La pharmacovigilance pendant la pandémie COVID-19

Lors de l’e-congrès de l’Association des Médecins Urgentistes de France (AMUF), le Dr Aurélie Grandvuillemin du CRPV de Dijon a réalisé, à leur demande, deux présentations, au nom du réseau des CRPV.

Ces présentations vidéo font un point assez complet sur les actions de pharmacovigilance menées pendant la pandémie COVID-19.

La première présentation est consacrée aux résultats de l’enquête de pharmacovigilance (toujours en cours). Vous aurez ainsi accès à une synthèse des effets indésirables rapportés avec les médicaments utilisés dans la prise en charge de l’infection COVID-19. Un focus sur les effets cardiaques est présenté par notre collègue le Dr Fanny Rocher du CRPV de Nice. Enfin, le problème des mésusages médicamenteux en cette période troublée est également analysé.

La deuxième présentation est l’occasion de faire un rappel sur le fonctionnement du système de pharmacovigilance en France, les relations entre le réseau des CRPV et l’ANSM, ainsi que sur la conduite d’une enquête de pharmacovigilance. Vous prendrez connaissance des adaptations qui ont été mises en place pour assurer un suivi efficace pendant cette période de pandémie.

Retrouvez ici toutes les présentations de l’e-congrès de l’AMUF

Hypersensibilité au cétuximab et réaction croisée ?

Article extrait des brèves n°67 du CRPV de Lille

Le cétuximab est un anticorps monoclonal chimérique IgG1 recombinant spécifiquement dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) indiqué dans le traitement du cancer colorectal métastatique et du cancer cutané épidermoïde de la tête et du cou.

Il peut provoquer des réactions d’hypersensibilité immédiate, parfois très sévères voire fatales, et dans ce cadre, les cliniciens se posent la question de l’existence de réaction croisée avec l’autre anticorps monoclonal dirigé contre l’EGFR disponible, le panitumumab.

Les réactions d’hypersensibilité sont beaucoup plus fréquentes avec le cétuximab puisqu’elles concernent, d’après une revue de la littérature (1), 7,6 à 33 % des patients traités par cétuximab contre moins de 4 % des patients traités par panitumumab.

En fait, le risque de survenue de réaction croisée entre cétuximab et panitumumab est très faible en raison des différences concernant :

  • la méthode de production : ces deux anticorps monoclonaux sont produits sur des lignées cellulaires différentes:
    • Cellules myélomateuses murines pour le cétuximab.
    • Cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) pour le panitumumab.
    • Le risque d’allergie croisée entre protéines de souris et protéines
      de hamster, résidus de la technique de production, est minime.
  • la composition de l’anticorps :
    • Le cétuximab exprime sur sa chaîne lourde un épitope oligosaccharidique galactose-α-1,3-galactose ou α-gal, qui est immunogène, non présent chez l’humain (2,3). C’est la
      production d’IgE anti-α-gal qui est incriminée dans les réactions d’hypersensibilité allergique/immunologique au cétuximab.
    • Le panitumumab ne porte pas d’épitope α-gal et est donc bien
      moins immunogène.

La particularité des réactions d’hypersensibilité au cétuximab est de survenir dès la 1ère perfusion, ce qui suggère l’existence d’une sensibilisation préalable des patients. Or, un certain nombre de patients présentant une hypersensibilité au cétuximab déclarent des réactions alimentaires sévères anaphylactiques ou à type d’angioedème après l’ingestion de viandes de porc ou de boeuf (4).

Chez les mammifères non primates, l’épitope α-gal est présent sur les glycoprotéines et sur les glycolipides dans les muscles, les organes et la gélatine. Bien que l’anaphylaxie à la viande de mammifère par l’intermédiaire de l’α-gal soit rare, elle représentait 3,4 % des anaphylaxies alimentaires déclarées entre septembre 2008 et juin 2014 par le réseau d’allergy-vigilance (5).

L’anaphylaxie par α-gal se différencie des anaphylaxies alimentaires habituelles par sa survenue retardée, dans un délai compris, selon les études, entre 3 et 12 heures après l’ingestion de l’aliment responsable et par le fait qu’elle ne survienne pas de manière systématique après exposition. Les symptômes de cette allergie sont divers et on retrouve souvent une urticaire, des symptômes digestifs (douleurs abdominales, diarrhées…) ainsi que certaines manifestations allergiques à l’effort (5). La survenue non systématique des réactions ainsi que la sévérité très variable chez un même individu sont expliquées par la probable influence de cofacteurs qui déclencheraient l’absorption et la réactivité à l’antigène α-gal : l’alcool, l’exercice physique et certains médicaments (AINS). Par ailleurs, le délai de survenue de la réaction serait dû à la présence de l’α-gal sur les glycolipides dont le pic dans la circulation générale survient 5 heures environ après l’ingestion.

Enfin, les premières études effectuées aux Etats Unis (4) révélaient l’existence d’une répartition géographique de la survenue des réactions d’hypersensibilité au cétuximab et à la viande correspondant à celle de certaines tiques exprimant l’a-gal dans leur salive. L’hypersensibilité au cétuximab affecterait donc les sujets sensibilisés préalablement par de la viande ou par une morsure de tique.

Au total, le risque de réaction croisée entre le cétuximab et le panitumumab est faible et, en cas de réaction d’hypersensibilité au cétuximab, son relais par le panitumumab est donc possible. En revanche, des réactions d’hypersensibilité croisée peuvent exister avec la viande de porc et de boeuf ainsi qu’avec les gélatines issues de ces animaux que l’on retrouve notamment dans certains bonbons et desserts lactés (des cas sont ainsi rapportés par le réseau d’allergy-vigilance chez des enfants après consommation de bonbons).

  • (1) Cancer Med. 2019;8:5800-9
  • (2) JAMA Dermatol. 2016;152:343-5
  • (3) N Engl J Med. 358(11) : 1109-1117.
  • (4) J Allergy Clinical Immunol. 2020; 145 (4) :1061-71
  • (5) https://www.allergyvigilance.org/informations-et-actualites/243-allergie-alimentaire-alphagal

Antalgiques et insuffisance rénale chez l’adulte

Article extrait du bulletin Viginews n°10 des CRPV d’Angers et de Nantes

En situation d’insuffisance rénale, le rein ne pourra plus jouer pleinement son rôle d’épuration avec un impact direct sur la pharmacocinétique des médicaments et de leurs métabolites: allongement du temps de demi-vie (t½) et accumulation des médicaments et de ses métabolites, pouvant conduire à une toxicité.

Chez le patient insuffisant rénal, il convient d’initier le traitement à la posologie la plus minimale puis d’adapter la posologie en fonction de l’efficacité et de la tolérance cliniques. Les formes LP sont à éviter, en raison d’une maniabilité difficile lors de la survenue d’effets indésirables.

Les AINS ont un effet néphrotoxique par vasoconstriction de l’artère afférente du glomérule, à l’origine d’une diminution du débit sanguin rénal. Ils sont contre-indiqués en cas d’insuffisance rénale sévère. Ils ne seront donc pas abordés ici.

Les données concernant la posologie des antalgiques lors d’une dialyse péritonéale continue ambulatoire et d’une hémodialyse veino-veineuse continue (HDVVC) sont peu ou pas connues (cf site du GPR pour chaque molécule).

En cas d’insuffisance rénale, le «start low, go slow» doit être la règle. Une augmentation très progressive de la posologie et/ou un espacement des intervalles de prise doivent s’accompagner d’une surveillance clinique rapprochée. Quel que soit le débit de filtration glomérulaire (DFG), les antalgiques à privilégier sont le paracétamol, le tramadol et les opioïdes alternatifs ou le fentanyl.

Références bibliographiques :

  • (1) GPR: http://sitegpr.com/fr/ consulté pour la dernière fois le 09/07/2020
  • (2) Dean M. J Pain Symptom Manage 2004;28:497–504
  • (3)Robinet S.,et al. Douleurs : Évaluation – Diagnostic – Traitement, 201819(3), 133–138.

Médicaments et canicule !

Un article inspiré de l’éditorial du CRPV de Nice dans le Bulletin interactif n°26

Avec les beaux jours revient le risque de canicule ; il faut penser à s’hydrater et prévoir la conservation des médicaments en cas de vague de chaleur.

La stabilité des médicaments à la chaleur est évaluée avant leur autorisation de mise sur le marché (AMM) et les durées et conditions de conservation sont fixées en fonction. Elles sont mentionnées sur le conditionnement des médicaments.
En cas de période de canicule, nous vous rappelons les points suivants:

  • Médicaments à conserver entre +2 et +8°C (réfrigérateurs) : la canicule devrait être sans conséquence sur leur stabilité s’ils sont utilisés assez rapidement une fois sortis du réfrigérateur.
  • Médicaments à conserver à une température inférieure à 30°C : Le dépassement ponctuel de ces  températures (jusqu’à quelques semaines) n’a pas de conséquence (absence de dégradation), de même que les médicaments sans mention particulière.
  • Médicaments biologiques (insuline, somatropine…) qui se conservent hors du réfrigérateur après ouverture à des températures <30°C : Se rapprocher du laboratoire dont les coordonnées figurent sur la notice et l’emballage extérieur (conditionnement secondaire) en cas d’exposition à des températures caniculaires.
  • Formes galéniques particulières sensibles à la chaleur (suppositoires, ovules…) : l’aspect du produit à l’ouverture conditionnera l’utilisation ; tout produit d’apparence modifiée ne doit plus être utilisé (indépendamment de la qualité du principe actif).

Encore plus d’informations sur   http://ansm.sante.fr/Dossiers/Conditions-climatiques-extremes-et-produits-de-sante/Canicule-et-produits-de-sante/(offset)/0

A lire sans modération pour passer un bel été ! 

Ce qu’il faut savoir sur la colchicine

Dans quels cas est indiquée la colchicine?

La colchicine est indiquée dans le traitement et la prévention des crises de goutte, la maladie de Behçet, la maladie périodique et d’autres accès aigus microcristallins.

La goutte est due à la formation de cristaux d’urate monosodique dans une articulation, provoquant une inflammation douloureuse.

La crise de goutte touche généralement une seule articulation, le plus souvent à la base du gros orteil. L’articulation gonfle et devient rapidement rouge, chaude et très douloureuse. En l’absence de traitement, la crise de goutte guérit en 3 à 10 jours.

Comment agit la colchicine?

La colchicine est un alcaloïde extrait d’une plante, le colchique et appartient à la famille des « poisons du fuseau ».

Elle agit en diminuant l’inflammation et en freinant la production d’acide lactique en maintenant le pH local normal. En effet, l’acidité favorise la précipitation des cristaux d’urate, point de départ de la crise de goutte. La colchicine agit également en bloquant la division cellulaire ce qui explique notamment sa toxicité digestive et hématologique, les cellules gastriques et de la moelle osseuse étant à forte division cellulaire.

La colchicine est un médicament à marge thérapeutique étroite, ce qui signifie que toute variation de sa concentration dans votre organisme, même légère, peut éventuellement entraîner des effets indésirables, potentiellement graves. En d’autres termes, la dose thérapeutique est proche de la dose toxique.

Il n’existe, à ce jour, pas d’antidote disponible de la colchicine.

Quelles sont les spécialités disponibles à base de colchicine  ?

En France, la colchicine est disponible :

  • seule dans la spécialité Colchicine Opocalcium® (comprimés à 1 mg)
  • en association à la poudre d’opium et au tiémonium dans la spécialité Colchimax®.

Comment prendre la colchicine?

La colchicine est prise par voie orale et de préférence au moment des repas afin de limiter l’intolérance digestive.

Posologies

  • La posologie maximale par unité de prise est de 1 mg.
  • La posologie quotidienne à ne jamais dépasser est de 3 mg. Elle doit être réservée à la prise en charge tardive d’un accès aigu de goutte et uniquement au cours du 1er jour de traitement.

Que faire en cas d’oubli ?

Prenez la prise oubliée dès que vous y pensez, mais si vous êtes proche de l’heure de la prise suivante, sautez la prise oubliée.

Ne doublez jamais la dose pour compenser la prise oubliée !

Quels sont les effets indésirables de la colchicine et que doit-on faire ?

La colchicine peut entraîner des troubles digestifs notamment une diarrhée, des nausées et des vomissements.

  • La diarrhée est un signe précoce de toxicité de la colchicine, une « alerte » avant l’apparition d’effets indésirables potentiellement graves.
  • Si vous constatez l’apparition d’une diarrhée importante (selles liquides plus de 3 fois par jour) pendant le traitement, prenez rapidement contact avec votre médecin.
  • Une diminution de la dose ou l’arrêt immédiat du traitement peut être nécessaire.

Ainsi, soyez attentif aux premiers signes d’un surdosage : nausées, vomissements, diarrhée profuse. La survenue de troubles digestifs n’est pas un effet indésirable banal, c’est un signe de possible surdosage : ne le négligez pas et contactez rapidement votre médecin!

La colchicine peut également être responsable de troubles sanguins avec une diminution du nombre de globules blancs, de plaquettes, voire de l’ensemble des cellules sanguines. Lors d’un traitement au long cours, il est important de respecter la surveillance régulière de la formule sanguine en effectuant les bilans sanguins prescrits par votre médecin

Enfin, des troubles musculaires, habituellement réversibles à l’arrêt du traitement, ainsi que des troubles cutanés (urticaire, éruption) peuvent également apparaître. Consultez votre médecin.

Précautions d’emploi 

Il ne faut pas:

  • prendre de médicaments anti-diarrhéiques tels qu’IMODIUM (Lopéramide) ou SMECTA (Diosmectite) car ils risquent de masquer une diarrhée, premier signe d’un surdosage en colchicine.
  • prendre la colchicine si vous avez une maladie grave du rein ou du foie (pensez à bien le signaler au médecin).
  • prendre de la colchicine en même temps qu’un traitement par des antibiotiques comme la pristinamycine ou un antibiotique de la famille des macrolides (excepté la spiramycine).

La colchicine a de nombreuses interactions avec d’autres médicaments 

La colchicine est substrat du cytochrome P450 3A4 et de la protéine d’effux (glycoprotéine P).

Il est important de prendre en compte l’ensemble du traitement pour identifier les interactions médicamenteuses en cas de recours à la colchicine!

Pour connaitres les principales interactions actuellement connues, consultez le tableau des interactions avec la  colchicine

Associations contre-indiquées

Macrolides
Télithromycine
Azithromycine
Clarithromycine
Erythromycine
Josamycine
Roxithromycine
Midécamycine
Risque d’augmentation des effets
indésirables
Risque de surdosage 
potentiellement fatal
PristinamycineRisque d’augmentation des effets
indésirables de la colchicine
Risque de surdosage potentiellement fatal

Associations déconseillées

CiclosporineRisque d’addition des effets
indésirables des 2 médicaments
(myopathie, rhabdomyolyse)
VérapamilRisque de majoration des effets
indésirables de la colchicine
Inhibiteurs de la protéase
boostés par le ritonavir
Lopinavir
Atazanavir
Darunavir
Risque de majoration des effets
indésirables de la colchicine
Inhibiteurs puissants du
cytochrome P450 3A4
Kétoconazole
Itraconazole,
Voriconazole
Posaconazole
Fluconazole
Risque de majoration des effets
indésirables de la colchicine

Associations nécessitant des précautions d’emploi

Anti-vitamines K
Warfarine
Fluindione
Acénocoumarol
Risque d’augmentation de l’effet
des antivitamines K (AVK) et du
risque hémorragique.
INR à contrôler plus fréquemment.
Adaptation de la posologie de l’AVK possiblement nécessaire pendant le traitement par colchicine et 8 jours après son arrêt.
Inhibiteur de la HMG-CoA
réductase (statine) et fibrates
Atorvastatine
Simvastatine
Pravastatine
Rosuvastatine
Fluvastatine
Risque de majoration de la toxicitémusculaire des statines (rhabdomyolyse).
Une surveillance clinique et
biologique est recommandée
surtout en début de traitement.

Article rédigé par les CRPV de Lyon et de Limoges

Effets indésirables médicamenteux dus à une rupture de stock

Des ruptures de stocks de médicaments sont régulièrement constatées. Les professionnels de santé en sont informés par l’ANSM, mais les alternatives, lorsqu’elles existent, ne sont pas toujours satisfaisantes.

Une rupture de stock peut conduire, selon le cas, à un changement de substance médicamenteuse, de forme galénique, de voie d’administration, de dosage, de présentation, etc…

Malgré les précautions prises, ces modifications peuvent parfois induire des erreurs de pratique par les professionnels de santé ou des erreurs de prise par les patients. Par ailleurs, ces changements peuvent s’accompagner d’effets indésirables, d’interactions, voire d’une inefficacité du médicament.

C’est pourquoi, le réseau des CRPV vous invite à bien mentionner dans vos déclarations de pharmacovigilance si l’effet indésirable ou l’erreur médicamenteuse s’est produit dans un contexte de rupture de stock.

Tous acteurs! tous vigilants!

Bon usage de la vancomycine

Extrait d’un article du bulletin interactif Nice Marseille Juin 2020

Quelques règles d’administration et de surveillance chez l’adulte, à partir d’un cas clinique

Une patiente de 68 ans, 75kg, sans antécédent médical, présente une
surinfection bactérienne sur matériel d’ ostéosynthèse. Elle est traitée d’après les résultats de l’antibiogramme par l’association de pipéracilline / tazobactam et de vancomycine. La veille de la première administration de l’antibiothérapie, la fonction rénale est normale, avec une créatininémie à 49µmol/l et un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé à 97ml/mn (CKD-EPI). L’administration de la vancomycine se fait en perfusion discontinue sur la base d’une prescription de 2.5 g par jour sur 2h pendant 2 jours puis de 1g deux fois par jour. A J2 du traitement, la créatininémie est à 74 µmol/l, le DFG estimé à 72 ml/mn (CKD-EPI). Le premier dosage de vancomycine (taux résiduel), réalisé au cinquième jour du traitement, est à 109mg/l (normale : 10 to 20mg/l). Le traitement est suspendu. La patiente est en insuffisance rénale aigue à J6 (créatininémie à 703µmol/l correspondant à un DFG estimé à 5ml/mn). Elle est dialysée et le relais de l’antibiothérapie est assuré par une association d’ofloxacine et de rifampicine. Lors de la sortie d’hospitalisation à J9 le taux de vancomycine est à 9.5mg/l et le DFG est estimé à 23ml/mn.

La vancomycine est un antibiotique glycopeptide bactéricide actif contre les germes Gram positifs y compris le Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM). Les effets indésirables sont essentiellement rénaux (néphropathies tubulaires aigues principalement) avec une incidence estimée entre 5-40% des patients traités. Ces néphropathies sont favorisées par une durée de traitement prolongée au-delà de 7 ou 14 jours (en fonction des études), des concentrations plasmatiques trop élevées, une fonction rénale altérée, l’association à d’autres médicaments néphrotoxiques, la sévérité des pathologies concomitantes. Par ailleurs l’association de la vancomycine à la pipéracilline / tazobactam augmenterait la fréquence de survenue des atteintes rénales. Les autres effets indésirables fréquents sont hématologiques (neutropénies) et cutanés (« red man syndrome » favorisé par un débit d’administration trop rapide et des atteintes immuno-allergiques). Par ailleurs sa toxicité sur la paroi veineuse rend nécessaire la pose d’une voie centrale en cas d’administration prolongée.

Sur le plan pharmacodynamique, la vancomycine est un antibiotique exposition-dépendant

Son effet bactéricide est corrélé au temps passé au-dessus des concentrations minimales inhibitrices (CMI) des bactéries ciblées. Cela justifie le dosage des concentrations plasmatiques minimales (taux résiduels) en pratique courante, tant pour évaluer l’efficacité que pour estimer la toxicité et adapter les doses. Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) de la vancomycine est recommandé afin de garantir l’efficacité du traitement et de prévenir la néphrotoxicité.

  • En cas d’administration discontinue, les concentrations résiduelles cibles sont de 10 à 20 mg/L (10-15 mg/l pour les infections non compliquées et 15-20 mg/l pour les infections sévères avec une surveillance accrue de la néphrotoxicité).
  • En cas d’administration continue, les concentrations cibles à l’équilibre sont de 20 à 40 mg/L (20-30 mg/l pour les infections non compliquées et 30-40 mg/l pour les infections sévères avec une surveillance accrue de la néphrotoxicité).

Lire la totalité de l’article et les points essentiels à retenir

Place de la Pharmacovigilance dans la gestion de la pandémie à SARS-CoV2

Article extrait du bulletin Echos de Pharmacovigilance n°29 des CRPV du Grand-Est, de Bourgogne et de Franche Comté

Le contexte pandémique actuel représente une situation sanitaire
exceptionnelle sur différents plans : virologique d’une part, avec l’identification d’un nouveau virus (le SARS-CoV2), pathologique d’autre part, avec une maladie appelée Covid-19, ayant des présentations cliniques très variées et, enfin, thérapeutique, avec l’absence à ce jour de médicament efficace, évalué selon des méthodes robustes.

Cette situation nous rappelle la nécessité de disposer, pour une nouvelle thérapeutique, d’une balance bénéfice/risque évaluée de façon rigoureuse afin d’apporter aux patients un bénéfice réel tout en les exposant à un risque le plus maîtrisé possible.

Ainsi, des essais cliniques doivent être menés selon une méthodologie rigoureuse pour apporter le plus rapidement possible les réponses attendues. Les délais incombant à ces essais cliniques et l’urgence sanitaire de terrain ont conduit à proposer plusieurs thérapeutiques sur la base de données in vitro ou de données obtenues dans d’autres pathologies virales à coronavirus.

La plupart de ces médicaments ne sont pas « nouveaux » et inconnus, car déjà utilisés, parfois depuis longtemps, dans d’autres pathologies : l’hydroxychloroquine depuis plusieurs dizaines d’années dans les maladies autoimmunes, l’association lopinavir/ritonavir dans le VIH…

Néanmoins, il est nécessaire de garder en mémoire que les données d’efficacité et de toxicité disponibles pour un médicament le sont dans une ou plusieurs indications et chez des patients aux caractéristiques données. Sorti de son contexte habituel d’utilisation, ce même médicament peut révéler un profil de risque très différent. Ainsi, dans ce type de situation, encore plus qu’habituellement, il est indispensable d’assurer une surveillance étroite des patients exposés à ces thérapeutiques.

Cette surveillance est l’essence même de la pharmacovigilance : identifier des signaux de sécurité potentiels à partir des effets indésirables rapportés par les professionnels de santé et les patients.

Au travers de cet article, nous souhaitons vous apporter un point sur le déroulé des actions de pharmacovigilance et leur impact sur les décisions récemment prises.

Le 5 mars[1]puis le 23 mars 2020[2], la prise en charge thérapeutique des patients atteints du COVID-19 a été encadrée par les rapports du Haut Conseil de la Santé Publique sur la base d’une évaluation scientifique, à partir des données disponibles alors. Il est important de préciser que ces données ont été, et sont encore, très évolutives et sont à analyser au regard de leur date de parution.

Grâce aux déclarations de professionnels de santé, les centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) ont pu, dès le 26 mars 2020 alerter l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) avec deux premiers cas graves de complications cardiovasculaires rapportés avec l’hydroxychloroquine, associée ou non à l’azithromycine.

Une enquête nationale de pharmacovigilance a été officiellement ouverte dès le 27 mars. L’objectif de cette enquête est d’assurer la surveillance des effets indésirables des médicaments utilisés chez les patients pris en charge pour Covid-19, non seulement avec des médicaments utilisés dans cette indication, donc en dehors de leur autorisation de mise sur le marché, mais également plus largement, des effets indésirables de tous les médicaments administrés chez ces patients ou suspectés d’avoir favorisé l’infection. Compte tenu du profil de sécurité déjà connu de l’hydroxychloroquine et de l’azithromycine et des premiers cas notifiés aux CRPV, un focus a été réalisé d’emblée sur la cardiotoxicité. Ainsi, une enquête globale sur l’ensemble des effets indésirables a été confiée au CRPV de Dijon et l’analyse spécifique des effets indésirables cardiovasculaires a été confiée au CRPV de Nice.

Par ailleurs, l’étude pilote MESANGE concernant le signalement des situations de mésusage en l’absence d’effet indésirable en ambulatoire par les pharmacies d’officine mise en place par les CRPV de Bourgogne et de Franche-Comté en 2017, a été étendue à toute la France dès la fin du mois de mars.

Les analyses étaient et sont toujours réalisées quotidiennement à partir des notifications d’effets indésirables collectées, analysées par les 31 CRPV. Grâce à cette organisation, le signal concernant la cardiotoxicité de l’hydroxychloroquine, mais également de l’association lopinavir/ritonavir, a pu être précocement mis en évidence et a fait l’objet d’une communication le 30 mars par l’ANSM[3]. Ces informations ont également été largement relayées dans la presse grand public.

La remontée des cas d’effets indésirables fait l’objet d’un bilan hebdomadaire, discuté lors d’un comité de suivi spécifique réunissant des représentants de l’ANSM et des CRPV. Un croisement avec les signaux émanant notamment des essais cliniques est également réalisé et discuté dans le cadre de ce comité. Les rapports hebdomadaires ont été mis à disposition sur le site Internet de l’ANSM depuis la semaine du 20 avril[4].

Au fil des jours et des semaines, le signal de cardiotoxicité a été confirmé, et très tôt, les CRPV se sont positionnés en faveur d’une balance bénéfice/risque défavorable de ces médicaments hors essai clinique. Au cours des mois d’avril et de mai, des données internationales sont venues progressivement apporter des éléments supplémentaires pour l’évaluation de la balance bénéfice/risque de l’hydroxychloroquine, ce qui a conduit le Haut conseil de la santé publique à déconseiller, dans son rapport du 24 mai 2020[5], l’utilisation de l’hydroxychloroquine chez les patients ambulatoires ou hospitalisés, quelque soit le degré de gravité. Il a également recommandé de réévaluer le rapport bénéfice/risque de ce médicament dans les essais cliniques en cours ou à venir.

Le 26 mai 2020, l’arrêté autorisant le recours à l’hydroxychloroquine et à l’association lopinavir/ritonavir dans le Covid-19, hors essais cliniques, a été abrogé. Le même jour, dans ce contexte et suite à l’annonce par l’OMS de la position du comité scientifique de l’essai international Solidarity sur la suspension temporaire des inclusions de nouveaux patients qui devaient être traités avec de l’hydroxychloroquine, l’ANSM a décidé, par mesure de précaution, de suspendre les inclusions de patients dans les essais cliniques menés en France avec ce médicament[6]. Les inclusions dans l’étude Solidarity ont été réautorisées le 3 juin par l’OMS. Le 15 juin, la FDA a décidé de retirer l’autorisation d’utilisation dans les situations d’urgence de l’hydroxychloroquine et de la chloroquine orales dans le traitement du Covid-19. Elle a par ailleurs indiqué que les essais cliniques évaluant l’hydroxychloroquine et la chloroquine dans le Covid-19 continuent et que les patients dont le traitement est en cours peuvent le poursuivre .

Cette situation sanitaire exceptionnelle est une preuve indéniable de l’intérêt majeur du système public de pharmacovigilance, basé sur la remontée des effets indésirables médicamenteux par les professionnels de santé et les patients aux CRPV, présents sur le terrain, au plus près d’eux.

Grâce à la qualité des données, à la précocité de leur remontée et à leur analyse en temps réel par le réseau des CRPV, les signaux de sécurité ont rapidement été identifiés et une fois validés, communiqués.

Ces événements doivent également nous rappeler qu’un médicament sorti de son contexte d’utilisation habituelle, peut s’avérer plus dangereux que bénéfique. De plus, les prises de décisions doivent se baser sur des arguments scientifiques et médicaux robustes pour le bien des patients.

Références bibliographiques (site internet consultés pour la dernière fois le 29/05/2020) :

  1. https://www.hcsp.fr/Explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=771
  2. https://www.hcsp.fr/Explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=785
  3. https://www.ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Plaquenil-et-Kaletra-les-traitements-testes-pour-soigner-les-patients-COVID-19ne-doivent-etre-utilises-qu-a-l-hopital-Point-d-information
  4. https://www.ansm.sante.fr/Dossiers/COVID-19/Medicaments-Nos-informations-de-securite-avis-et-recommandations-face-au-COVID-19/(offset)/1
  5. https://www.hcsp.fr/Explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=837
  6. https://ansm.sante.fr/S-informer/Actualite/COVID-19-l-ANSM-souhaite-suspendre-par-precaution-les-essais-cliniques-evaluant-l-hydroxychloroquine-dans-la-priseen-charge-des-patients-Point-d-Information

Extravasation de médicaments non cytotoxiques : à surveiller !

Article extrait du bulletin BIP Occitanie Juin 2020

Les extravasations sont des événements indésirables liés à une injection ou à une fuite accidentelle inappropriée et non intentionnelle d’un médicament irritant ou vésicant sous forme liquide dans les espaces péri-vasculaires ou sous-cutanés plutôt que dans le compartiment vasculaire cible. Souvent sous-estimés, ils sont pourtant associés à une morbi-mortalité non négligeable.

L’équipe pharmaceutique du CHU de Limoges a récemment publié une revue s’intéressant aux extravasations des médicaments non-cytotoxiques afin d’identifier les médicaments et les facteurs de risque (Ann Pharmacother, 2020 Feb 13). Les auteurs rappellent que de nombreux médicaments utilisés au quotidien peuvent être responsables d’événements indésirables graves lors d’extravasation : vancomycine, nutrition parentérale, furosémide, valproate de sodium 100mg/ml, adrénaline/noradrénaline, etc.

Dans 25% des cas, les complications de l’extravasation peuvent être plus sérieuses que la pathologie initiale.

Les différents mécanismes de toxicité peuvent être:

  • une toxicité « mécanique » : liée à un grand volume de liquide dans l’espace sous-cutané, pouvant aboutir par compression à l’altération des structures environnantes « syndrome des loges » ;
  • une toxicité « physicochimique » : produits acides (ex : métronidazole, vancomycine, nutrition parentérale…), basiques (ex : furosémide, acyclovir/ganciclovir, …) ou encore des concentrations hyperosmolaires (ex : dextrose 200 ou 300 mg/ml, bicarbonate de sodium 42.84 mg/ml, valproate de sodium 100 mg/ml …) ;
  • des propriétés « vasopressives » des substances utilisées (ex : adrénaline/noradrénaline, dobutamine, phényléphrine, bleu de méthylène, …), responsables d’une ischémie potentielle pouvant évoluer vers une nécrose des tissus.

Cette étude souligne l’importance d’un diagnostic précoce (en sensibilisant les équipes soignantes – formées à reconnaitre les symptômes annonciateurs – à l’importance d’une surveillance rapprochée) et détaille différents facteurs de risque relatifs aux patients (âge, peau de couleur foncée, neuropathies, troubles vasculaires préexistants), aux professionnels de santé (défaut d’information sur les produits à risque, multiples voies d’injection,…) ou encore à la voie d’administration et le débit choisis.

Dans tout établissement de santé ou en pratique libérale, des procédures dédiées pour limiter le risque et les conséquences en cas d’extravasation doivent être mises en place.

Les Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG) mettent à disposition une fiche actualisée récapitulant la marche à suivre lors d’extravasation, les mesures spécifiques non pharmacologiques et pharmacologiques pouvant être entreprises ainsi qu’une liste non exhaustive des principaux médicaments irritants/vésicants (https://pharmacie.hug-ge.ch/infomedic/utilismedic/extravasation_non_cyto.pdf).

En conclusion, les extravasations d’agents non cytotoxiques demeurent des situations synonymes de morbidité et mortalité pour les patients. Cette revue récente à garder sous la main peut alors fournir des éléments de réponse dans l’aide à la prise en charge par les équipes de soin.

La myasthénie, un effet indésirable des statines à savoir évoquer

Les effets indésirables musculaires pouvant être liés à la prise de statines sont bien connus (myalgies, crampes musculaires, élévations des CPK, rhabdomyolyses) qui peuvent être sévères et dans de très rares cas d’évolution fatale. Le mécanisme en est mal connu. Il s’agirait d’une conséquence du mode d’action de ces médicaments (inhibition de l’HMG-CoA réductase, enzyme clé de la synthèse du cholestérol) dont résulterait une diminution de la synthèse des ubiquinones dont le coenzyme Q10 (indispensables au métabolisme énergétique mito-chondrial).

Beaucoup plus rarement, il semble que l’on puisse observer l’apparition sous statines de pathologies auto-immun,et d’après des publications récentes, de myasthénies, notion qui ne figure pas encore dans le RCP de ces médicaments.

Le CRPV d’Amiens a évalué cette problèmatique avec une analyse de la base de données de pharmacovigilance de l’OMS (1). Sur les 184 284 déclarations d’effets indésirables imputés à une statine, 169 correspondaient à une myasthénie. Ces cas ont fait l’objet d’une analyse cas-non cas (statines versus autres médicaments que statines). L’odds ratio rapporté (ROR) est en faveur d’une association entre myasthénie et statine de 2,66 (intervalle de confiance 95 %, 2,28 – 3,10) donc tout à fait significatif. Les cas étaient rapportés avec toutes les statines (plus fréquents pour la cérivastatine qui a été retirée du marché du fait de sa toxicité musculaire). Pour l’instant, seuls des cas cliniques suggestifs (le plus ancien publié en 2000) étaient publiés (apparition ou exacerbation de myasthénie avec souvent mise en évidence d’anticorps anti-récepteurs de l’acétylcholine).

Le cas clinique notifié au CRPV d’Amiens et qui avait justifié cette analyse de la base de l’OMS concernait un patient âgé de 56 ans qui a développé une diplopie avec ptosis sous atorvastatine (traitement commencé trois mois plus tôt). Le bilan neurologique clinique et paraclinique amenait à conclure à une myasthénie (mais sans anticorps anti récepteurs de l’acétylcholine). Un traitement par ambénonium (Mytelase®) est instauré, inefficace. Ensuite, efficacité très modérée d’une cortico-thérapie. Six mois plus tard, la relation possible à la prise d’une statine étant évoquée, celle-ci est inter-rompue. Il s’en est suivi une disparition rapide de la diplopie, du ptosis et de la fatigue musculaire.

Ce cas et l’analyse des données disponibles dans la littérature et dans la base de pharmacovigilance ont été soumis à l’ANSM qui a demandé à l’Agence Européenne du médicament à harmoniser les RCP des statines en y faisant figurer cet effet indésirable.

Au total, il faut savoir évoquer le rôle d’une statine en cas de survenue d’une myasthénie ou de son aggravation.

Références

1- Gras-Champel V, Batteux B, Masmoudi K, Liabeuf S. Statin-induced myasthenia : a disproportionality analysis of the WHO’S. VigiBase Pharma-covigilance database. Muscle Nerve 2019 ; 60 : 382-6.
2- Gras-Champel V, Masmoudi I, Batteux B, Merle PE, Liabeuf S, Masmoudi K. Statin-associated myasthenia, a case report and literature review. Thera-pies 2020 ; 75 : 225-38.