (micro-organismes vivants, non pathogènes, bénéfiques pour la flore intestinale) pour limiter la prise de poids chez les rats traités par antipsychotiques.

D’autres médicaments sont aussi évoqués dans la modification du microbiote intestinal : statines, opioïdes, inhibiteurs calciques, hormones thyroïdiennes, antimétabolites. La recherche dans ce domaine est encore balbutiante. L’évaluation de l’impact des médicaments sur le microbiote devrait être probablement plus approfondie lors du développement des médicaments sachant que le microbiote influence aussi la réponse aux médicaments tant sur l’efficacité que sur la survenue de certains effets indésirables.

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La pharmacovigilance pendant la pandémie COVID-19

Lors de l’e-congrès de l’Association des Médecins Urgentistes de France (AMUF), le Dr Aurélie Grandvuillemin du CRPV de Dijon a réalisé, à leur demande, deux présentations, au nom du réseau des CRPV.

Ces présentations vidéo font un point assez complet sur les actions de pharmacovigilance menées pendant la pandémie COVID-19.

La première présentation est consacrée aux résultats de l’enquête de pharmacovigilance (toujours en cours). Vous aurez ainsi accès à une synthèse des effets indésirables rapportés avec les médicaments utilisés dans la prise en charge de l’infection COVID-19. Un focus sur les effets cardiaques est présenté par notre collègue le Dr Fanny Rocher du CRPV de Nice. Enfin, le problème des mésusages médicamenteux en cette période troublée est également analysé.

La deuxième présentation est l’occasion de faire un rappel sur le fonctionnement du système de pharmacovigilance en France, les relations entre le réseau des CRPV et l’ANSM, ainsi que sur la conduite d’une enquête de pharmacovigilance. Vous prendrez connaissance des adaptations qui ont été mises en place pour assurer un suivi efficace pendant cette période de pandémie.

Retrouvez ici toutes les présentations de l’e-congrès de l’AMUF

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Hypersensibilité au cétuximab et réaction croisée ?

Article extrait des brèves n°67 du CRPV de Lille

Le cétuximab est un anticorps monoclonal chimérique IgG1 recombinant spécifiquement dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) indiqué dans le traitement du cancer colorectal métastatique et du cancer cutané épidermoïde de la tête et du cou.

Il peut provoquer des réactions d’hypersensibilité immédiate, parfois très sévères voire fatales, et dans ce cadre, les cliniciens se posent la question de l’existence de réaction croisée avec l’autre anticorps monoclonal dirigé contre l’EGFR disponible, le panitumumab.

Les réactions d’hypersensibilité sont beaucoup plus fréquentes avec le cétuximab puisqu’elles concernent, d’après une revue de la littérature (1), 7,6 à 33 % des patients traités par cétuximab contre moins de 4 % des patients traités par panitumumab.

En fait, le risque de survenue de réaction croisée entre cétuximab et panitumumab est très faible en raison des différences concernant :

  • la méthode de production : ces deux anticorps monoclonaux sont produits sur des lignées cellulaires différentes:
    • Cellules myélomateuses murines pour le cétuximab.
    • Cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) pour le panitumumab.
    • Le risque d’allergie croisée entre protéines de souris et protéines
      de hamster, résidus de la technique de production, est minime.
  • la composition de l’anticorps :
    • Le cétuximab exprime sur sa chaîne lourde un épitope oligosaccharidique galactose-α-1,3-galactose ou α-gal, qui est immunogène, non présent chez l’humain (2,3). C’est la
      production d’IgE anti-α-gal qui est incriminée dans les réactions d’hypersensibilité allergique/immunologique au cétuximab.
    • Le panitumumab ne porte pas d’épitope α-gal et est donc bien
      moins immunogène.

La particularité des réactions d’hypersensibilité au cétuximab est de survenir dès la 1ère perfusion, ce qui suggère l’existence d’une sensibilisation préalable des patients. Or, un certain nombre de patients présentant une hypersensibilité au cétuximab déclarent des réactions alimentaires sévères anaphylactiques ou à type d’angioedème après l’ingestion de viandes de porc ou de boeuf (4).

Chez les mammifères non primates, l’épitope α-gal est présent sur les glycoprotéines et sur les glycolipides dans les muscles, les organes et la gélatine. Bien que l’anaphylaxie à la viande de mammifère par l’intermédiaire de l’α-gal soit rare, elle représentait 3,4 % des anaphylaxies alimentaires déclarées entre septembre 2008 et juin 2014 par le réseau d’allergy-vigilance (5).

L’anaphylaxie par α-gal se différencie des anaphylaxies alimentaires habituelles par sa survenue retardée, dans un délai compris, selon les études, entre 3 et 12 heures après l’ingestion de l’aliment responsable et par le fait qu’elle ne survienne pas de manière systématique après exposition. Les symptômes de cette allergie sont divers et on retrouve souvent une urticaire, des symptômes digestifs (douleurs abdominales, diarrhées…) ainsi que certaines manifestations allergiques à l’effort (5). La survenue non systématique des réactions ainsi que la sévérité très variable chez un même individu sont expliquées par la probable influence de cofacteurs qui déclencheraient l’absorption et la réactivité à l’antigène α-gal : l’alcool, l’exercice physique et certains médicaments (AINS). Par ailleurs, le délai de survenue de la réaction serait dû à la présence de l’α-gal sur les glycolipides dont le pic dans la circulation générale survient 5 heures environ après l’ingestion.

Enfin, les premières études effectuées aux Etats Unis (4) révélaient l’existence d’une répartition géographique de la survenue des réactions d’hypersensibilité au cétuximab et à la viande correspondant à celle de certaines tiques exprimant l’a-gal dans leur salive. L’hypersensibilité au cétuximab affecterait donc les sujets sensibilisés préalablement par de la viande ou par une morsure de tique.

Au total, le risque de réaction croisée entre le cétuximab et le panitumumab est faible et, en cas de réaction d’hypersensibilité au cétuximab, son relais par le panitumumab est donc possible. En revanche, des réactions d’hypersensibilité croisée peuvent exister avec la viande de porc et de boeuf ainsi qu’avec les gélatines issues de ces animaux que l’on retrouve notamment dans certains bonbons et desserts lactés (des cas sont ainsi rapportés par le réseau d’allergy-vigilance chez des enfants après consommation de bonbons).

  • (1) Cancer Med. 2019;8:5800-9
  • (2) JAMA Dermatol. 2016;152:343-5
  • (3) N Engl J Med. 358(11) : 1109-1117.
  • (4) J Allergy Clinical Immunol. 2020; 145 (4) :1061-71
  • (5) https://www.allergyvigilance.org/informations-et-actualites/243-allergie-alimentaire-alphagal
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Antalgiques et insuffisance rénale chez l’adulte

Article extrait du bulletin Viginews n°10 des CRPV d’Angers et de Nantes

En situation d’insuffisance rénale, le rein ne pourra plus jouer pleinement son rôle d’épuration avec un impact direct sur la pharmacocinétique des médicaments et de leurs métabolites: allongement du temps de demi-vie (t½) et accumulation des médicaments et de ses métabolites, pouvant conduire à une toxicité.

Chez le patient insuffisant rénal, il convient d’initier le traitement à la posologie la plus minimale puis d’adapter la posologie en fonction de l’efficacité et de la tolérance cliniques. Les formes LP sont à éviter, en raison d’une maniabilité difficile lors de la survenue d’effets indésirables.

Les AINS ont un effet néphrotoxique par vasoconstriction de l’artère afférente du glomérule, à l’origine d’une diminution du débit sanguin rénal. Ils sont contre-indiqués en cas d’insuffisance rénale sévère. Ils ne seront donc pas abordés ici.

Les données concernant la posologie des antalgiques lors d’une dialyse péritonéale continue ambulatoire et d’une hémodialyse veino-veineuse continue (HDVVC) sont peu ou pas connues (cf site du GPR pour chaque molécule).

Tableau d’adaptation posologique des différents analgésiques dans les douleurs non-neuropathiques en fonction du degré d’insuffisance rénale (1,3)

En cas d’insuffisance rénale, le «start low, go slow» doit être la règle. Une augmentation très progressive de la posologie et/ou un espacement des intervalles de prise doivent s’accompagner d’une surveillance clinique rapprochée. Quel que soit le débit de filtration glomérulaire (DFG), les antalgiques à privilégier sont le paracétamol, le tramadol et les opioïdes alternatifs ou le fentanyl.

Références bibliographiques :

  • (1) GPR: http://sitegpr.com/fr/ consulté pour la dernière fois le 09/07/2020
  • (2) Dean M. J Pain Symptom Manage 2004;28:497–504
  • (3)Robinet S.,et al. Douleurs : Évaluation – Diagnostic – Traitement, 201819(3), 133–138.
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Médicaments et canicule !

Un article inspiré de l’éditorial du CRPV de Nice dans le Bulletin interactif n°26

Avec les beaux jours revient le risque de canicule ; il faut penser à s’hydrater et prévoir la conservation des médicaments en cas de vague de chaleur.

La stabilité des médicaments à la chaleur est évaluée avant leur autorisation de mise sur le marché (AMM) et les durées et conditions de conservation sont fixées en fonction. Elles sont mentionnées sur le conditionnement des médicaments.
En cas de période de canicule, nous vous rappelons les points suivants:

  • Médicaments à conserver entre +2 et +8°C (réfrigérateurs) : la canicule devrait être sans conséquence sur leur stabilité s’ils sont utilisés assez rapidement une fois sortis du réfrigérateur.
  • Médicaments à conserver à une température inférieure à 30°C : Le dépassement ponctuel de ces  températures (jusqu’à quelques semaines) n’a pas de conséquence (absence de dégradation), de même que les médicaments sans mention particulière.
  • Médicaments biologiques (insuline, somatropine…) qui se conservent hors du réfrigérateur après ouverture à des températures <30°C : Se rapprocher du laboratoire dont les coordonnées figurent sur la notice et l’emballage extérieur (conditionnement secondaire) en cas d’exposition à des températures caniculaires.
  • Formes galéniques particulières sensibles à la chaleur (suppositoires, ovules…) : l’aspect du produit à l’ouverture conditionnera l’utilisation ; tout produit d’apparence modifiée ne doit plus être utilisé (indépendamment de la qualité du principe actif).

Encore plus d’informations sur   http://ansm.sante.fr/Dossiers/Conditions-climatiques-extremes-et-produits-de-sante/Canicule-et-produits-de-sante/(offset)/0

A lire sans modération pour passer un bel été ! 

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Ce qu’il faut savoir sur la colchicine

Dans quels cas est indiquée la colchicine?

La colchicine est indiquée dans le traitement et la prévention des crises de goutte, la maladie de Behçet, la maladie périodique et d’autres accès aigus microcristallins.

La goutte est due à la formation de cristaux d’urate monosodique dans une articulation, provoquant une inflammation douloureuse.

La crise de goutte touche généralement une seule articulation, le plus souvent à la base du gros orteil. L’articulation gonfle et devient rapidement rouge, chaude et très douloureuse. En l’absence de traitement, la crise de goutte guérit en 3 à 10 jours.

Comment agit la colchicine?

La colchicine est un alcaloïde extrait d’une plante, le colchique et appartient à la famille des « poisons du fuseau ».

Elle agit en diminuant l’inflammation et en freinant la production d’acide lactique en maintenant le pH local normal. En effet, l’acidité favorise la précipitation des cristaux d’urate, point de départ de la crise de goutte. La colchicine agit également en bloquant la division cellulaire ce qui explique notamment sa toxicité digestive et hématologique, les cellules gastriques et de la moelle osseuse étant à forte division cellulaire.

La colchicine est un médicament à marge thérapeutique étroite, ce qui signifie que toute variation de sa concentration dans votre organisme, même légère, peut éventuellement entraîner des effets indésirables, potentiellement graves. En d’autres termes, la dose thérapeutique est proche de la dose toxique.

Il n’existe, à ce jour, pas d’antidote disponible de la colchicine.

Quelles sont les spécialités disponibles à base de colchicine  ?

En France, la colchicine est disponible :

  • seule dans la spécialité Colchicine Opocalcium® (comprimés à 1 mg)
  • en association à la poudre d’opium et au tiémonium dans la spécialité Colchimax®.

Comment prendre la colchicine?

La colchicine est prise par voie orale et de préférence au moment des repas afin de limiter l’intolérance digestive.

Posologies

  • La posologie maximale par unité de prise est de 1 mg.
  • La posologie quotidienne à ne jamais dépasser est de 3 mg. Elle doit être réservée à la prise en charge tardive d’un accès aigu de goutte et uniquement au cours du 1er jour de traitement.

Que faire en cas d’oubli ?

Prenez la prise oubliée dès que vous y pensez, mais si vous êtes proche de l’heure de la prise suivante, sautez la prise oubliée.

Ne doublez jamais la dose pour compenser la prise oubliée !

Quels sont les effets indésirables de la colchicine et que doit-on faire ?

La colchicine peut entraîner des troubles digestifs notamment une diarrhée, des nausées et des vomissements.

  • La diarrhée est un signe précoce de toxicité de la colchicine, une « alerte » avant l’apparition d’effets indésirables potentiellement graves.
  • Si vous constatez l’apparition d’une diarrhée importante (selles liquides plus de 3 fois par jour) pendant le traitement, prenez rapidement contact avec votre médecin.
  • Une diminution de la dose ou l’arrêt immédiat du traitement peut être nécessaire.

Ainsi, soyez attentif aux premiers signes d’un surdosage : nausées, vomissements, diarrhée profuse. La survenue de troubles digestifs n’est pas un effet indésirable banal, c’est un signe de possible surdosage : ne le négligez pas et contactez rapidement votre médecin!

La colchicine peut également être responsable de troubles sanguins avec une diminution du nombre de globules blancs, de plaquettes, voire de l’ensemble des cellules sanguines. Lors d’un traitement au long cours, il est important de respecter la surveillance régulière de la formule sanguine en effectuant les bilans sanguins prescrits par votre médecin

Enfin, des troubles musculaires, habituellement réversibles à l’arrêt du traitement, ainsi que des troubles cutanés (urticaire, éruption) peuvent également apparaître. Consultez votre médecin.

Précautions d’emploi 

Il ne faut pas:

  • prendre de médicaments anti-diarrhéiques tels qu’IMODIUM (Lopéramide) ou SMECTA (Diosmectite) car ils risquent de masquer une diarrhée, premier signe d’un surdosage en colchicine.
  • prendre la colchicine si vous avez une maladie grave du rein ou du foie (pensez à bien le signaler au médecin).
  • prendre de la colchicine en même temps qu’un traitement par des antibiotiques comme la pristinamycine ou un antibiotique de la famille des macrolides (excepté la spiramycine).

La colchicine a de nombreuses interactions avec d’autres médicaments 

La colchicine est substrat du cytochrome P450 3A4 et de la protéine d’effux (glycoprotéine P).

Il est important de prendre en compte l’ensemble du traitement pour identifier les interactions médicamenteuses en cas de recours à la colchicine!

Pour connaitres les principales interactions actuellement connues, consultez le tableau des interactions avec la  colchicine

Associations contre-indiquées

Macrolides
Télithromycine
Azithromycine
Clarithromycine
Erythromycine
Josamycine
Roxithromycine
Midécamycine		Risque d’augmentation des effets
indésirables
Risque de surdosage 
potentiellement fatal
PristinamycineRisque d’augmentation des effets
indésirables de la colchicine
Risque de surdosage potentiellement fatal

Associations déconseillées

CiclosporineRisque d’addition des effets
indésirables des 2 médicaments
(myopathie, rhabdomyolyse)
VérapamilRisque de majoration des effets
indésirables de la colchicine
Inhibiteurs de la protéase
boostés par le ritonavir
Lopinavir
Atazanavir
Darunavir		Risque de majoration des effets
indésirables de la colchicine
Inhibiteurs puissants du
cytochrome P450 3A4
Kétoconazole
Itraconazole,
Voriconazole
Posaconazole
Fluconazole		Risque de majoration des effets
indésirables de la colchicine

Associations nécessitant des précautions d’emploi

Anti-vitamines K
Warfarine
Fluindione
Acénocoumarol		Risque d’augmentation de l’effet
des antivitamines K (AVK) et du
risque hémorragique.
INR à contrôler plus fréquemment.
Adaptation de la posologie de l’AVK possiblement nécessaire pendant le traitement par colchicine et 8 jours après son arrêt.
Inhibiteur de la HMG-CoA
réductase (statine) et fibrates
Atorvastatine
Simvastatine
Pravastatine
Rosuvastatine
Fluvastatine		Risque de majoration de la toxicitémusculaire des statines (rhabdomyolyse).
Une surveillance clinique et
biologique est recommandée
surtout en début de traitement.

Article rédigé par les CRPV de Lyon et de Limoges