Inhibiteurs de la pompe à proton, des médicaments pas si anodins…

Qu’est-ce qu’un inhibiteur de la pompe à proton (IPP) et à quoi sert-il ?

Un IPP est utilisé pour diminuer la quantité d’acide produite par l’estomac (il augmente le pH gastrique) et ainsi traiter ou prévenir un ulcère gastroduodénal ou une inflammation de l’œsophage (œsophagite).

Cinq molécules (oméprazole, esoméprazole, lansoprazole, pantoprazole et rabéprazole) sont actuellement disponibles en France, avec de nombreux génériques.

Il existe une équivalence d’efficacité entre les IPP : comme par exemple 10 mg d’oméprazole  20 mg d’ésoméprazole. Cf tableau ci-dessous :

Molécule

Nom commercial

Demi-Dose Adulte

Pleine dose Adulte

Esoméprazole

INEXIUM® et génériques

20 mg

40 mg

Lansoprazole

OGAST®, OGASTORO®,  LANZOR® et génériques

15 mg

30 mg

Oméprazole

MOPRAL®, ZOLTUM® et génériques

10 mg

20 mg
Pantoprazole

INIPOMP®, EUPANTOL® et génériques

20 mg

40 mg

Rabéprazole

PARIET® et génériques

10 mg

20 mg

Les IPP sont utilisés dans :

  • le traitement du reflux gastro-œsophagien (RGO) et de l’œsophagite par RGO
  • la prévention et le traitement des lésions gastroduodénales dues aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) chez les patients à risque ;
  • l’éradication de Helicobacter pylori et le traitement des ulcères gastroduodénaux.

La durée de traitement doit être la plus courte possible et être réévaluée régulièrement par un médecin.

Un nombre important de prescriptions paraissent injustifiées, telles que la prévention des lésions gastroduodénales dues aux AINS utilisés dans le cadre d’affections aiguës chez des patients non à risque (patients de < 65 ans, n’ayant pas d’antécédent d’ulcère, n’étant pas traités par corticoïdes ou antiagrégant plaquettaire).

Effets indésirables des IPP

Les IPP sont  habituellement bien tolérés mais, comme tout médicament, ils peuvent avoir des effets indésirables, notamment lors de traitements de longue durée. Par leur mécanisme d’action (i.e. augmentation du pH gastrique), ils peuvent, à long terme, diminuer l’absorption du fer et du magnésium dont les conséquences peuvent être :

  • une anémie ;
  • une carence en magnésium avec des tremblements fins et des troubles du rythme cardiaque ;
  • une carence en calcium avec des fractures osseuses ;
  • une infection pulmonaires ou ORL suite à la migration de bactéries virulentes du tube digestifs, telle que Clostridium difficile, Salmonella, etc…
  • des troubles neurologiques (secondaires à une baisse du taux de sodium dans le sang).

Par ailleurs, chez certains patients, ces médicaments peuvent également entraîner des réactions d’hypersensibilité qui sont à l’origine :

  • de thrombopénie (baisse des plaquettes) ;
  • d’hépatite ;
  • d’insuffisance rénale aiguë.

Tous ces effets peuvent être graves, mais régressent généralement après l’arrêt du médicament.

Interactions médicamenteuses

Les IPP sont sources d’interactions médicamenteuses notamment avec le clopidogrel (PLAVIX®), le méthotrexate (IMETH®, NOVATREX®), etc…).

Pour toute question, n’hésitez pas à en parler avec votre médecin, votre pharmacien ou votre centre de pharmacovigilance.

Bibliographie

  1. Haastrup PF, Thompson W, Søndergaard J, Jarbøl DE. Side Effects of Long-Term Proton Pump Inhibitor Use: A Review. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2018;123:114‑21.
  2. Bavishi C, DuPont HL. Systematic review: the use of proton pump inhibitors and increased susceptibility to enteric infection: Systematic review: proton pump inhibitors and bacterial diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:1269‑81.
  3. Moledina DG, Perazella MA. PPIs and kidney disease: from AIN to CKD. J Nephrol 2016;29:611‑6.

Troubles du neuro-développement et exposition in utero aux anti-épileptiques

Article extrait du bulletin n°112 du CRPV Centre-Val de Loire relatant un rapport ANSM de juin 2018.

Les données disponibles suggèrent que l’exposition in utero à l’acide valproïque (VPA) est associée à divers troubles neuro-développementaux chez l’enfant notamment un déficit cognitif, des problèmes d’attention et de mémoire, des troubles du langage, des troubles du comportement ou de la sociabilité et de la communication.

Ces troubles toucheraient 30 à 40% des enfants exposés in utero et il est établi que la fréquence des différents troubles augmente avec la dose d’acide valproïque reçue par la mère pendant la grossesse. En revanche, les études disponibles ne permettaient pas d’établir si le risque diffère en fonction de la période d’exposition au VPA au cours de la grossesse et s’il existe un risque avec les autres anti-épileptiques.

Cette étude réalisée par l’ANSM sur les données du SNIIRAM a cherché à estimer le risque de troubles neuro-développementaux chez les
enfants exposés in utero à l’acide valproïque indiqué dans l’épilepsie en France et à les comparer à des enfants non exposés. Les enfants nés vivants entre le 1er janvier 2011 et le 31 décembre 2014 sans diagnostic de malformation cérébrale à la naissance et dont la mère était affiliée au régime général de l’assurance maladie ont été inclus et suivis jusqu’au 31 décembre 2016, soit au maximum jusqu’à l’âge de 5 ans. Les indicateurs de troubles neurodéveloppementaux précoces utilisés ont été des codes diagnostics utilisés lors d’une hospitalisation ou pour une prise en charge d’affection de longue durée. Ont également été étudiés le recours à un orthophoniste, un orthoptiste ou un psychiatre. Les caractéristiques sociodémographiques, des indicateurs de santé maternelle et les caractéristiques du nouveau-né ont été pris en compte pour l’ajustement.

Parmi les 1 721 000 enfants inclus, 8848 avaient été exposés à un anti-épileptique en monothérapie in utero, dont 991 à l’acide valproïque, 2813 à la lamotrigine, 1627 à la prégabaline, 1246 au clonazépam. Les enfants ont été suivis jusqu’à l’âge de 3,6 ans en moyenne. Les résultats sont en faveur d’un risque marqué de troubles neurodéveloppementaux précoces en lien avec l’exposition in utero à l’acide valproïque en cas d’épilepsie. En effet, à 3,6 ans le risque de diagnostic de troubles mentaux et du comportement est 4 à 5 fois plus élevé que chez les enfants dont la mère n’a pas reçu d’antiépileptique pendant la grossesse. En particulier, les troubles envahissants du développement, de retard mental, de troubles du développement psychologique et le recours à un orthophoniste apparaît 2 fois plus élevé et ce, même en l’absence de maladie psychiatrique maternelle.

Le risque de troubles neuro-développementaux précoces augmente avec la dose maternelle d’acide valproïque, puisqu’il est 8 à 10 fois plus élevé pour les posologies les plus importantes. Par ailleurs, les résultats suggèrent que le risque est augmenté pour les enfants exposés au cours du 2ème et/ou du 3ème trimestre, il n’apparaît pas statistiquement différent pour les enfants exposés seulement au 1er trimestre.

Pour les autres médicaments de l’épilepsie, le risque de troubles précoces du neurodéveloppement apparaît beaucoup moins marqué qu’avec l’acide valproïque. A noter cependant que, comparé aux enfants non-exposés, l’exposition à la lamotrigine apparaît associée à un risque global de diagnostic de troubles mentaux et du comportement augmenté de 1,6 fois, avec en particulier une augmentation du risque de retard mental et de troubles du développement psychologique. Cependant, cette association disparaît lorsque l’analyse est restreinte aux enfants nés de mère sans pathologie psychiatrique, suggérant que les troubles sont plutôt dus à la pathologie maternelle qu’au médicament.

L’exposition à la prégabaline apparaît associée à un risque global de diagnostic de troubles mentaux et du comportement augmenté de 1,5 fois et ce, même en l’absence de maladie psychiatrique maternelle.

L’exposition à la carbamazépine ou au phénobarbital est associée à un risque augmenté de diagnostic de certains troubles mentaux et du comportement. Cependant pour la carbamazépine, ces associations disparaissent lorsque l’analyse est restreinte aux enfants nés de mère sans maladie psychiatrique.

Cette étude de l’ANSM confirme les conséquences sur le neurodéveloppement de l’exposition in utero à l’acide valproïque, mais surtout indique que la période la plus à risque semble être les 2ème et 3ème trimestres de grossesse. Elle suggère également des effets délétères identiques avec d’autres anti-épileptiques, en particulier la prégabaline, la carbamazépine et peut être le phénobarbital.

Semaine de la sécurité des patients

Le réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance se mobilise pour la Semaine Sécurité des Patients édition 2018 qui a pour thème :

« Les médicaments ? A bon escient ! »

Vous êtes patient et vous souhaitez vous informer sur les médicaments et leurs effets ?  cliquez sur espace patient

Vous êtes professionnel de santé et vous souhaitez sensibiliser votre établissement ou informer vos collègues sur la pharmacovigilance ?

Les documents réalisés par le réseau sont mis à votre disposition   flyer plaquette poster Quizz patients et professionnels de santé set-de-table 1 set-de-table 2

 

Vous pouvez aussi contacter votre Centre Régional de Pharmacovigilance pour connaitre les actions prévues dans le cadre de cette manifestation ou avoir de l’aide pour votre action.

Nous sommes tous acteurs ! Soyons tous vigilants !

Retrouvez les images des équipes sur le terrain

A Marseille

Le réseau des CRPV présent au workshop international sur les erreurs médicamenteuses

Le 13ème workshop International Medication Safety Network (IMSN), consacré aux erreurs médicamenteuses, s’est tenu à Cascais (Portugal) les 29 et 30 octobre 2018.

Le réseau français des Centres Régionaux de Pharmacovigilance y était activement présent avec 9 autres pays et a présenté son activité et son expérience dans le domaine du recueil et de l’analyse des erreurs médicamenteuses.

Pour rappel, une erreur médicamenteuse est une erreur non intentionnelle d’un professionnel de santé, d’un patient ou d’un tiers, survenue au cours du processus de soin impliquant un médicament ou un produit de santé, notamment lors de sa prescription, de sa dispensation ou de son administration.

Le recueil des erreurs médicamenteuses et des situations à risque d’erreur est fondamental. Il permet de mettre en place les mesures nécessaires et éviter que les erreurs se produisent ou se reproduisent.

Le recueil des erreurs entre pleinement dans l’évaluation globale des risques liés aux médicaments et requiert l’implication de tous.

N’hésitez pas à contacter votre Centre Régional de Pharmacovigilance !

Ticagrélor et crise de goutte : un effet indésirable méconnu ?

Article extrait du Bip Occitanie N°3

Le ticagrélor est un inhibiteur réversible des récepteurs plaquettaires P2Y12 de l’adénosine diphosphate, responsable de son activité antiplaquettaire. En effet, ce récepteur, lors-qu’il est activé par la liaison de l’ADP, entraine une activation de la réponse plaquettaire (Bull. Acad. Natle Méd., 2013, 197, 361). Le ticagrélor aurait également un effet inhibiteur du transporteur ENT-1 (Erythrocyte equilibrative Nucleoside Trans-porter). Cette action empêcherait l’incorporation rapide et active de l’adénosine dans l’érythrocyte et couplée à l’inhibition du récepteur P2Y12, induirait donc une accumulation de l’adénosine dans le milieu extra-cellulaire, où elle est catabolisée en acide urique. L’adénosine n’est alors pas utilisée à l’intérieur de la cellule et donc transformée en hypoxanthine (précurseur de l’acide urique) ou en ATP.
De plus, le ticagrélor et son métabolite principal seraient inhibiteurs du transporteur de réabsorption de l’urate au niveau de la membrane apicale du tubule proximal, ainsi que du transporteur de recapture au niveau de la membrane basale. Ce qui induirait une diminution de la clairance de l’acide urique (Int J Cardiol, 2015, 192, 11).
Les crises de goutte sont donc un effet indésirable pharmacologiquement attendu et non négligeable de ce médicament, en plus des dyspnées fréquemment retrouvées sous ticagrélor !

Pour lire tous les article du BIP Occitanie n°3

 

Allergie aux sulfonamides et inhibiteurs de BRAF

Article extrait du bulletin interactif n°27 des CRPV de Marseille et de Nice

Les réactions croisées entre médicaments portant un groupement chimique similaire sont relativement fréquentes. Parmi ces médicaments, les réactions croisées entre molécules portant une fonction sulfonamide restent complexes. En effet, le risque qu’un patient allergique à un antibiotique sulfonamide présente une allergie à des sulfonamides non-antibiotiques comme certains antiviraux, les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, les inhibiteurs de COX2, les diurétiques thiazidiques et de l’anse ou les antidiabétiques sulfonylurés reste très discuté.

Les inhibiteurs de BRAF (gène codant pour la protéine B-Raf impliquée dans la croissance cellulaire) indiqués dans le traitement du mélanome (vémurafénib et dabrafénib) présentent une structure chimique possédant également un groupement sulfonamide.
En plus d’avoir une toxicité cutanée propre, ces médicaments peuvent être à l’origine de réactions d’hypersensibilité cutanées telles que des syndromes de Stevens-Johnson ou de Lyell. Le cas d’un patient ayant présenté une nécrolyse épidermique en cours de traitement par vémurafénib est décrit dans la littérature. Les tests immunologiques réalisés chez ce patient ont montré une réactivité croisée entre le vémurafénib et le dabrafénib mais aussi entre le  vémurafénib et le sulfaméthoxazole, un antibiotique sulfonamide.
A l’inverse, un cas de nécrolyse épidermique sous vémurafénib avec switch vers dabrafénib sans récidive est  également décrit. Cependant, ce cas ne présente pas de documentation sur le plan immunologique.

Médicaments et photosensibilité

Une photosensibilisation médicamenteuse correspond à une réaction anormale de la peau, disproportionnée, résultant d’une interaction entre une exposition solaire (rayonnement UV) et un médicament « photosensibilisant », c’est à dire qui agit comme un chromophore (molécule qui peut changer de couleur en réponse à une excitation lumineuse).

Il faut distinguer 2 types de réactions de photosensibilisation :

La phototoxicité, réaction photochimique due aux propriétés chimiques du médicament.

Le médicament déclenche en quelques heures, sous l’activation des rayons du soleil, une réaction cutanée  douloureuse de type « coup de soleil », quelquefois avec bulles, exagérée par rapport à l’exposition solaire.
La localisation correspond toujours à la zone exposée.
Si le médicament est utilisé localement (pommade, crème…), la réaction se produira uniquement aux zones d’application du médicament. On parle de photosensibilisation de contact.

S’il est pris par voie générale, la réaction concernera toutes les zones exposées par la diffusion du médicament. On parle alors de photosensibilisation systémique.

L’intensité de la réaction présentée dépend de l’intensité de l’exposition solaire, du médicament, de la dose administrée,  ainsi que du phototype de l’individu. Une personne de phototype clair sera plus sensible qu’une personne de phototype foncé, mais une réaction phototoxique reste possible avec une peau plus mate.

Ce type d’éruption disparaît progressivement à l’arrêt du médicament et/ou de l’exposition solaire.

La photoallergie, véritable réaction allergique médicamenteuse, mais plus rare

Une photoallergie survient chez un sujet prédisposé et pré-sensibilisé, dans un délai de 5 à 21 jours après la prise ou l’application du médicament.  La sensibilisation initiale fait généralement suite à une exposition solaire d’une durée d’au moins 7 jours. Le délai peut être beaucoup plus court dans une situation de reprise du médicament (24 heures).

Ensuite, toute réexposition solaire à ce médicament, même avec des doses minimes d’UV, entraine une réaction photoallergique. L’éruption ne se limite pas aux zones photo-exposées et peut même atteindre les zones couvertes. Les lésions s’apparentent à de l’eczéma ou à de l’urticaire. La réaction disparaît lentement à l’arrêt du médicament et peut parfois persister.

 

Dans les 2 types de photosensibilisation, le traitement passe par l’arrêt du (ou des) médicament(s) en cause et, si le traitement en cause est indispensable, une éviction solaire ou des mesures de photoprotection (protection vestimentaire anti-UV, mise à l’ombre systématique et utilisation de crème solaire à forts indices de protection) sont indispensables.

Les médicaments photosensibilisants possèdent un symbole distinctif (pictogramme) sur leur boîte afin de les identifier facilement et ainsi prendre les mesures préventives adaptées.

Les principales familles de médicament contenant au moins une spécialité photosensibilisante sont les suivantes:

Médicaments pris par voie générale 

  • Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
  • Antiépileptiques
  • Statines
  • Diurétiques (sulfamide, triamtérène)
  • Antidépresseurs
  • Antiparasitaires comme les antipaludéens (chloroquine et hydroxychloroquine)
  • Antiarythmiques comme l’Amiodarone
  • Inhibiteurs de l’Enzyme de Conversion (IEC)
  • Antibiotiques (quinolones, fluoroquinolones, tétracyclines, sulfamides, antibactériens)
  • Anticancéreux
  • Antifongiques
  • Inhibiteurs calciques
  • Neuroleptiques (chlorpromazine, phénothiazine)
  • Antitussifs (oxomémazine)
  • Anxiolytiques
  • Fibrates
  • Antiacnéiques (isotrétinoïne)
  • Inhibiteurs de la pompe à protons (omeprazole, pantoprazole, …)
  • Antidiabétiques oraux notamment les sulfamides hypoglycémiants comme le glimépiride ou le glibenclamide

Médicaments pris par voie locale

  • Pommades antiallergiques
  • Pommades anti-acnéiques (adapalène, isotrétinoïne, peroxyde de benzoyle)
  • Gels anti-inflammatoires

Il faut également faire attention à/aux:

  • Sources d’exposition artificielles (cabines de bronzage) qui provoquent les mêmes réactions que le soleil
  • D’autres produits qui jouent également un rôle de chromophore comme:
    • Les plantes : fenouil, céleri, millepertuis, anis, citron, pamplemousse, …
    • Des cosmétiques tels que des déodorants à base de triclosan, le baume du Pérou, la citronnelle, et quelques parfums.
    • Des boissons à base de quinine
    • Et les édulcorants à base de cyclamate.

Article rédigé par le CRPV de Rouen

Point sur le valsartan

Dernières informations disponibles sur le site de l’ANSM:

 

Ordonnances falsifiées: collyre MYDRIATICUM® multidoses

Editorial du bulletin Brèves de Pharmacosurveillance n°59 (CRPV de Lille)

Du collyre dans les veines : avez-vous déjà été confrontés à des demandes suspectes ou à des ordonnances falsifiées pour du collyre MYDRIATICUM® multidoses ?
Décrit depuis quelques années en Russie, au Kazakhstan et en Turquie, le mésusage par voie intraveineuse du  MYDRIATICUM® (collyre de tropicamide) a été signalé à l’Observatoire Européen des Drogues et des Toxicomanies (OEDT) en 2013 (1). Un suivi d’Addictovigilance est mis en place au niveau national en 2016 devant des demandes signalées à Toulouse puis en Rhône-Alpes, en Normandie et en Ile-de-France. Depuis 2017, la région des Hauts de France est concernée. Le phénomène est actuellement en expansion et le nombre d’ordonnances frauduleuses  signalées lors des enquêtes OSIAP (Ordonnance Suspecte – Indicateur d’Abus Possible) menées par le réseau d’Addictovigilance avec les pharmacies d’officine, est passé de 54 en 2014 – 2015 à 80 pour la seule année 2016 (2).
Les effets recherchés sont déclarés par les consommateurs : un renforcement des effets de l’héroïne, une euphorie, une réduction des signes de sevrage opiacé et d’autre part, des hallucinations. Souvent injecté en association avec l’héroïne, le tropicamide est parfois utilisé seul en cas de manque d’opioïde.

Le mécanisme d’action pharmacologique est actuellement mal connu(3). Pour rappel, le tropicamide est un dérivé parasympatholytique de synthèse ayant des propriétés pharmacologiques proches de celles de l’atropine. Il est indiqué par voie oculaire pour obtenir une mydriase en pré-opératoire ou pour réaliser des examens du fond d’oeil. En usage par voie locale et même à doses thérapeutiques, le tropicamide peut atteindre la circulation générale et entraîner des effets indésirables systémiques atropiniques (tachycardie, rougeur du visage, hyperthermie, sécheresse buccale, constipation) particulièrement rapportés chez les enfants et les personnes âgées. Des troubles neurologiques tels qu’une agitation ou au contraire une somnolence brutale, une confusion, des convulsions et des hallucinations peuvent également survenir (4). A fortes doses, des troubles du rythme cardiaque, un délire voire un coma sont possibles.

Les risques liés à l’administration par voie IV sont donc à la fois une toxicité aiguë cardiovasculaire et neurologique et une intoxication chronique avec apparition de troubles psychotiques. Sans oublier les complications infectieuses liées à l’usage de la voie parentérale (3) !
Les données manquent actuellement sur ce sujet et vos notifications apporteront une aide précieuse pour une meilleure compréhension de ce phénomène.

(1) http://www.emcdda.europa.eu/publications/implementation-reports/2013
(2) Br J Clin Pharmacol 2017;83:1791-1800.
(3) Hum Psychopharmacol 2015;30:262-264.
(4) http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/a5499e453cee18d050be8b35699
c98e0.pdf