Risque cardiovasculaire et diclofénac

Article extrait du bulletin VigipharmAmiens septembre-octobre 2018

Les AINS sont un facteur de risque d’événements cardiovasculaires. Cela a été démontré avec les inhibiteurs spécifiques de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), les coxibs.
Le risque de favoriser la survenue d’AVC et d’infarctus du myocarde existe aussi avec les AINS non sélectifs de COX-2, mais à un moindre degré. Parmi ceux-ci, le diclofénac était ressorti dans une évaluation réalisée en 2012-2013 comme plus à risque que les autres AINS dits « classiques ».
Pour cette raison, il avait été décidé au niveau européen (1) de le contre-indiquer en cas :
– d’insuffisance cardiaque congestive avérée (stades III et IV de la NYHA)
– de cardiopathie ischémique
– d’AOMI
– de maladies vasculaires cérébrales.
Une nouvelle étude (2) publiée en ligne le 4 septembre 2018 vient confirmer ce risque et incite à la prudence vis-à-vis de son utilisation. Cette étude est basée sur l’analyse des données provenant de registres relevant de façon prospective les données médicales de la population danoise (étude de cohorte). Les données analysées portaient sur 1 370 832 patients traités par diclofénac, 3 878 454 par ibuprofène, 291 490 par naproxène, 764 781 par paracétamol et enfin 1 303 209 non traités par AINS ou paracétamol. La taille des échantillons examinés ici est très supérieure à celle incluse dans le total des différentes études réalisées jusqu’à maintenant (observationnelles + randomisées). Les auteurs ont analysé les événements cardiovasculaires faisant suite à la mise en route d’un traitement par diclofénac par rapport à celle d’autres médicaments ou à l’absence de traitement. Ils ont pu mettre en évidence que les événements indésirables cardiovasculaires majeurs à 30 jours de
l’instauration du traitement étaient augmentés de 50 % par rapport à l’absence de prise médicamenteuse, de 20 % par rapport à celle de paracétamol ou de l’ibuprofène et de 30 % par rapport à celle de naproxène. Le risque de saignement digestif était similaire sous diclofénac et sous
naproxène. La majoration du risque sous diclofénac par rapport à la non-utilisation d’un AINS était
de 20 % pour la fibrillation auriculaire, de 60 % pour les AVC ischémiques, de 90 % pour les infarctus du myocarde et de 70 % pour les décès cardiovasculaires. Les auteurs concluent qu’il est souhaitable de réserver le diclofénac à la prescription médicale pour les formes orales et injectables (ce qui est déjà le cas en France, pas d’auto-médication) et de ne le prescrire qu’en seconde  intention après d’autres AINS.
Presque simultanément (septembre 2018), était publiée une méta-analyse des études de cohorte ou cas-contrôle publiées sur le sujet entre 1999 et juin 2018 (3). Les auteurs concluent au fait que l’AINS ayant le plus haut risque d’induire des événements indésirables cardiaques était le rofécoxib (Vioxx, retiré du marché pour cette raison en septembre 2004) (+ 39 %) suivi du diclofénac (+ 34 %) puis de l’étoricoxib (Arcoxia).
L’ANSM, à la suite de l’étude populationnelle danoise, a diffusé un nouveau message de prudence concernant l’utilisation du diclofénac (1) en rappelant les règles de bon usage des AINS telles que diffusées en août 2013 (4) et où figurait, en particulier, la notion d’une évaluation préalable du niveau de risque cardiovasculaire avant la prescription ainsi que l’utilisation à la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible.
Le risque cardiovasculaire du diclofénac avait déjà fait l’objet d’une évaluation par le PRAC (Comité européen d’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance) qui avait alors conclu à un rapport bénéfice-risque qui restait favorable. De nouvelles contre-indications avaient alors été  introduites : insuffisance cardiaque congestive avérée, cardiopathie ischémique et/ou maladie vasculaire cérébrale.
Le diclofénac devrait faire l’objet d’une nouvelle évaluation européenne en début d’année 2019, évaluation qui prendra en compte les résultats de l’étude danoise.

(1) ANSM. Rappel du bon usage du diclofénac après la publication d’une nouvelle étude relative au risque cardiovasculaire. 26/09/2018.
(2) Schmidt M et coll. Diclofenac use and cardiovascular risks : series of nationwide cohort studies. BMJ 2018 ; 362 : k3426. Published 4 september 2018. DOI:10.1136/bmj.k3426.

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Risque de réactivation du virus de l’hépatite B avec certains médicaments

Article extrait des Echos de Phamacovigilance N°23

Dans le monde, près de 2 milliards de personnes seraient actuellement infectées par le virus de l’hépatite B (VHB) et plus de 240 millions auraient une infection chronique hépatique (antigène HBs positif). La réplication virale VHB est en partie contrôlée par le système immunitaire et toute situation d’immunosuppression expose un patient infecté à une réactivation du VHB.
Les médicaments aux propriétés immunosuppressives exposent au risque de réactivation virale. Certains bénéficient de recommandations en matière de dépistage du VHB avant leur initiation et, en cas de positivité, d’une surveillance rapprochée.

Le risque de réactivation VHB concerne tout particulièrement les chimiothérapies anticancéreuses des leucémies et des lymphomes, avec des taux supérieurs à 50%2. Les protocoles utilisés dans ces indications sont fortement immunosuppresseurs, notamment ceux comprenant une corticothérapie à forte dose, du rituximab ou de l’ofatumumab, ces 2 dernières molécules exposant à un risque élevé d’immunosuppression car ciblant directement les lymphocytes B.

Des recommandations de surveillance rapprochée ont également été émises pour des inhibiteurs de tyrosine kinase (imatinib, etc…), ainsi que pour les traitements du myélome multiple  (thalidomide, lénalidomide et pomalidomide).
Des réactivations VHB sont aussi observées avec des chimiothérapies de tumeurs solides, particulièrement dans le cancer du sein, avec des taux de 20% à 40%. Les molécules les plus concernées sont les anthracyclines (doxorubicine, épirubicine), les vinca-alcaloïdes, le méthotrexate (à haute dose), le cyclophosphamide, l’étoposide, l’évérolimus et le témozolomide.

Plus récemment, le nivolumab, immunothérapie anti-PD1, est venu s’ajouter à cette liste , faisant craindre un risque avec les autres molécules inhibitrices des points de contrôle immunitaire (inhibiteurs de « check points »).

Les procédures de chimioembolisation intra-artérielle hépatique pratiquées lors de la prise en charge de l’hépatocarcinome sont associées à un risque de réactivation VHB de 30 à 40%, le risque étant augmenté en cas d’addition de molécules anticancéreuses dans le protocole.

Dans le domaine des pathologies auto-immunes, les maladies rhumatismales, dermatologiques et digestives sont les plus à risque de réactivation VHB et les traitements les plus à risque sont les anti-TNFα, le rituximab, l’abatacept, l’ustékinumab, ainsi que les corticoïdes par voie systémique (y compris à une dose ≤ 10mg/j en cas de durée prolongée) et le méthotrexate (hebdomadaire). Les données restent cependant débattues pour ces deux derniers. Enfin, plus récemment, des cas de réactivation VHB ont été mis en évidence avec les antiviraux directs utilisés dans le traitement de l’hépatite C (sofosbuvir, daclatasvir, etc…). Les patients ayant une co-infection VHB et VHC peuvent présenter une augmentation de la réplication VHB après le déclin rapide de la charge virale VHC, ce déséquilibre étant lié à une action importante des antiviraux directs sur le VHC et une inefficacité sur le VHB. Ce phénomène n’avait pas été observé auparavant avec les interférons.

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Ulcérations induites par le nicorandil : savoir y penser !

Extraits de l’article « ukcération anale sous nicorandil » proposé par les CRPV de Rennes et de Brest dans la Lettre Information Pharmacovigilance de Bretagne n°3

Le nicorandil est susceptible d’induire des ulcérations cutanées et muqueuses, survenant le plus souvent après plusieurs mois, voire plusieurs années de traitement.

Les ulcères induits par le nicorandil sont profonds, à bord net et fond propre, sans œdème, douloureux, persistants, s’aggravant progressivement et conduisant parfois à la formation de fistules ou d’abcès. L’histologie est non spécifique, montrant le plus souvent un tissu
inflammatoire et nécrotique avec parfois la présence de foyers de nécrose sous-cutanée.

Les ulcérations induites par le nicorandil peuvent apparaître préférentiellement au niveau de sites préalablement lésés ou traumatisés. Les traitements concomitants par AINS et aspirine peuvent favoriser la survenue de complications hémorragiques gastro-intestinales.

Dans environ 50% des cas actuellement rapportés dans la base nationale de pharmacovigilance, l’ulcération s’est accompagnée de complications, majoritairement à type de retard de cicatrisation, hémorragie, anorexie, fistulisation (principalement anale et colorectale, mais aussi endovésicale, rectovaginale et pharyngée) et/ou perforation (principalement colique).

Le diagnostic d’ulcération liée au nicorandil doit être évoqué chez tout patient traité par nicorandil présentant une ulcération ou une complication. Toute suspicion impose l’arrêt du nicorandil, cette mesure étant la seule efficace, permettant d’éviter la survenue de complications et de favoriser la cicatrisation des lésions.

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En cas de cystite : surtout pas d’AINS !

Article extrait du bulletin « Actualités en Pharmacosurveillance n°111 » du CRPV Centre-Val de Loire

Afin de soulager rapidement les symptômes de la cystite et de diminuer la prescription systématique d’antibiotiques, certains proposent de prescrire un AINS (type ibuprofène) en première intention dans la cystite non compliquée, arguant du fait qu’une proportion non négligeable guérissent spontanément, sans antibiothérapie. Une première étude (résumée dans un précédent numéro des Actualités) avait déjà montré l’absence d’intérêt et les risques liés à ce type de prise en charge.
Une nouvelle étude a comparé le pivmécillinam (Selexid® 600 mg/j) (n= 181) à la prescription d’ibuprofène  pendant 3 jours (n=179) en cas de cystite non compliquée (1). Elle conclut que le traitement par ibuprofène est associé à un allongement de la durée des symptômes et à des effets indésirables plus graves. A J4, 38% des patientes traitées par ibuprofène s’estimaient guéries (vs 74% avec le pivmécillinam), mais à 2 semaines, 41 % des patientes du groupe
ibuprofène ont dû reconsulter en raison de symptômes persistants, plus graves ou nouveaux (vs 10% avec le pivmécillinam). À 4 semaines, 53% des patientes du groupe ibuprofène étaient guéries sans avoir recours à un traitement antibiotique, mais 6,6% (12/179) avaient développé une infection urinaire fébrile dont 4% (7/179) une pyélonéphrite (dont 5 hospitalisées), alors qu’aucune patiente traitée par l’antibiotique n’avait fait d’infection.

Cette étude démontre une nouvelle fois que la prescription d’un AINS dans la cystite non compliquée augmente le risque d’infection urinaire grave, en particulier de pyélonéphrite.

(1) Vik I et al. PLoS Med. 2018 May 15;15(5):e1002569.

Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) et risque infectieux

Article rédigé par le CRPV de Dijon, paru dans « Les échos de Pharmacovigilance », bulletin de l’interregion Est-n° 19

En 2002, une première enquête de pharmacovigilance avait été réalisée par les Centres Régionaux de Pharmacovigilance (CRPV) de Tours et Angers sur le risque d’infection de la peau et des tissus mous associé aux AINS en pédiatrie lors de la varicelle. Les Résumés des  Caractéristiques des Produits avaient été modifiés en 2004 pour refléter le risque alors mis en évidence dans cette enquête.

Depuis, de nouvelles données ont conduit à la réalisation d’un second travail sur le risque infectieux associé aux AINS, réalisé par les mêmes CRPV et présenté au comité technique de pharmacovigilance de mai 2016. Ce travail a consisté en l’analyse des cas issus de la Base Nationale de Pharmacovigilance (BNPV) de 2002 à 2016 et en une revue de la littérature.

Les AINS concernés étaient ceux ayant une indication dans la fièvre et/ou la douleur non rhumatologique : ibuprofène, kétoprofène, diclofénac, acide niflumique, acide tiaprofénique, flurbiprofène, naproxène, acide méfénamique, alminoprofène, fénoprofène,  dexkétoprofène.

Parmi les 547 cas retenus dans la BNPV (cas évoquant une infection bactérienne), 62% concernaient des adultes et 38% des enfants. L’ibuprofène était l’AINS le plus représenté (66% des cas), suivi du kétoprofène (17%), du diclofénac et de l’acide tiaprofénique (5% chacun). Parmi ces cas, 36 décès étaient retrouvés dont 6 concernaient des enfants. Ces décès étaient consécutifs à un choc septique (n=16), une fasciite nécrosante (n=5), une cellulite ou une dermohypodermite (n=5), une méningite (n=3), une septicémie (n=2), une infection non spécifiée (n=2), une pyélonéphrite (n=1) et un purpura fulminans (n=1).

Dans la littérature, 2 études mettaient en évidence une augmentation statistiquement significative du risque d’infection de la peau et des tissus mous en cas de prise d’AINS au cours de la varicelle chez l’enfant ou du zona chez l’adulte (Mickaeloff 2007, Dubos 2008) et deux autres études montraient une augmentation du risque d’infection invasive à Streptocoque du groupe A (Factor 2005, Lamagni 2008). Par ailleurs, 4 études différentes soulignaient le risque augmenté de complications suppuratives des pneumopathies communautaires en cas de prise d’AINS avant l’admission à l’hôpital (Byington 2002, François 2010, Voiriot 2011, Messika 2014).
Enfin, 2 études sur animal ont mis en évidence une accélération de la progression des infections à Streptocoque βhémolytique du groupe A (SBHA) et une augmentation de la mortalité chez les souris recevant un AINS versus des souris témoins (Weng 2011, Hamilton 2014).

Au total, les résultats de ce travail de synthèse sur infections et AINS soulignent 3 points importants :

  • les infections pulmonaires et pleuropulmonaires sont très représentées tant chez l’enfant que chez l’adulte, même si les infections cutanées restent les plus fréquentes,
  • le nombre important de notifications d’infections graves chez l’adulte, en particulier cutanées, au décours de la prise d’un AINS pour fièvre et/ou douleur non rhumatologique, indiquant que cette complication n’est pas limitée au contexte de varicelle chez l’enfant.
  • depuis 2002, 1 à 2 décès sont notifiés par an dans ce contexte, chez des patients (enfants et adultes jeunes) sans facteur
    de risque connu.

Les études épidémiologiques réalisées depuis 2002 tendent à montrer que les AINS majorent le risque de survenue d’infection bactérienne de la peau et des tissus mous chez l’adulte en cas de zona, d’infection invasive à SBHA chez l’enfant, et de complications suppuratives pleuropulmonaires en cas de pneumonie communautaire chez l’adulte et chez l’enfant. Elles confirment le risque chez l’enfant en cas de varicelle.
Les études expérimentales corroborent les résultats des études épidémiologiques.

Plusieurs hypothèses sont avancées pour expliquer le rôle favorisant des AINS dans la survenue d’une infection bactérienne grave :

  • en masquant les signes d’une infection bactérienne débutante, les AINS retarderaient son diagnostic et son traitement,
    favorisant ainsi l’évolution vers une forme plus grave.
  • en cas d’infection à SBHA, les AINS augmenteraient le risque de dissémination et diminueraient l’effet de l’antibiothérapie
    soit par effet inhibiteur de la fonction leucocytaire, soit par une production accrue d’IL1, d’IL6 et de TNFα (Weng
    2011, Hamilton 2014).

En pratique, il est souhaitable de ne pas utiliser les AINS en cas de varicelle chez l’enfant. D’autre part, il paraît nécessaire d’informer les professionnels de santé et les patients du risque de complication bactérienne sévère lors la prise d’AINS pour une fièvre ou une douleur, chez l’adulte et l’enfant, lors d’une infection débutante, plus particulièrement à streptocoque A (pathologie cutanée, angine, …) ou à pneumocoque (pneumopathie, toux fébrile…).

1-http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/daf518b6d9288723d3e192a9b513415c.pdf