En cas de suspicion de pathologie en lien avec une exposition aux antiépileptiques au cours de la grossesse

Consultez la fiche spécifique mise au point par le réseau des CRPV, l’association APESAC et l’ANSM pour vous aider à trouver ce formulaire spécifique sur le portail de signalement.

Ce formulaire est disponible sur le portail des signalements : http://social-sante.gouv.fr/grands-dossiers/signalement-sante-gouv-fr en complément du signalement initial afin de faciliter et d’optimiser le recueil des informations.

Extraits de la Tribune du journal Le Monde du 23/04/2019 sur le réseau des CRPV

Pharmacovigilance: les Centres Régionaux doivent rester au cœur du système d’alerte!

https://www.lemonde.fr/sciences/article/2019/04/24/pharmacovigilance-les-centres-regionaux-doivent-rester-au-c-ur-du-systeme-d-alerte_5454036_1650684.html

Article co-signé par le Pr Régis Bordet, le Dr Annie Pierre Bera-Jonville (présidente de l’association Réseau Français des CRPV), le Pr Joelle Micallef (présidente de l’association des CEIP), le Pr Mathieu Molimard, le Dr Silvy Laporte, le Pr Dominique Deplanque, le Dr Fabien despas, le Pr Jean Louis Montastruc et le Pr Bernard Bégaud.

Cet article souligne l’intérêt et la qualité du travail des CRPV au quotidien auprès des professionnels de santé et des patients.

En voici quelques extraits:

« Les CRPV regroupent, dans des services bien identifiés et ancrés dans les CHU, des pharmacologues médicaux, spécialistes du diagnostic et de la prise en charge des maladies médicamenteuses.

Les compétences nécessaires à l’exercice du métier de pharmacovigilant résultent d’un long compagnonnage, dans un écosystème rassemblant toutes les facettes de l’expertise sur le médicament. Les activités des CRPV s’effectuent à l’interface de l’organisation territoriale de la veille et de la sécurité sanitaire, assurée par les agences régionales de santé, et de l’organisation nationale sous la responsabilité de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).

Ce double positionnement des CRPV leur donne un rôle privilégié dans la ­détection et l’analyse des premiers ­signaux d’alerte d’un risque médicamenteux, dans leur confirmation par un ­travail en réseau et dans l’information ou la formation des professionnels de santé et des patients.

Cette position fut déjà celle des CRPV dans le dossier du benfluorex (Mediator), même si, à l’époque, les amalgames, les raccourcis faciles et l’emballement médiatique n’ont pas rendu justice aux CRPV, qui furent, pourtant, les premiers à donner l’alerte, comme l’a établi le ­rapport de l’inspection générale des affaires sociales (IGAS) de l’époque.

D’autres dossiers plus récents – dispositif intra-utérin au lévonorgestrel (Mirena) ; méningiomes sous acétate de cyprotérone (Androcur) ;5-fluoro-uracile (5-FU) ; ­docétaxel ; acide valproïque ; entéropathies sous olmésartan… – montrent le rôle majeur des CRPV, pour générer, au plus près du terrain, des signaux pertinents et participer, grâce à leur vision générale du médicament et à leurs compétences en pharmacoépidémiologie, à l’analyse de ces signaux qui sert ensuite de base aux prises de décision par les agences du médicament française ou européenne.

La crise qui a suivi le changement de formule du LEVOTHYROX, par son ampleur numérique et temporelle, a de nouveau confirmé que les CRPV sont les premiers interliocuteurs des patients et des professionnels de santé. Dès le printemps (2017), les CRPV avaient alerté sur un nombre anormalement élevé de déclarations d’effets indésirables pour un médicament aussi ancien et autant prescrit. Mais durant l’été 2017, ce sont bien les CRPV qui furent en première lignepour recueillir les plaintes et les souffrances de patients…

A un moment où une réorganisation de la vigilance sur les produits de santé est en cours, avec un risque de dérive vers un système trop administratif ou trop territorialisé, les pouvoirs publics doivent mesurer le risque qu’il y aurait à dstreucturer le réseau des CRPV qui combine proximité, expertise nationale et ancrage hospitalo-universitaire. Il a démontré sa capacité à mancer des alerteset à éclairer des débats qui, touchant à la santé individuelle et coolective, peuventdevenir passionnels là où il faut, au contraire, une démarche factueleet raisonnée ainsi qu’un accompagnement des patients!

C’est toujours en situation de crise que l’on comprend la nécessité de disposer, de manière pérenne, d’équipes professionnelles structurées, opérationnelles et compétentes! »

Pictogrammes grossesse

Article extrait des Brèves du CNGOF n°54 (Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français)

Depuis le 17 octobre 2017, les boîtes de médicaments doivent comporter un pictogramme qui doit permettre une meilleure visibilité de l’information relative aux risques tératogène et foetotoxique.

Ce pictogramme rappelle ainsi que devant toute prescription médicamenteuse ou automédication chez une femme en âge de procréer ou enceinte, le risque médicamenteux doit être discuté.
Il s’agit très certainement d’une amélioration de l’information, rendue plus visible. Pourtant, quelques points méritent une attention particulière :

  • La décision d’apposer ou non un pictogramme incombe au laboratoire titulaire de l’AMM du médicament (décret du 14 avril 2017).  Cette décision est prise quel que soit le niveau de risque, qu’il soit potentiel ou avéré, à partir de données cliniques et/ou de données
    obtenues chez l’animal, mais également en vertu du principe de précaution en l’absence de données. Dans ces conditions, l’informativité (« danger » ou « interdit ») des pictogrammes ne sera parfois pas en relation avec la réalité du risque : certains  médicaments seront prescrits chez des patientes malgré l’apposition du pictogramme, après évaluation argumentée du  bénéfice/risque.
  • Le pictogramme apposé peut donner une information incomplète. Si on prend l’exemple des anti-inflammatoires non-stéroïdiens,
    leur utilisation est contre-indiquée seulement à partir de la 24e semaine d’aménorrhée, soit au cours du 6e mois de grossesse, en raison d’une foetotoxicité grave (1). Selon les laboratoires, le pictogramme apposé mentionne l’interdiction de l’utilisation pendant
    toute la grossesse, ce qui peut inquiéter à tort certaines patientes exposées au cours du 1er trimestre, ou l’interdiction à partir du 6e
    mois de grossesse seulement. La coexistence d’informations différentes pour une même molécule va certainement prêter à  interrogation et inquiétude.

  • La présence de ces pictogrammes va être conséquente (à peu près 60 à 70 % des spécialités médicamenteuses sont concernées), ce qui va amener à de nombreuses interrogations de la part des professionnels de santé et des patientes (dois-je arrêter le traitement, puis-je le continuer, sous quelles conditions ?), sans parler des médicaments qui n’auront pas de pictogramme, ce qui pourra apparaître faussement rassurant.

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Les immunothérapies anti-PD1 peuvent-elles déclencher ou aggraver un asthme ?

Résumé de l’article de la Lettre d’information de Bretagne rédigée par les CRPV de Rennes et de Brest (N°1 – 2019)

L’asthme ou l’exacerbation de l’asthme ne figurent pas parmi les effets indésirables respiratoires listés du nivolumab ou du pembrolizumab, alors que d’autres affections respiratoires le sont (pneumopathie inflammatoire ou pneumopathie interstitielle diffuse, dyspnée, toux, épanchement pleural, insuffisance respiratoire, infection respiratoire).

La base de données Pneumotox recense deux références bibliographiques : l’une concerne un cas  d’exacerbation/détérioration d’un asthme préexistant sous pembrolizumab (1) et l’autre un cas d’asthme induit par le nivolumab (2). Le dernier rapport du suivi national de pharmacovigilance du pembrolizumab (Keytruda®), présenté à l’ANSM lors du Comité Technique de Pharmacovigilance (CTPV) en avril 2018, recensait un cas de crise d’asthme et un cas  de crise d’asthme non grave qui avait été notifié directement au laboratoire. Depuis, un nouveau cas a été enregistré dans la BNPV.

Ainsi, de rares cas d’asthme sont décrits avec les anti-PD1. Leur arrêt n’était pas nécessaire si l’asthme répondait à un traitement correcteur.

Lire l’article entier

Références

1-Ogawa et al. Fatal Airway Inflammation Induced by Pembrolizumab in a Patient With NSCLC. J Thorac Oncol 2019 ; 14(1): e9-e10.
2-Maeno et al. Nivolumab-induced asthma in a patient with non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2017; 28(11): 2891.

Inhibiteurs de la pompe à proton, des médicaments pas si anodins…

Qu’est-ce qu’un inhibiteur de la pompe à proton (IPP) et à quoi sert-il ?

Un IPP est utilisé pour diminuer la quantité d’acide produite par l’estomac (il augmente le pH gastrique) et ainsi traiter ou prévenir un ulcère gastroduodénal ou une inflammation de l’œsophage (œsophagite).

Cinq molécules (oméprazole, esoméprazole, lansoprazole, pantoprazole et rabéprazole) sont actuellement disponibles en France, avec de nombreux génériques.

Il existe une équivalence d’efficacité entre les IPP : comme par exemple 10 mg d’oméprazole  20 mg d’ésoméprazole. Cf tableau ci-dessous :

Molécule

Nom commercial

Demi-Dose Adulte

Pleine dose Adulte

Esoméprazole

INEXIUM® et génériques

20 mg

40 mg

Lansoprazole

OGAST®, OGASTORO®,  LANZOR® et génériques

15 mg

30 mg

Oméprazole

MOPRAL®, ZOLTUM® et génériques

10 mg

20 mg
Pantoprazole

INIPOMP®, EUPANTOL® et génériques

20 mg

40 mg

Rabéprazole

PARIET® et génériques

10 mg

20 mg

Les IPP sont utilisés dans :

  • le traitement du reflux gastro-œsophagien (RGO) et de l’œsophagite par RGO
  • la prévention et le traitement des lésions gastroduodénales dues aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) chez les patients à risque ;
  • l’éradication de Helicobacter pylori et le traitement des ulcères gastroduodénaux.

La durée de traitement doit être la plus courte possible et être réévaluée régulièrement par un médecin.

Un nombre important de prescriptions paraissent injustifiées, telles que la prévention des lésions gastroduodénales dues aux AINS utilisés dans le cadre d’affections aiguës chez des patients non à risque (patients de < 65 ans, n’ayant pas d’antécédent d’ulcère, n’étant pas traités par corticoïdes ou antiagrégant plaquettaire).

Effets indésirables des IPP

Les IPP sont  habituellement bien tolérés mais, comme tout médicament, ils peuvent avoir des effets indésirables, notamment lors de traitements de longue durée. Par leur mécanisme d’action (i.e. augmentation du pH gastrique), ils peuvent, à long terme, diminuer l’absorption du fer et du magnésium dont les conséquences peuvent être :

  • une anémie ;
  • une carence en magnésium avec des tremblements fins et des troubles du rythme cardiaque ;
  • une carence en calcium avec des fractures osseuses ;
  • une infection pulmonaires ou ORL suite à la migration de bactéries virulentes du tube digestifs, telle que Clostridium difficile, Salmonella, etc…
  • des troubles neurologiques (secondaires à une baisse du taux de sodium dans le sang).

Par ailleurs, chez certains patients, ces médicaments peuvent également entraîner des réactions d’hypersensibilité qui sont à l’origine :

  • de thrombopénie (baisse des plaquettes) ;
  • d’hépatite ;
  • d’insuffisance rénale aiguë.

Tous ces effets peuvent être graves, mais régressent généralement après l’arrêt du médicament.

Interactions médicamenteuses

Les IPP sont sources d’interactions médicamenteuses notamment avec le clopidogrel (PLAVIX®), le méthotrexate (IMETH®, NOVATREX®), etc…).

Pour toute question, n’hésitez pas à en parler avec votre médecin, votre pharmacien ou votre centre de pharmacovigilance.

Bibliographie

  1. Haastrup PF, Thompson W, Søndergaard J, Jarbøl DE. Side Effects of Long-Term Proton Pump Inhibitor Use: A Review. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2018;123:114‑21.
  2. Bavishi C, DuPont HL. Systematic review: the use of proton pump inhibitors and increased susceptibility to enteric infection: Systematic review: proton pump inhibitors and bacterial diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:1269‑81.
  3. Moledina DG, Perazella MA. PPIs and kidney disease: from AIN to CKD. J Nephrol 2016;29:611‑6.

Troubles du neuro-développement et exposition in utero aux anti-épileptiques

Article extrait du bulletin n°112 du CRPV Centre-Val de Loire relatant un rapport ANSM de juin 2018.

Les données disponibles suggèrent que l’exposition in utero à l’acide valproïque (VPA) est associée à divers troubles neuro-développementaux chez l’enfant notamment un déficit cognitif, des problèmes d’attention et de mémoire, des troubles du langage, des troubles du comportement ou de la sociabilité et de la communication.

Ces troubles toucheraient 30 à 40% des enfants exposés in utero et il est établi que la fréquence des différents troubles augmente avec la dose d’acide valproïque reçue par la mère pendant la grossesse. En revanche, les études disponibles ne permettaient pas d’établir si le risque diffère en fonction de la période d’exposition au VPA au cours de la grossesse et s’il existe un risque avec les autres anti-épileptiques.

Cette étude réalisée par l’ANSM sur les données du SNIIRAM a cherché à estimer le risque de troubles neuro-développementaux chez les
enfants exposés in utero à l’acide valproïque indiqué dans l’épilepsie en France et à les comparer à des enfants non exposés. Les enfants nés vivants entre le 1er janvier 2011 et le 31 décembre 2014 sans diagnostic de malformation cérébrale à la naissance et dont la mère était affiliée au régime général de l’assurance maladie ont été inclus et suivis jusqu’au 31 décembre 2016, soit au maximum jusqu’à l’âge de 5 ans. Les indicateurs de troubles neurodéveloppementaux précoces utilisés ont été des codes diagnostics utilisés lors d’une hospitalisation ou pour une prise en charge d’affection de longue durée. Ont également été étudiés le recours à un orthophoniste, un orthoptiste ou un psychiatre. Les caractéristiques sociodémographiques, des indicateurs de santé maternelle et les caractéristiques du nouveau-né ont été pris en compte pour l’ajustement.

Parmi les 1 721 000 enfants inclus, 8848 avaient été exposés à un anti-épileptique en monothérapie in utero, dont 991 à l’acide valproïque, 2813 à la lamotrigine, 1627 à la prégabaline, 1246 au clonazépam. Les enfants ont été suivis jusqu’à l’âge de 3,6 ans en moyenne. Les résultats sont en faveur d’un risque marqué de troubles neurodéveloppementaux précoces en lien avec l’exposition in utero à l’acide valproïque en cas d’épilepsie. En effet, à 3,6 ans le risque de diagnostic de troubles mentaux et du comportement est 4 à 5 fois plus élevé que chez les enfants dont la mère n’a pas reçu d’antiépileptique pendant la grossesse. En particulier, les troubles envahissants du développement, de retard mental, de troubles du développement psychologique et le recours à un orthophoniste apparaît 2 fois plus élevé et ce, même en l’absence de maladie psychiatrique maternelle.

Le risque de troubles neuro-développementaux précoces augmente avec la dose maternelle d’acide valproïque, puisqu’il est 8 à 10 fois plus élevé pour les posologies les plus importantes. Par ailleurs, les résultats suggèrent que le risque est augmenté pour les enfants exposés au cours du 2ème et/ou du 3ème trimestre, il n’apparaît pas statistiquement différent pour les enfants exposés seulement au 1er trimestre.

Pour les autres médicaments de l’épilepsie, le risque de troubles précoces du neurodéveloppement apparaît beaucoup moins marqué qu’avec l’acide valproïque. A noter cependant que, comparé aux enfants non-exposés, l’exposition à la lamotrigine apparaît associée à un risque global de diagnostic de troubles mentaux et du comportement augmenté de 1,6 fois, avec en particulier une augmentation du risque de retard mental et de troubles du développement psychologique. Cependant, cette association disparaît lorsque l’analyse est restreinte aux enfants nés de mère sans pathologie psychiatrique, suggérant que les troubles sont plutôt dus à la pathologie maternelle qu’au médicament.

L’exposition à la prégabaline apparaît associée à un risque global de diagnostic de troubles mentaux et du comportement augmenté de 1,5 fois et ce, même en l’absence de maladie psychiatrique maternelle.

L’exposition à la carbamazépine ou au phénobarbital est associée à un risque augmenté de diagnostic de certains troubles mentaux et du comportement. Cependant pour la carbamazépine, ces associations disparaissent lorsque l’analyse est restreinte aux enfants nés de mère sans maladie psychiatrique.

Cette étude de l’ANSM confirme les conséquences sur le neurodéveloppement de l’exposition in utero à l’acide valproïque, mais surtout indique que la période la plus à risque semble être les 2ème et 3ème trimestres de grossesse. Elle suggère également des effets délétères identiques avec d’autres anti-épileptiques, en particulier la prégabaline, la carbamazépine et peut être le phénobarbital.

Semaine de la sécurité des patients

Le réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance se mobilise pour la Semaine Sécurité des Patients édition 2018 qui a pour thème :

« Les médicaments ? A bon escient ! »

Vous êtes patient et vous souhaitez vous informer sur les médicaments et leurs effets ?  cliquez sur espace patient

Vous êtes professionnel de santé et vous souhaitez sensibiliser votre établissement ou informer vos collègues sur la pharmacovigilance ?

Les documents réalisés par le réseau sont mis à votre disposition   flyer plaquette poster Quizz patients et professionnels de santé set-de-table 1 set-de-table 2

 

Vous pouvez aussi contacter votre Centre Régional de Pharmacovigilance pour connaitre les actions prévues dans le cadre de cette manifestation ou avoir de l’aide pour votre action.

Nous sommes tous acteurs ! Soyons tous vigilants !

Retrouvez les images des équipes sur le terrain

A Marseille

Le réseau des CRPV présent au workshop international sur les erreurs médicamenteuses

Le 13ème workshop International Medication Safety Network (IMSN), consacré aux erreurs médicamenteuses, s’est tenu à Cascais (Portugal) les 29 et 30 octobre 2018.

Le réseau français des Centres Régionaux de Pharmacovigilance y était activement présent avec 9 autres pays et a présenté son activité et son expérience dans le domaine du recueil et de l’analyse des erreurs médicamenteuses.

Pour rappel, une erreur médicamenteuse est une erreur non intentionnelle d’un professionnel de santé, d’un patient ou d’un tiers, survenue au cours du processus de soin impliquant un médicament ou un produit de santé, notamment lors de sa prescription, de sa dispensation ou de son administration.

Le recueil des erreurs médicamenteuses et des situations à risque d’erreur est fondamental. Il permet de mettre en place les mesures nécessaires et éviter que les erreurs se produisent ou se reproduisent.

Le recueil des erreurs entre pleinement dans l’évaluation globale des risques liés aux médicaments et requiert l’implication de tous.

N’hésitez pas à contacter votre Centre Régional de Pharmacovigilance !

Ticagrélor et crise de goutte : un effet indésirable méconnu ?

Article extrait du Bip Occitanie N°3

Le ticagrélor est un inhibiteur réversible des récepteurs plaquettaires P2Y12 de l’adénosine diphosphate, responsable de son activité antiplaquettaire. En effet, ce récepteur, lors-qu’il est activé par la liaison de l’ADP, entraine une activation de la réponse plaquettaire (Bull. Acad. Natle Méd., 2013, 197, 361). Le ticagrélor aurait également un effet inhibiteur du transporteur ENT-1 (Erythrocyte equilibrative Nucleoside Trans-porter). Cette action empêcherait l’incorporation rapide et active de l’adénosine dans l’érythrocyte et couplée à l’inhibition du récepteur P2Y12, induirait donc une accumulation de l’adénosine dans le milieu extra-cellulaire, où elle est catabolisée en acide urique. L’adénosine n’est alors pas utilisée à l’intérieur de la cellule et donc transformée en hypoxanthine (précurseur de l’acide urique) ou en ATP.
De plus, le ticagrélor et son métabolite principal seraient inhibiteurs du transporteur de réabsorption de l’urate au niveau de la membrane apicale du tubule proximal, ainsi que du transporteur de recapture au niveau de la membrane basale. Ce qui induirait une diminution de la clairance de l’acide urique (Int J Cardiol, 2015, 192, 11).
Les crises de goutte sont donc un effet indésirable pharmacologiquement attendu et non négligeable de ce médicament, en plus des dyspnées fréquemment retrouvées sous ticagrélor !

Pour lire tous les article du BIP Occitanie n°3