Allergie aux sulfonamides et inhibiteurs de BRAF

Article extrait du bulletin interactif n°27 des CRPV de Marseille et de Nice

Les réactions croisées entre médicaments portant un groupement chimique similaire sont relativement fréquentes. Parmi ces médicaments, les réactions croisées entre molécules portant une fonction sulfonamide restent complexes. En effet, le risque qu’un patient allergique à un antibiotique sulfonamide présente une allergie à des sulfonamides non-antibiotiques comme certains antiviraux, les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, les inhibiteurs de COX2, les diurétiques thiazidiques et de l’anse ou les antidiabétiques sulfonylurés reste très discuté.

Les inhibiteurs de BRAF (gène codant pour la protéine B-Raf impliquée dans la croissance cellulaire) indiqués dans le traitement du mélanome (vémurafénib et dabrafénib) présentent une structure chimique possédant également un groupement sulfonamide.
En plus d’avoir une toxicité cutanée propre, ces médicaments peuvent être à l’origine de réactions d’hypersensibilité cutanées telles que des syndromes de Stevens-Johnson ou de Lyell. Le cas d’un patient ayant présenté une nécrolyse épidermique en cours de traitement par vémurafénib est décrit dans la littérature. Les tests immunologiques réalisés chez ce patient ont montré une réactivité croisée entre le vémurafénib et le dabrafénib mais aussi entre le  vémurafénib et le sulfaméthoxazole, un antibiotique sulfonamide.
A l’inverse, un cas de nécrolyse épidermique sous vémurafénib avec switch vers dabrafénib sans récidive est  également décrit. Cependant, ce cas ne présente pas de documentation sur le plan immunologique.

Point LEVOTHYROX

Résultats des enquêtes de pharmacovigilance depuis la commercialisation de la nouvelle formulation de LEVOTHYROX

Comme suite aux deux premières analyses ont été présentés lors des Comités techniques de pharmacovigilance (CTPV) du 10 octobre 2017 et du 30 janvier 2018 à l’ANSM, les résultats de la 3ème analyse des données ont été mis en ligne sur le site de l’ANSM  lien   

L’ensemble des données analysées sur la base des déclarations de pharmacovigilance pour LEVOTHYROX nouvelle formule ne permet pas d’identifier un profil de patient(e) qui serait plus à risque et ne permet pas de proposer d’hypothèse à la survenue de ces effets indésirables. L’analyse des données recueillies dans le cadre de l’enquête étendue aux autres spécialités à base de levothyroxine ne met pas non plus en évidence de signal particulier de pharmacovigilance.

Accès au rapport complet de la 3ème analyse 

Rappel: pour bien remplir sa déclaration sur le portail de signalement  

  • Remplir un formulaire de PHARMACOVIGILANCE
  • Répondre non à la question sur « une situation de dépendance, d’addiction à un médicament ou d’utilisation de médicaments pour obtenir des effets euphorisants, calmants, stimulants, excitants, hallucinogènes »
  • Renseigner au mieux possible toutes les informations demandées et en particulier,
    • bien indiquer la date de début des effets indésirables que vous attribuez à la prise de LEVOTHYROX
    • bien préciser les dates de début de la prise de LEVOTHYROX nouvelle formulation et le cas échéant, la date d’arrêt

 

Acétate de cyprotérone et méningiome

L’acétate de cyprotérone (AC) est un progestatif qui possède une forte activité antigonadotrope et antiandrogénique. Ses indications pour le dosage à 50 mg sont :

  • Les hirsutismes féminins majeurs d’origine non tumorale (idiopathique, syndrome des ovaires polykystiques), lorsqu’ils retentissent gravement sur la vie psycho-affective et sociale.
  • Le traitement palliatif anti-androgénique du cancer de la prostate.

Les premières discussions européennes sur le risque de méningiome au cours d’un traitement parc acétate de cyprotérone débutent en 2009, lorsque la France a lancé un signal sur la base d’une publication du Pr Froelich mettant en évidence une association entre l’acétate de cyprotérone et la survenue de méningiomes.

Pour en savoir plus sur ce sujet et sur l’apport des résultats de l’enquête de pharmacovigilance, n’hésitez pas à lire:

Médicaments et photosensibilité

Une photosensibilisation médicamenteuse correspond à une réaction anormale de la peau, disproportionnée, résultant d’une interaction entre une exposition solaire (rayonnement UV) et un médicament « photosensibilisant », c’est à dire qui agit comme un chromophore (molécule qui peut changer de couleur en réponse à une excitation lumineuse).

Il faut distinguer 2 types de réactions de photosensibilisation :

La phototoxicité, réaction photochimique due aux propriétés chimiques du médicament.

Le médicament déclenche en quelques heures, sous l’activation des rayons du soleil, une réaction cutanée  douloureuse de type « coup de soleil », quelquefois avec bulles, exagérée par rapport à l’exposition solaire.
La localisation correspond toujours à la zone exposée.
Si le médicament est utilisé localement (pommade, crème…), la réaction se produira uniquement aux zones d’application du médicament. On parle de photosensibilisation de contact.

S’il est pris par voie générale, la réaction concernera toutes les zones exposées par la diffusion du médicament. On parle alors de photosensibilisation systémique.

L’intensité de la réaction présentée dépend de l’intensité de l’exposition solaire, du médicament, de la dose administrée,  ainsi que du phototype de l’individu. Une personne de phototype clair sera plus sensible qu’une personne de phototype foncé, mais une réaction phototoxique reste possible avec une peau plus mate.

Ce type d’éruption disparaît progressivement à l’arrêt du médicament et/ou de l’exposition solaire.

La photoallergie, véritable réaction allergique médicamenteuse, mais plus rare

Une photoallergie survient chez un sujet prédisposé et pré-sensibilisé, dans un délai de 5 à 21 jours après la prise ou l’application du médicament.  La sensibilisation initiale fait généralement suite à une exposition solaire d’une durée d’au moins 7 jours. Le délai peut être beaucoup plus court dans une situation de reprise du médicament (24 heures).

Ensuite, toute réexposition solaire à ce médicament, même avec des doses minimes d’UV, entraine une réaction photoallergique. L’éruption ne se limite pas aux zones photo-exposées et peut même atteindre les zones couvertes. Les lésions s’apparentent à de l’eczéma ou à de l’urticaire. La réaction disparaît lentement à l’arrêt du médicament et peut parfois persister.

 

Dans les 2 types de photosensibilisation, le traitement passe par l’arrêt du (ou des) médicament(s) en cause et, si le traitement en cause est indispensable, une éviction solaire ou des mesures de photoprotection (protection vestimentaire anti-UV, mise à l’ombre systématique et utilisation de crème solaire à forts indices de protection) sont indispensables.

Les médicaments photosensibilisants possèdent un symbole distinctif (pictogramme) sur leur boîte afin de les identifier facilement et ainsi prendre les mesures préventives adaptées.

Les principales familles de médicament contenant au moins une spécialité photosensibilisante sont les suivantes:

Médicaments pris par voie générale 

  • Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
  • Antiépileptiques
  • Statines
  • Diurétiques (sulfamide, triamtérène)
  • Antidépresseurs
  • Antiparasitaires comme les antipaludéens (chloroquine et hydroxychloroquine)
  • Antiarythmiques comme l’Amiodarone
  • Inhibiteurs de l’Enzyme de Conversion (IEC)
  • Antibiotiques (quinolones, fluoroquinolones, tétracyclines, sulfamides, antibactériens)
  • Anticancéreux
  • Antifongiques
  • Inhibiteurs calciques
  • Neuroleptiques (chlorpromazine, phénothiazine)
  • Antitussifs (oxomémazine)
  • Anxiolytiques
  • Fibrates
  • Antiacnéiques (isotrétinoïne)
  • Inhibiteurs de la pompe à protons (omeprazole, pantoprazole, …)
  • Antidiabétiques oraux notamment les sulfamides hypoglycémiants comme le glimépiride ou le glibenclamide

Médicaments pris par voie locale

  • Pommades antiallergiques
  • Pommades anti-acnéiques (adapalène, isotrétinoïne, peroxyde de benzoyle)
  • Gels anti-inflammatoires

Il faut également faire attention à/aux:

  • Sources d’exposition artificielles (cabines de bronzage) qui provoquent les mêmes réactions que le soleil
  • D’autres produits qui jouent également un rôle de chromophore comme:
    • Les plantes : fenouil, céleri, millepertuis, anis, citron, pamplemousse, …
    • Des cosmétiques tels que des déodorants à base de triclosan, le baume du Pérou, la citronnelle, et quelques parfums.
    • Des boissons à base de quinine
    • Et les édulcorants à base de cyclamate.

Article rédigé par le CRPV de Rouen

En cas de cystite : surtout pas d’AINS !

Article extrait du bulletin « Actualités en Pharmacosurveillance n°111 » du CRPV Centre-Val de Loire

Afin de soulager rapidement les symptômes de la cystite et de diminuer la prescription systématique d’antibiotiques, certains proposent de prescrire un AINS (type ibuprofène) en première intention dans la cystite non compliquée, arguant du fait qu’une proportion non négligeable guérissent spontanément, sans antibiothérapie. Une première étude (résumée dans un précédent numéro des Actualités) avait déjà montré l’absence d’intérêt et les risques liés à ce type de prise en charge.
Une nouvelle étude a comparé le pivmécillinam (Selexid® 600 mg/j) (n= 181) à la prescription d’ibuprofène  pendant 3 jours (n=179) en cas de cystite non compliquée (1). Elle conclut que le traitement par ibuprofène est associé à un allongement de la durée des symptômes et à des effets indésirables plus graves. A J4, 38% des patientes traitées par ibuprofène s’estimaient guéries (vs 74% avec le pivmécillinam), mais à 2 semaines, 41 % des patientes du groupe
ibuprofène ont dû reconsulter en raison de symptômes persistants, plus graves ou nouveaux (vs 10% avec le pivmécillinam). À 4 semaines, 53% des patientes du groupe ibuprofène étaient guéries sans avoir recours à un traitement antibiotique, mais 6,6% (12/179) avaient développé une infection urinaire fébrile dont 4% (7/179) une pyélonéphrite (dont 5 hospitalisées), alors qu’aucune patiente traitée par l’antibiotique n’avait fait d’infection.

Cette étude démontre une nouvelle fois que la prescription d’un AINS dans la cystite non compliquée augmente le risque d’infection urinaire grave, en particulier de pyélonéphrite.

(1) Vik I et al. PLoS Med. 2018 May 15;15(5):e1002569.

Ordonnances falsifiées: collyre MYDRIATICUM® multidoses

Editorial du bulletin Brèves de Pharmacosurveillance n°59 (CRPV de Lille)

Du collyre dans les veines : avez-vous déjà été confrontés à des demandes suspectes ou à des ordonnances falsifiées pour du collyre MYDRIATICUM® multidoses ?
Décrit depuis quelques années en Russie, au Kazakhstan et en Turquie, le mésusage par voie intraveineuse du  MYDRIATICUM® (collyre de tropicamide) a été signalé à l’Observatoire Européen des Drogues et des Toxicomanies (OEDT) en 2013 (1). Un suivi d’Addictovigilance est mis en place au niveau national en 2016 devant des demandes signalées à Toulouse puis en Rhône-Alpes, en Normandie et en Ile-de-France. Depuis 2017, la région des Hauts de France est concernée. Le phénomène est actuellement en expansion et le nombre d’ordonnances frauduleuses  signalées lors des enquêtes OSIAP (Ordonnance Suspecte – Indicateur d’Abus Possible) menées par le réseau d’Addictovigilance avec les pharmacies d’officine, est passé de 54 en 2014 – 2015 à 80 pour la seule année 2016 (2).
Les effets recherchés sont déclarés par les consommateurs : un renforcement des effets de l’héroïne, une euphorie, une réduction des signes de sevrage opiacé et d’autre part, des hallucinations. Souvent injecté en association avec l’héroïne, le tropicamide est parfois utilisé seul en cas de manque d’opioïde.

Le mécanisme d’action pharmacologique est actuellement mal connu(3). Pour rappel, le tropicamide est un dérivé parasympatholytique de synthèse ayant des propriétés pharmacologiques proches de celles de l’atropine. Il est indiqué par voie oculaire pour obtenir une mydriase en pré-opératoire ou pour réaliser des examens du fond d’oeil. En usage par voie locale et même à doses thérapeutiques, le tropicamide peut atteindre la circulation générale et entraîner des effets indésirables systémiques atropiniques (tachycardie, rougeur du visage, hyperthermie, sécheresse buccale, constipation) particulièrement rapportés chez les enfants et les personnes âgées. Des troubles neurologiques tels qu’une agitation ou au contraire une somnolence brutale, une confusion, des convulsions et des hallucinations peuvent également survenir (4). A fortes doses, des troubles du rythme cardiaque, un délire voire un coma sont possibles.

Les risques liés à l’administration par voie IV sont donc à la fois une toxicité aiguë cardiovasculaire et neurologique et une intoxication chronique avec apparition de troubles psychotiques. Sans oublier les complications infectieuses liées à l’usage de la voie parentérale (3) !
Les données manquent actuellement sur ce sujet et vos notifications apporteront une aide précieuse pour une meilleure compréhension de ce phénomène.

(1) http://www.emcdda.europa.eu/publications/implementation-reports/2013
(2) Br J Clin Pharmacol 2017;83:1791-1800.
(3) Hum Psychopharmacol 2015;30:262-264.
(4) http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/a5499e453cee18d050be8b35699
c98e0.pdf

Médicaments et calcium

Le calcium (Ca2+) est un ion présent en majorité dans les os, mais aussi dans le sang, tout comme le sodium (Na+), le potassium (K+), ou encore les chlorures (Cl).

Le rôle du calcium est important car il intervient dans la solidité des os, leur croissance pour les enfants et prévient l’ostéoporose (fragilisation des os) chez les personnes âgées. Il joue également un rôle important dans la contraction des muscles, la coagulation du sang, il aide à conduire les signaux nerveux, y compris dans la régulation des battements du cœur.

La calcémie (ou taux de calcium dans le sang) est régulée par trois hormones : la parathormone, la calcitonine et le calcitriol (forme active de la vitamine D). La vitamine D sous forme active augmente l’assimilation du calcium et sa fixation sur les os.

  • On parle d’hypocalcémie lorsque la calcémie est inférieure à 2,25 mmol/L. Elle est le plus souvent causée par un déficit en vitamine D.
  • A l’inverse on parle d’hypercalcémie lorsque la calcémie est supérieure à 2,6 mmol/L. Les causes les plus fréquentes sont les cancers et l’hyperparathyroïdie.

Votre calcémie peut être modifiée par la prise de certains médicaments qu’il convient de connaître.

Vous trouverez ci-dessous les principaux médicaments susceptibles de modifier la calcémie en favorisant soit une hypocalcémie, soit une hypercalcémie. Certains peuvent favoriser les deux!

Médicaments connus comme pouvant favoriser une hypocalcémie : (les molécules en italique n’ont pas la mention d’hypocalcémie dans leur notice ou dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP))

  • Glucocorticoïdes : prednisone, dexaméthasone, bétaméthasone, béclométhasone, prednisolone
  • Médicaments divers induisant une hypomagnésémie (baisse du magnésium): cisplatine, aminosides, (gentamicine, amikacine …), amphotéricine B
  • Inhibiteurs de la pompe à proton : oméprazole, ésoméprazole, pantoprazole, lansoprazole
  • Diurétiques de l’anse : furosémide, bumétanide, pirétanide
  • Agents chélateurs : EDTA, foscarnet, déférazirox, lanthane
  • Biphosphonates : acide alendronique, acide zolédronique, inbadronate, risédronate
  • Anticonvulsivants: phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine
  • Médicaments activant les récepteurs sensibles au calcium: cinacalcet
  • Bicarbonate de sodium
  • Estramustine

Médicaments connus comme pouvant favoriser une hypercalcémie (en italique: absnece de mention dans la notice actuelle ou dans le RCP)

  • Analogues de l’hormone parathyroïdienne : tériparatide, hormone parathyroïdienne recombinante
  • Stabilisants de l’humeur : lithium
  • Vitamine D et dérivés: calcipotriol, calcitriol, tacalcitol
  • Calcium
  • Antiacides à base de calcium:  carbonate de calcium
  • Résines échangeuses d’ions : polystyrène sulfonate de calcium
  • Chélateurs du phosphore: lanthane, acétate de calcium
  • Médicaments qui augmentent la résorption osseuse: vitamine A, rétinoïdes (rétinol, trétinoïne, isotrétinoïdes, tazarotène, bexarotène, adapalène)
  • Diurétiques thiazidiques: hydrochlorothiazide, chlortalidone, indapamide
  • Anti-cancéreux : estramustine, capécitabine
  • Bronchodilatateurs:  théophylline (en cas de surdosage)
  • Androgènes : testostérone, tous les androgènes
  • Agonistes de la gonadoréline: diéthylstilbestrol, tamoxifène, torémifène

Attention ! ces listes ne sont pas exhaustives ! Votre Centre Régional de Pharmacovigilance pourra vous apporter des informations complémentaires.

Médicaments et photosensibilité

Article proposé par les CRPV d’Angers et de Nantes dans VIGINEWS_juin 2018_numéro 2

La photosensibilité cutanée se définit comme l’ensemble des phénomènes pathologiques liés à l’interaction d’une substance photosensibilisante présente dans la peau avec un rayonnement de longueur d’onde efficace (U.V.A, U.V.B ou visible).

La photosensibilité est responsable cliniquement de photodermatoses (maladies cutanées pour lesquelles il existe une sensibilité exagérée ou anormale à la lumière)(1).

La substance photoactive d’origine exogène arrive à la peau par voie sanguine (médicaments administrés par voie orale ou parentérale) ou après application locale (médicaments topiques, cosmétiques, végétaux).

Les accidents cutanés qui en résultent se séparent schématiquement en deux mécanismes physiopathologiques :

la phototoxicité, réaction photochimique, de loin la plus fréquente, due à l’effet direct de l’absorption de l’énergie lumineuse ;
la photoallergie, réaction immunoallergique à un antigène formé dans la peau après irradiation lumineuse. Elle fait intervenir les lymphocytes T et est attribuée à une réaction d’hypersensibilité de type IV à un allergène constitué par la liaison de molécules  photoactivées et de protéines tissulaires. A la différence de la phototoxicité, les lésions peuvent s’aggraver lors d’expositions successives à la substance en cause, même en cas de faible luminosité (2, 3).

La liste des médicaments photosensibilisants systémiques et de contact a été mise à jour en mai 2011, sur le site de la Société Française de Dermatologie : http://www.sfdermato.org/media/pdf/mini-site/photosensibilisation-d2ed2a51999d95b11afaee6d99ef39f0.pdf

Il y a les médicaments déjà connus comme les anti-inflammatoires non-stéroidiens, les médicaments cardiovasculaires (amiodarone), les phénothiazines, les anti-infectieux (quinolones, voriconazole, …) .

Mais il faut penser aussi aux molécules les plus récentes comme les inhibiteurs de la sérine-thréonine kinase B-Raf (vémurafenib, dabrafenib), les inhibiteurs de Mitogen-activated Extracellular signal-regulated Kinase MEK (cobimetinib, trabetinib), les inhibiteurs du vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR, comme le vandetanib), les inhibiteurs de l’epidermal growth factor receptor (EGFR, comme l’erlotinib) les inhibiteurs de la
tyrosine kinase Bcr-ABL comme l’imatinib(4).
A noter également, l’apparition de photosensibilisation à type de phototoxicité avec la pirfenidone (ESBRIET®), médicament commercialisé en 2012 en France et utilisé dans la fibrose pulmonaire(5).

Références:

  1. Jeanmougin M. Méfaits du soleil (I). Comment et pourquoi le soleil est dangereux. Rev Prat Med Gen 2001,
    15 ; 538 : 1037-40
  2. Beani JC. Les photodermatoses médicamenteuses : comment les diagnostiquer et les explorer ? Rev Med Interne 1995 ; 16 (suppl. 3) : 337-341
  3. Marguery MC. Photodermatoses médicamenteuses. La Rev du Prat 2000 ; 50 :1315-9,
  4. Lugovic-Mihie L et al. Drug-Induced Photosensitivity-a Continuing Diagnostic Challenge. Acta Clin Croat. 2017
    Jun;56(2):277-283.
  5. Droitcourt C et al. Pirfenidone photosensitization in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: a case series. Br J Dermatol. 2018 Mar;178(3):e222-e223.

Médicaments et canicule !

Un article inspiré de l’éditorial du CRPV de Nice dans le Bulletin interactif n°26

Avec les beaux jours revient le risque de canicule ; il faut penser à s’hydrater et prévoir la conservation des médicaments en cas de vague de chaleur.

La stabilité des médicaments à la chaleur est évaluée avant leur autorisation de mise sur le marché (AMM) et les durées et conditions de conservation sont fixées en fonction. Elles sont mentionnées sur le conditionnement des médicaments.
En cas de période de canicule, nous vous rappelons les points suivants:

  • Médicaments à conserver entre +2 et +8°C (réfrigérateurs) : la canicule devrait être sans conséquence sur leur stabilité s’ils sont utilisés assez rapidement une fois sortis du réfrigérateur.
  • Médicaments à conserver à une température inférieure à 30°C : Le dépassement ponctuel de ces  températures (jusqu’à quelques semaines) n’a pas de conséquence (absence de dégradation), de même que les médicaments sans mention particulière.
  • Médicaments biologiques (insuline, somatropine…) qui se conservent hors du réfrigérateur après ouverture à des températures <30°C : Se rapprocher du laboratoire dont les coordonnées figurent sur la notice et l’emballage extérieur (conditionnement secondaire) en cas d’exposition à des températures caniculaires.
  • Formes galéniques particulières sensibles à la chaleur (suppositoires, ovules…) : l’aspect du produit à l’ouverture conditionnera l’utilisation ; tout produit d’apparence modifiée ne doit plus être utilisé (indépendamment de la qualité du principe actif).

Encore plus d’informations sur   http://ansm.sante.fr/Dossiers/Conditions-climatiques-extremes-et-produits-de-sante/Canicule-et-produits-de-sante/(offset)/0

A lire sans modération pour passer un bel été !