Antalgiques et allaitement

Article complet disponible dans le bulletin VIGINEWS n°6-Juin 2019 rédigé par les CRPV d’Angers et de Nantes

La prise en charge de la douleur au cours de l’allaitement est complexe en raison des risques potentiels de nombreux antalgiques pour l’enfant allaité. Afin d’évaluer au mieux ce risque, il conviendra de prendre en compte l’importance du passage lacté du médicament (évalué par le rapport concentration lactée / concentration plasmatique [L]/[P]), la dose relative reçue par l’enfant par rapport à celle administrée à sa mère (RID) et les effets indésirables potentiels des antalgiques. Dans tous les cas l’enfant devra être surveillé afin de dépister d’éventuels effets du médicament reçu via le lait maternel.

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Risque suicidaire des gabapentinoïdes: risque confirmé avec la prégabaline

Rédigé à partir de l’article du bulletin VigipharmAmiens mai-juin 2019

Les gabapentinoïdes (gabapentine, Neurontin®, et prégabaline, Lyrica®) sont indiqués dans le traitement des crises épileptiques partielles, des douleurs neuropathiques avec en plus, pour la prégabaline, celui des troubles anxieux généralisés (et aux USA celui de la fibromyalgie).

La prescription de ces médicaments a nettement augmenté au cours des dernières années avec une inquiétude quant au risque de surutilisation et conncernant le profil des effets indésirables de ces médicaments.

Une étude de cohorte a été réalisée en Suède pour essayer d’apporter des réponses à ces questions. Cette étude a inclus 91 973 patients dont les données ont été collectées de 2006 à 2013. Il ressort globalement une majoration 1) du risque de tentative de suicide et de suicide (+ 26%), 2) du risque de surdosage non intentionnel (+24%), 3) du risque de blessure (+22%) 4) du risque d’accident de la route et d’infraction (+13%). Mais en fait, lorsque ces molécules sont analysées individuellement, la prégabaline est associée à une augmentation de tous ces risques, alors que la gabapentine parait liée à une augmentation non significative de ces risques, voire à une réduction. A noter que ces risques paraissent particulièrement majorés chez les patients les plus jeunes (15-24 ans).

Molero Y et coll ; Associations between gabapentinoids and suicidal behaviour, unintentional overdoses, injuries, road traffic incidents, and violent crime : population based cohort study in Sweden. BMJ 2019 ; 365 :12147

Le polysorbate 80. Y penser en cas d’allergie!

Article extrait à partir de l’article « Vos questions : à propos d’un excipent, le polysorbate 80 !!! » des Brèves de Pharmacosurveillance N°63 du CRPV de Lille

Choc anaphylactique au polysorbate 80
Un patient a présenté un choc anaphylactique au décours d’une infiltration épidurale sous scanner pour laquelle il avait reçu une injection d’HYDROCORTANCYL® (prednisolone), de XYLOCAINE® (lidocaïne) et de VISIPAQUE® (iodixanol). Les tests allergologiques cutanés avec la lidocaïne et l’iodixanol se sont avérés négatifs. Concernant les corticoïdes, les tests avec SOLUMEDROL® (méthylprednisolone), CELESTENE® (bétaméthasone) et SOLUPRED® (prednisolone) étaient également négatifs. En revanche, les tests étaient positifs pour HYDROCORTANCYL® (prednisolone), DIPROSTENE® (bétaméthasone) et pour BUDESONIDE générique en inhalation. Devant ces résultats, la question d’une allergie aux excipients s’est donc posée. Des tests ont alors été réalisés avec du polysorbate 80, de la carmellose et de l’alcool benzylique (excipients entrant dans la composition de SOLUMEDROL®, CELESTENE® et SOLUPRED®) et se sont avérés positifs pour le polysorbate 80 uniquement.
Dans la littérature médicale, quelques cas de réaction anaphylactique sont décrits après administration parentérale de médicaments contenant du polysorbate 80 parmi leurs excipients, avec par la suite une positivité des tests cutanés (2). Ceci est notamment le cas pour le vaccin GARDASIL® (3), l’érythropoiétine et la darbépoétine (2), l’omalizumab (XOLAIR®) (contient du polysorbate 20) (4). Cette liste n’est pas exhaustive…

Ainsi, les patients qui présentent une allergie vis à vis du polysorbate 80, ainsi que leurs médecins, doivent toujours vérifier l’absence de cet excipient en cas de traitement par voie parentérale. A noter que le polysorbate 80 a une biodisponibilité orale quasiment nulle, ce qui explique que les patients allergiques à cet excipient tolèrent les traitements par voie orale et les aliments en contenant. C’est d’ailleurs le cas du patient ci-dessus, qui tolère parfaitement l’oméprazole bien que celui-ci contienne cet exipient.

Toxicité hépatique du polysorbate 80
Une jeune femme, césarisée en urgence, présentait le lendemain d’une injection d’amiodarone par voie intraveineuse (CORDARONE®) pour une cardiopathie avec passage en flutter, un tableau de cytolyse à plus de 10 fois la normale avec un facteur V à 20 % et une CIVD. Deux hypothèses: défaillance hémodynamique aiguë per-opératoire ou toxicité de l’amiodarone. Dans ce cas, il s’agissait d’une défaillance hémodynamique aiguë mais cette question permet de faire le point sur le rôle possible du polysorbate 80 dans les effets indésirables hépatiques de l’amiodarone injectable, .
La toxicité hépatique aiguê de l’amiodarone injectable est connue et se manifeste très rapidement (moins de 24 h) après son administration par une atteinte hépatique aiguë avec insuffisance hépatique (une trentaine de cas cliniques publiés) (5). L’évolution peut être fatale et impose une surveillance très stricte des patients concernés, la demi-vie de l’amiodarone étant longue et donc son élimination prolongée. Cette toxicité hépatique aiguë pourrait être en rapport avec la présence de polysorbate 80, qui, par ses propriétés hypotensives, pourrait être responsable de la survenue d’une hypoperfusion hépatique à l’origine d’une ischémie hépatique (6). Cette hypothèse n’est cependant pas systématiquement vérifiée. Une autre hypothèse repose sur une action toxique directe du polysorbate sur le foie. Cette complication est, comme pour l’allergie, liée au polysorbate administré par voie parentérale et ne contre-indique pas l’utilisation de l’amiodarone par voie orale.

  1. https://ansm.sante.fr/var/ansm_site/…/29aa941a3e557fb62cbe45ab09dce305.pdf
  2. J Investig Allergol Clin Immunol. 2016;26:394-6
  3. BMJ Case Rep. 2012;may 8.pii:bcr0220125797
  4. Ann allergy, asthma immunol: official publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology 2018. 120 : 664–6;
  5. Gastroenterology Res. 2018;11:62-63;
  6. J Clin Pharm Ther. 2018 ;43:129-33

Bilan de pharmacovigilance d’Entresto®

Article extrait du bulletin interactif n°30 des CRPV de Nice et de Marseille

Entresto® est une association de valsartan, antagoniste de l’angiotensine II (ARA II) et de sacubitril, un pro-médicament dont le métabolite inhibe la néprilysine, une enzyme dégradant les peptides natriurétiques, l’adrénomédulline, la bradykinine, la substance P, le « Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP) » et l’angiotensine.

Il est le premier inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine et de la néprilysine (« Angiotensin Receptor and Neprilysin Inhibitor », ARNI). Ses effets pharmacodynamiques sont une vasodilatation, une augmentation de la diurèse et de la natriurèse, une majoration de la filtration glomérulaire et du débit sanguin rénal avec inhibition de l’activité des systèmes rénine-angiotensine-aldostérone et orthosympathique.

L’essai clinique pivot (PARADIGM-HF) dans l’insuffisance cardiaque chronique versus l’enalapril seul, a montré une baisse statistiquement significative de la mortalité de cause cardiovasculaire (13,8% vs 16,5%) et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque (12,8% vs. 15,6%) associée à un abaissement de 16% pour la mortalité globale (critère secondaire).

Rappelons qu’Entresto® est indiqué « chez les patients adultes dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique symptomatique à fraction d’éjection réduite (≤ 35%) ». Son SMR est « important » et l’ASMR de niveau IV (« mineur »). La commercialisation de ce médicament s’accompagne d’un suivi national renforcé de Pharmacovigilance.

Une analyse de ce suivi national, réalisée par le CRPV de Toulouse entre le 1er juin 2017 et le 31 août 2018, identifie comme principaux effets indésirables (EI) : 98 hypotensions artérielles (EI le plus fréquent), 93 altérations de la fonction rénale, 62 prurits, 59 diarrhées, 33 EI à type de toux, 21 hyperkaliémies et 15 angiodèmes. Il n’a pas été fait mention d’EI « inattendus » d’importance clinique majeure.

Nous souhaitons cependant attirer votre attention sur 11 notifications d’interactions médicamenteuses avec un Inhibiteur de l’Enzyme de Conversion (IEC) suite à un non-respect du « wash-out » obligatoire entre l’arrêt d’un IEC et l’initiation d’Entresto®, ou lors d’association d’Entresto® avec un IEC. Cette interaction conduit notamment à un risque accru d’angioedème (il s’agit d’une association contre-indiquée).

Il est donc absolument indispensable de respecter le délai de 36 heures entre la dernière prise d’IEC et l’initiation d’Entresto® ou entre l’arrêt d’Entresto® et la reprise d’un IEC.

SMR et ASMR

Le Service Médical Rendu (SMR) est un critère qui prend en compte plusieurs aspects : d’une part la gravité de la pathologie pour laquelle le médicament est indiqué ; d’autre part des données propres au médicament lui-même dans une indication donnée:

  • Efficacité et effets indésirables ;
  • Place dans la stratégie thérapeutique (notamment au regard des autres thérapies disponibles) et existence d’alternatives thérapeutiques ;
  • Intérêt pour la santé publique.

En fonction de l’appréciation de ces critères, plusieurs niveaux de SMR ont été définis :

  • SMR (Service médical rendu) majeur ou important ;
  • SMR modéré ou faible, mais justifiant cependant le remboursement ;
  • SMR insuffisant (SMRI ou  Service médical rendu insuffisant) pour justifier une prise en charge par la collectivité.

Le SMR d’un médicament est mesuré à un moment donné. Il peut évoluer dans le temps et son évaluation se modifier, notamment lorsque des données nouvelles sur lesquelles son appréciation se fonde sont produites, ou lorsque des alternatives plus efficaces apparaissent.

L’ASMR (Amélioration du Service Médical Rendu) correspond au progrès thérapeutique apporté par un médicament.

En fonction de l’appréciation, plusieurs niveaux d’ASMR ont été définis :

  • ASMR I, majeure,
  • ASMR II, importante,
  • ASMR III, modérée,
  • ASMR IV, mineure,
  • ASMR V, inexistante, signifie « absence de progrès thérapeutique ».

Le niveau d’ASMR intervient dans la fixation du prix d’un médicament remboursable.

Quels risques d’interaction médicamenteuse au cours de la contraception ?

Article extrait du bulletin Actualités en pharmacosurveillance n°113 et du BIP Occitanie N°2-2019

Le risque d’interaction médicamenteuse avec les contraceptifs hormonaux doit être anticipé car il peut conduire à des grossesses non planifiées. Ces dernières sont fréquemment rapportées avec certains médicaments, comme les antiépileptiques (en particulier pris dans une autre indication) et avec certaines méthodes contraceptives, comme l’implant, pas toujours perçu comme une contraception hormonale.

L’objectif de cette synthèse est de faire le point sur les médicaments et les aliments à risque d’interaction avec les contraceptifs. Les recommandations officielles établies par l’ANSM ont été prises en compte, complétées par une revue de la littérature.

La plupart des interactions qui conduisent à une diminution de l’efficacité des contraceptifs hormonaux s’expliquent par l’induction enzymatique hépatique. Les données fondamentales sont en faveur d’une plus grande sensibilité de l’éthynil estradiol (EE) ou de l’estradiol que des progestatifs à cette induction, ce qui explique certaines différences dans les conduites à tenir en fonction de la composition des contraceptifs hormonaux. Par ailleurs, certains inducteurs ne diminuent que la concentration en EE, d’autres ne diminuent que la concentration en progestatif et d’autres les deux, la diminution pouvant être d’importance variable pour un même médicament (par ex avec les antiépileptiques).

Le risque de diminution de l’efficacité contraceptive existe avec tous les contraceptifs hormonaux quelle que soit leur voie d’administration: orale, transdermique (patchs), souscutanée (implant), vaginale (anneau) ou systémique (injectable). Mais il dépend de la composition et de la concentration en EE (ou en estradiol) et en progestatif : il est élevé avec les contraceptifs estroprogestatifs faiblement dosés et les microprogestatifs (voie orale ou implant) et plus faible avec les contraceptifs estroprogestatifs fortement dosés (50 microgrammes d’EE et la médroxyprogestérone).

En cas d’instauration d’un médicament inducteur enzymatique tel que le millepertuis (sous forme de médicament ou non), certains antiépileptiques (carbamazepine, fosphénytoïne, phénobarbital, phenytoïne, primidone…), certains antituberculeux (rifampicine, rifabutine), certains antirétroviraux, le modafinil, le vémurafenib et le dabrafenib, le bosentan ou l’aprépitant,.. chez une femme sous contraception hormonale, il est recommandé, si le traitement est court, d’instaurer une contraception additionnelle de type mécanique (méthode barrière) pendant toute la durée du traitement et le cycle suivant son arrêt et, si le traitement est long, de choisir une méthode contraceptive non hormonale. A contrario, quelques médicaments (étoricoxib, atorvastatine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, bocéprévir) peuvent augmenter les concentrations d’EE et potentiellement le risque de complications (par exemple thromboemboliques).

Beaucoup plus rarement, c’est le contraceptif hormonal qui va modifier la pharmacocinétique d’un autre médicament, par exemple, la lamotrigine.

Il n’y a pas d’interaction cliniquement pertinente rapportée, à ce jour, entre les contraceptifs hormonaux et les aliments. En revanche, la consommation de millepertuis (ou St John’s Wort), plante aux vertus antidépressives (y compris en phytothérapie et dans les compléments alimentaires) est contre indiquée car elle diminue l’efficacité de la contraception hormonale (par un mécanisme d’induction enzymatique).

Les médicaments inducteurs enzymatiques n’ont pas d’impact majeur sur l’efficacité des dispositifs intrautérins (DIU) avec progestatifs et une contraception par ces DIU ne contre-indique pas un traitement chronique ou ponctuel par AINS ou par glucocorticoïde.

Pour la contraception d’urgence, l’ulipristal acétate a des effets inhibiteurs sur le récepteur de la progestérone, il existe donc un risque de diminution de son efficacité en cas de prise ou de reprise de contraceptif hormonal moins de cinq jours après sa prise. Ainsi, si la prise ou la reprise d’une contraception hormonale est envisagée, il faut utiliser une contraception additionnelle de type mécanique pendant les 12 jours qui suivent la prise de l’ulipristal ou choisir un autre contraceptif d’urgence (lévonorgestrel). Enfin, en cas de prise d’un médicament inducteur enzymatique dans le mois précédent, il est recommandé d’utiliser une contraception d’urgence non hormonale (DIU au cuivre) et, si ce n’est pas possible, de doubler la dose de lévonorgestrel.

Le risque d’interaction et de diminution de l’efficacité contraceptive inhérent à certains médicaments nécessite donc d’être connu des prescripteurs afin d’être pris en compte lors de la prescription de tout nouveau médicament, même pour une durée brève, chez une femme sous contraception hormonale (et ce quelle que soit sa voie d’administration).

Enfin, en cas de prise d’un médicament inducteur enzymatique dans le mois précédent, il est recommandé d’utiliser une contraception d’urgence non hormonale (DIU au cuivre) et, si ce n’est pas possible, de doubler la dose de lévonorgestrel. Le risque d’interaction et de diminution de l’efficacité contraceptive inhérent à certains médicaments nécessite donc d’être connu des prescripteurs afin d’être pris en compte lors de la prescription de tout nouveau médicament, même pour une durée brève, chez une femme sous contraception hormonale (et ce quelle que soit sa voie d’administration).

Gynecol Obstet Fertil Senol. 2018, 46, 786

Dernier Comité Technique de Pharmacovigilance

Ce 18 juin 2019 se tenait à l’ANSM le dernier Comité Technique de Pharmacovigilance auquel participaient tous les CRPV.

Ce comité mis en place depuis de nombreuses années laisse la place à partir du mois de septembre à un Comité Scientifique Permanent (CSP), qui réunira plusieurs CRPV et non plus la totalité.

D’autres CSP doivent également s’installer en parallèle et tous les CRPV ont candidaté pour continuer à représenter l’ensemble des régions dans tous les domaines en relation avec la pharmacovigilance.

Vos CRPV continuent à se réunir ensemble dans le cadre du réseau pour partager leur expérience et leurs compétences, en toute indépendance, au service des patients.

En cas de suspicion de pathologie en lien avec une exposition aux antiépileptiques au cours de la grossesse

Consultez la fiche spécifique mise au point par le réseau des CRPV, l’association APESAC et l’ANSM pour vous aider à trouver ce formulaire spécifique sur le portail de signalement.

Ce formulaire est disponible sur le portail des signalements : http://social-sante.gouv.fr/grands-dossiers/signalement-sante-gouv-fr en complément du signalement initial afin de faciliter et d’optimiser le recueil des informations.

Extraits de la Tribune du journal Le Monde du 23/04/2019 sur le réseau des CRPV

Pharmacovigilance: les Centres Régionaux doivent rester au cœur du système d’alerte!

https://www.lemonde.fr/sciences/article/2019/04/24/pharmacovigilance-les-centres-regionaux-doivent-rester-au-c-ur-du-systeme-d-alerte_5454036_1650684.html

Article co-signé par le Pr Régis Bordet, le Dr Annie Pierre Bera-Jonville (présidente de l’association Réseau Français des CRPV), le Pr Joelle Micallef (présidente de l’association des CEIP), le Pr Mathieu Molimard, le Dr Silvy Laporte, le Pr Dominique Deplanque, le Dr Fabien despas, le Pr Jean Louis Montastruc et le Pr Bernard Bégaud.

Cet article souligne l’intérêt et la qualité du travail des CRPV au quotidien auprès des professionnels de santé et des patients.

En voici quelques extraits:

« Les CRPV regroupent, dans des services bien identifiés et ancrés dans les CHU, des pharmacologues médicaux, spécialistes du diagnostic et de la prise en charge des maladies médicamenteuses.

Les compétences nécessaires à l’exercice du métier de pharmacovigilant résultent d’un long compagnonnage, dans un écosystème rassemblant toutes les facettes de l’expertise sur le médicament. Les activités des CRPV s’effectuent à l’interface de l’organisation territoriale de la veille et de la sécurité sanitaire, assurée par les agences régionales de santé, et de l’organisation nationale sous la responsabilité de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).

Ce double positionnement des CRPV leur donne un rôle privilégié dans la ­détection et l’analyse des premiers ­signaux d’alerte d’un risque médicamenteux, dans leur confirmation par un ­travail en réseau et dans l’information ou la formation des professionnels de santé et des patients.

Cette position fut déjà celle des CRPV dans le dossier du benfluorex (Mediator), même si, à l’époque, les amalgames, les raccourcis faciles et l’emballement médiatique n’ont pas rendu justice aux CRPV, qui furent, pourtant, les premiers à donner l’alerte, comme l’a établi le ­rapport de l’inspection générale des affaires sociales (IGAS) de l’époque.

D’autres dossiers plus récents – dispositif intra-utérin au lévonorgestrel (Mirena) ; méningiomes sous acétate de cyprotérone (Androcur) ;5-fluoro-uracile (5-FU) ; ­docétaxel ; acide valproïque ; entéropathies sous olmésartan… – montrent le rôle majeur des CRPV, pour générer, au plus près du terrain, des signaux pertinents et participer, grâce à leur vision générale du médicament et à leurs compétences en pharmacoépidémiologie, à l’analyse de ces signaux qui sert ensuite de base aux prises de décision par les agences du médicament française ou européenne.

La crise qui a suivi le changement de formule du LEVOTHYROX, par son ampleur numérique et temporelle, a de nouveau confirmé que les CRPV sont les premiers interliocuteurs des patients et des professionnels de santé. Dès le printemps (2017), les CRPV avaient alerté sur un nombre anormalement élevé de déclarations d’effets indésirables pour un médicament aussi ancien et autant prescrit. Mais durant l’été 2017, ce sont bien les CRPV qui furent en première lignepour recueillir les plaintes et les souffrances de patients…

A un moment où une réorganisation de la vigilance sur les produits de santé est en cours, avec un risque de dérive vers un système trop administratif ou trop territorialisé, les pouvoirs publics doivent mesurer le risque qu’il y aurait à dstreucturer le réseau des CRPV qui combine proximité, expertise nationale et ancrage hospitalo-universitaire. Il a démontré sa capacité à mancer des alerteset à éclairer des débats qui, touchant à la santé individuelle et coolective, peuventdevenir passionnels là où il faut, au contraire, une démarche factueleet raisonnée ainsi qu’un accompagnement des patients!

C’est toujours en situation de crise que l’on comprend la nécessité de disposer, de manière pérenne, d’équipes professionnelles structurées, opérationnelles et compétentes! »