Les produits de contraste iodés (PCI) peuvent-ils être à l’origine de réactions d’hypersensibilité retardée ?

Article extrait de la lettre d’information des CRPV de Brest et de Rennes oct-nov-déc 2019 (à consulter pour accéder aux figures et tableaux)

Quelques rappels…

Un produit de contraste est une substance injectable ou ingérable utilisée en imagerie médicale pour augmenter artificiellement le faible contraste naturel de certains tissus afin d’améliorer la visualisation des organes explorés. Il existe plusieurs catégories de produit de contraste. Les plus utilisés actuellement sont les produits de contraste iodés (PCI) notamment utilisés en TDM et les produits de contraste gadolinés (PCG) utilisés en IRM [1].

Les PCI sont constitués de 3 atomes d’iode fixés sur 1 ou 2 cycles benzéniques [2]. On distingue aujourd’hui 2 types de PCI en fonction de
leur osmolalité :

  • Les PCI dits classiques ou PCI de haute osmolalité (tableau 1) sont des monomères (1 seul cycle benzénique) ioniques, c’est à dire associés à un cation sodium ou méglumine. En milieu aqueux, ces PCI se dissocient en deux particules, le cycle benzénique d’une part, le cation d’autre part, ce qui double leur osmolalité. Pour atteindre une quantité d’iode suffisante pour l’opacification radiologique, environ 300 mg d’iode/mL, ils doivent avoir une osmolalité environ 5 à 6 fois supérieure (1530 mosm/kg à 1860 mosm/kg) à celle du sang circulant (environ 300 mosm/kg).
  • Les PCI dits de nouvelle génération (tableau 1) ont une osmolalité identique ou au plus 2 fois supérieure à celle du sang. Il s’agit pour la plupart de monomères non ioniques (ne nécessitant plus la présence du cation sodium) ou alors de dimères non ioniques (2 cycles benzéniques reliés ensemble, chacun portant 3 atomes d’iode, ce qui double la quantité d’iode par molécule par rapport aux PCI de haute osmolalité). Ces PCI entraînent moins d’effets indésirables liés à l’osmolalité par rapport aux PCI classiques. Comme l’indiquait la Haute Autorité de Santé (HAS) dans sa dernière réévaluation des PCI administrés par voie vasculaire en 2013 [2], les PCI s’accompagnent d’effets indésirables à type de douleur au point d’injection, de sensation de chaleur, de complications cardiovasculaires (hypotension, angor, etc.) ou rénales. Quelle que soit leur osmolalité, ces produits peuvent donner lieu à des réactions graves d’hypersensibilité immédiate avec potentiellement choc cardiovasculaire, en particulier chez des patients présentant un terrain atopique ou un asthme non équilibré.

Les réactions d’hypersensibilité retardée aux PCI sont plus fréquentes que les réactions immédiates [3], bien que moins connues des cliniciens car elles surviennent généralement une fois les patients rentrés à domicile, le PCI n’étant alors pas incriminé en premier lieu.

De façon globale, les réactions d’hypersensibilité immédiate aux PCI sont décrites comme survenant dans l’heure suivant l’injection du PCI et les réactions retardées comme survenant entre 1 heure et 7 jours après
l’injection.

Présentation clinique, gravité, prise en charge et évolution des réaction d’hypersensibilité retardées aux PCI

La présentation clinique typique de la réaction d’hypersensibilité retardée aux PCI est un exanthème maculopapuleux touchant le tronc et les membres, possiblement associé à un œdème et un prurit ; ce type de réaction serait médié par les lymphocytes T (figure 1). La série de Sutton et al., un peu ancienne (2003), décrit une symptomatologie un peu différente avec une atteinte cutanée du visage, des paumes des mains et plantes des pieds, évoluant vers une desquamation [6]. Ces réactions sont en général sans critère de gravité, avec une disparition des lésions en 7 jours avec traitement par antihistaminiques, dermocorticoïdes et émollients [6-8]. Cependant, quelques cas graves de réaction retardée ont été déclarés pour tous les PCI, à savoir des pustuloses exanthématiques aigues généralisées (PEAG), des syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS) ou des réactions de type Stevens-Johnson/Lyell [9 -10].

Tests dermato-allergologiques et risque de réactions croisées

Comme dans le cas des réactions immédiates aux PCI, des tests cutanés (patch-tests et tests intradermiques) sont proposés pour confirmer le diagnostic de réaction d’hypersensibilité retardée allergique à la molécule suspectée et proposer des alternatives [8-10]. Ces tests, de bonne valeur prédictive, sont à faire entre 1 et 6 mois après la réaction cutanée. Quand un PCI est réintroduit (différent du produit en cause dans la réaction initiale), une récurrence plus grave de la réaction cutanée est très rare mais possible [7, 9]. Des auteurs ont proposé une classification des PCI selon les résultats de tests cutanés après réactions cutanées tardives (tableau 2). Trois sous-groupes sont proposés, estimant que le risque de réactions croisées est élevé entre les PCI du même sous-groupe mais peu élevé entre
PCI de sous-groupes différents [9-10].

Facteurs de risque de réaction d’hypersensibilité retardée aux PCI

Parmi les facteurs de risque de survenue de réactions cutanées retardées, sont cités les PCI non-ioniques dimères (iso osmolaire), comme Visipaque®
(iodixanol), par rapport aux non-ioniques monomères [7]. Des séries cliniques plus récentes montrent effectivement un risque de réaction cutanée retardée après administration de Visipaque® deux fois plus élevé qu’avec des PCI non-ioniques monomères, comme le iopromide ULTRAVIST® [11] ou le ioversol OPTIRAY® [3]. Les autres facteurs de risque retrouvés le plus fréquemment dans la littérature sont : un antécédent de réaction à un PCI (mais une réaction immédiate ne semble pas être un facteur de risque de survenue d’une réaction retardée, et vice versa) [5, 7], un antécédent d’allergie (le plus souvent allergie retardée de contact ou systémique à un médicament notamment) [7, 12], un traitement par interleukine 2 [7].

Au total

Les PCI peuvent entraîner des réactions d’hypersensibilité retardée, plus fréquentes que les réactions immédiates. Ces réactions ne présentent généralement pas de critères de gravité mais des cas de toxidermie sévère ont pu être observés. L’iodixanol (Visipaque®) semble être le PCI le plus à risque. La réalisation de tests cutanés permet de confirmer la nature allergique de la réaction et de proposer des alternatives, des réactions croisées restant néanmoins possibles, bien que rares.

Bibliographie

  1. https://pharmacomedicale.org/medicaments/par-specialites/item/produits-de-contraste-et-medicaments-radio-pharmaceutiques
  2. https://www.has-sante.fr/plugins/ModuleXitiKLEE/types/FileDocument/doXiti.jsp?id=c_1622437
  3. Sohn KH et al. Immediate and delayed hypersensitivity after intra-arterial injection of iodinated contrast media: a prospective study in patients with coronary angiography. Eur
    Radiol 2019 Apr 1. doi: 10.1007/s00330-019-06138-3.
  4. Bircher AJ et al. Late elicitation of maculopapular exanthemas to iodinated contrast media after first exposure. Ann Allergy Asthma Immunol 2013; 111(6): 576-7.
  5. Brockow K. Immediate and Delayed Cutaneous Reactions to Radiocontrast Media. Chem Immunol Allergy. Basel, Karger, 2012, vol 97, pp 180–190.
  6. Sutton AG et al. Early and late reactions following the use of iopamidol 340, iomeprol 350 and iodixanol 320 in cardiac catheterization. J Invasive Cardiol 2003; 15(3): 133-8.
  7. Bellin MF et al; Contrast Media Safety Committee of European Society of Urogenital Radiology (ESUR). Late adverse reactions to intravascular iodine based contrast media: an
    update. Eur Radiol 2011; 21(11): 2305-10.
  8. Corbaux C et al. Delayed cutaneous hypersensitivity reactions to iodinated contrast media. Eur J Dermatol 2017; 27(2): 190-191.
  9. Schrijvers R et al. Skin Testing for Suspected Iodinated Contrast Media Hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol Pract 2018; 6(4): 1246-1254.

Effets indésirables médicamenteux dus à une rupture de stock

Des ruptures de stocks de médicaments sont régulièrement constatées. Les professionnels de santé en sont informés par l’ANSM, mais les alternatives, lorsqu’elles existent, ne sont pas toujours satisfaisantes.

Une rupture de stock peut conduire, selon le cas, à un changement de substance médicamenteuse, de forme galénique, de voie d’administration, de dosage, de présentation, etc…

Malgré les précautions prises, ces modifications peuvent parfois induire des erreurs de pratique par les professionnels de santé ou des erreurs de prise par les patients. Par ailleurs, ces changements peuvent s’accompagner d’effets indésirables, d’interactions, voire d’une inefficacité du médicament.

C’est pourquoi, le réseau des CRPV vous invite à bien mentionner dans vos déclarations de pharmacovigilance si l’effet indésirable ou l’erreur médicamenteuse s’est produit dans un contexte de rupture de stock.

Tous acteurs! tous vigilants!

Gabapentinoïdes et risque d’induction de syndrome parkinsonien

Article extrait du bulletin VigipharmAmiens-Janvier 2020

Les gabapentinoïdes (gabapentine, Neurontin® et prégabaline, Lyrica®), sont indiqués dans le traitement des crises partielles d’épilepsie et dans les douleurs neuropathiques ainsi que, pour la prégabaline, dans les troubles anxieux généralisés. Nous avons évoqué dans VigipharmAmiens de mai-juin 2019 la majoration du risque suicidaire démontré pour la prégabaline dans une étude de cohorte suédoise.

Un autre effet indésirable pouvant être induit par les gabapentinoïdes est le syndrome parkinsonien. Il fait l’objet d’un petit nombre de cas cliniques dans la littérature et ne figure pas dans le RCP de ces médicaments. L’un des premiers cas cliniques publiés est amiénois (1). Il s’agissait d’une patiente âgée de 58 ans traitée par prégabaline depuis 3 ans pour des manifestations cliniques évocatrices de fibromyalgie avec des doses progressivement majorées jusqu’à 300 mg (2 fois/jour) réduites ensuite à 150 mg (2 fois/jour) en raison de la survenue de quelques secousses myocloniques et d’une prise de poids. Cliniquement, tremblements de repos, bradykinésie, faciès figé, roue dentée… L’arrêt du traitement par prégabaline permettait une amélioration très nette de la symptomatologie dès les premiers jours et sa disparition totale au bout de 4 semaines.

L’équipe du CRPV de Toulouse a réalisé une étude pharmacoépidémiologique utilisant la base de données de pharmacovigilance de l’OMS (enregistrant les notifications de plus de 130 pays), portant sur les cas de parkinsonisme rapportés chez des patients de plus de 45 ans entre 2010 et 2018 (2). Etaient exclus les cas associés à des médicaments classiquement connus pour induire des troubles parkinsoniens (antipsychotiques antagonistes dopaminergiques, flunarizine® (Sibélium®), cinnarizine (ex Sureptil®), métopimazine (Vogalène®…). Le risque de parkinsonisme sous gabapentinoïdes a été évalué en le comparant au risque chez les non-utilisateurs et chez les utilisateurs d’autres médicaments pouvant être prescrits dans les douleurs neuropathiques (la principale indication des gabapentinoïdes) à savoir l’amitriptyline (Laroxyl®…) et la duloxétine (Cymbalta®). Ont été rapportés pendant la période considérée 4870 cas de parkinsonisme avec la prégabaline et 4925 avec la gabapentine (âge moyen pour les 2 autour de 63 ans, proportion de femmes respectivement de 70 % et 68 % ). Les effets les plus fréquemment rapportés étaient des troubles de la marche et des tremblements. Les odds ratio rapportés (ROR) étaient de 2,60 et 2,43 respectivement pour la gabapentine et pour la prégabaline. L’association entre prise de gabapentinoïdes et troubles parkinsoniens comparée à celle avec prise d’amitryptiline ou de duloxétine était significative pour la prégabaline, mais ne l’était pas pour la gabapentine.

Le risque de parkinsonisme induit par les gabapentinoïdes doit être pris en considération. Il convient de savoir interrompre ces traite-ments lorsque des manifestations extrapyramidales apparaissent (et permettre leur disparition en quelques semaines). Les auteurs indiquent que l’on peut s’étonner de la mise en évidence de tels effets indésirables à distance de la mise sur le marché (effets non mis en évidence dans les essais cliniques).

C’est dire tout l’intérêt du suivi des patients dans leur condition naturelle de traitement et de la notification des effets indésirables lorsqu’ils s’avèrent pouvoir être liés à un médicament, par l’absence d’autre explication. Ainsi, le risque de parkinsonisme induit par d’autres médicaments comme le valproate ou la trimétazidine n’a été reconnu qu’à distance de leur mise sur le marché. Le mécanisme par lequel ces effets indésirables surviennent reste mal expliqué.

1- Masmoudi I, Gras-Champel V, Barbieux-Vaquez D, Masmoudi K, Syndrome parkinsonien induit par la prégabaline : à propos d’un cas Thérapie 2017 ;72 :395-6
2- Pacheco-Paez T, Montastruc F, Rousseau V, La-peyre-Mestre M, Renoux C, Montastruc JL Par-kinsonism associated with gabapentinoids drugs : a pharmacoepidemiological study Mov Dis 2019 Oct 21. Doi :10.1002/mds.27876.PMID :31633228.

Antalgiques opioïdes et grossesse

Article extrait du bulletin VIGINEWS n°8 des CRPV d’Angers et de Nantes

Selon leur efficacité antalgique, les opioïdes peuvent être classés en opioïdes dits « faibles » pour les douleurs modérées (niveau 2 OMS) et en opioïdes dits « forts » pour les douleurs modérées à fortes (niveau 3 OMS).

Codéine (opioïde « faible » – niveau 2 OMS)
La codéine est commercialisée sous forme associée au paracétamol ± aspirine ± ibuprofène dans plusieurs spécialités. Les données portant sur les nouveau-nés exposés à la codéine au 1ier trimestre sont nombreuses et n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque de malformation, de prématurité ou de faible poids à la naissance. La possibilité d’une faible augmentation des malformations cardiaques a été soulevée par des études de cohorte et de surveillance.
Une étude cas-témoin de 2011 de Broussard et al. a mis en évidence une faible association entre la prise d’opioïdes au 1er trimestre et le risque malformatif durant l’organogénèse (malformations cardiaques, spina bifida…) (OR (IC95%) : 1,8 à 2,7). Les opioïdes les plus représentés étaient la codéine (34,5%), l’hydrocodone (34,5%) et l’oxycodone (14,4%). Les auteurs concluent que ce risque était d’une augmentation modeste par rapport au risque de base des anomalies congénitales (2 à 3%). De plus, le biais de mémorisation est important dans cette étude. Ces données ne sont pas confirmées à ce jour.
A proximité du terme, il est conseillé de limiter la posologie et la durée de traitement en raison du risque de dépression respiratoire néonatale et de syndrome de sevrage survenant notamment lors d’une utilisation chronique de la codéine à dose thérapeutique. Le syndrome de sevrage apparait généralement dans les 24 à 72 premières heures de vie et se manifeste par des signes neurologiques (agitation, hyperexcitabilité, cris aigus, trouble du sommeil, trémulations, hypertonie) et des signes digestifs (succion inefficace, régurgitations, vomissements, diarrhées). Dans ce cas, une surveillance attentive du nouveau-né les premiers jours de vie est nécessaire.

La codéine, en prise ponctuelle est le traitement de 1ère intention durant la grossesse lorsqu’un antalgique de palier II est nécessaire.

Tramadol (opioïdes « faibles » – niveau 2 OMS)
Le tramadol est commercialisé seul ou associé à du paracétamol ou du dexkétoprofène dans différentes spécialités. Ses effets analgésiques opioïdes à action centrale sont également associés à l’inhibition de la recapture neuronale de noradrénaline et à l’augmentation de la libération de sérotonine. Il passe la barrière placentaire. Les concentrations néonatales et maternelles sont équivalentes. Concernant le risque malformatif du tramadol, peu de données sont disponibles chez l’Homme mais à ce jour aucun élément inquiétant n’est publié. Les études de tératogénicité réalisées sur le Rat et la Souris n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque malformatif. En cas de traitement prolongé jusqu’à l’accouchement, le tramadol pris à dose thérapeutique peut entraîner une dépression respiratoire et un syndrome de sevrage néonatal identique à celui décrit pour la codéine, en raison de sa composante opioïde. Il est préférable de ne pas utiliser de tramadol durant la grossesse en raison du manque de données pertinentes.

Opium (opioïdes « faibles » – niveau 2 OMS)
Les données sont peu nombreuses, mais sans risque identifié en cas d’exposition en début de grossesse. Ses effets étant attribués à la morphine, les données pourraient être extrapolées à celle-ci, sans risque tératogène identifié mais pouvant être à l’origine de signes d’imprégnation ou d’un sevrage néonatal en cas de prise en fin de grossesse.
La poudre d’opium, présente dans les spécialités LAMALINE® (opium,
paracétamol, codéine) et IZALGI®(opium, paracétamol) est déconseillée durant la grossesse en raison du manque de données.

Morphine et ses dérivés (opioïdes « forts » – niveau 3 OMS)
Les données chez les femmes exposées à la morphine au 1er trimestre de grossesse sont nombreuses et le recul est important. Aucun effet malformatif particulier de la morphine n’est apparu à ce jour.
Le fentanyl, l’oxycodone et l’hydromorphone franchissent la barrière placentaire. Les données sur le risque malformatif sont peu nombreuses à ce jour et sont insuffisamment pertinentes pour garantir leurs innocuités
durant la grossesse. En conséquence, ces 3 molécules sont déconseillées durant la grossesse.

Quel que soit l’opioïde prescrit, en cas de traitement prolongé et/ou de fortes doses jusqu’à l’accouchement, ils peuvent entraîner une dépression respiratoire et un syndrome de sevrage néonatal identique à celui décrit pour la codéine. Si un antalgique de palier III est nécessaire chez une femme enceinte, la morphine, en prise ponctuelle de préférence est le traitement de 1ère intention, les autres morphiniques sont déconseillés par manque de données pertinentes.

Références bibliographiques

  • Fereira E, Martin B, Morin C. Grossesse et allaitement guide thérapeutique 2ème ed 2013, ed du CHU Sainte Justine, Montréal ISBN 978-2-89619-606-7
  • CRAT : centre de référence sur les agents tératogènes. https://lecrat.fr/ dernière consultation le 05 décembre 2019
  • GG.Briggs, et al. Drug in pregnancy and lactation 11th edition. Philadelphia : Wolters Kluwer Health; 2017
  • Micromedex/Drugdex: www.thomsonhc.com/hcs/librarian consulté le 23 septembre 2019
  • Schaefer C, et al. Drug during pregnancy and lactation 3th edition. Oxford : Elsevier ; 2015
  • Broussard, et al. Maternal treatment with opioid analgesics and risk of birth defects. Am J Obstet Gynecol 2011 ; 204 :314-7

Consultez l’article sur article sur antalgiques non opioïdes et grossesse dans Viginews n°7

Hypoglycémie, un effet indésirable du tramadol de plus en plus documenté

Article extrait du bulletin VigipharmAmiens Novembre 2019

Le tramadol est commercialisé en France depuis 1997 avec une utilisation qui est devenue particulièrement importante depuis le retrait du marché en 2011 du dextropropoxyphène (utilisé en association avec le paracétamol sous le nom de Di-Antalvic®). Le tramadol est commercialisé dans un grand nombre de spécialités, soit seul (Topalgic®, Contramal®, génériques), soit en association au paracétamol.

Des cas d’hypoglycémies ont été rapportés avec le tramadol il y a un peu plus d’une dizaine d’années avec la publication de cas cliniques en France dont la plus ancienne date de 2006 (1) suivis d’autres cas issus de la notification de pharmacovigilance en France (2,3). Une étude de 2012 réalisée sur les données de la Base Nationale de pharmacovigilance (BNPV) (4) comparant des cas d’hypoglycémie sous tramadol (alors 43) et ceux enregistrés sous dextropropoxyphène (72). Les caractéristiques des cas étaient très similaires : délais de survenue de 4-5 jours, pas de différence significative du pourcentage de patients diabétiques (autour de 40 %) ou insuffisants rénaux (16 à 18 %). L’âge moyen des patients se situait autour de 70 ans. Dans une autre étude utilisant les données de la BNPV, il ressortait que, contrairement au tramadol, on ne retrouvait pas d’hypoglycémie imputable à la codéine (5).

Les données se sont ensuite accumulées avec tout d’abord une étude menée par l’équipe du CRPV de Toulouse (6). Il s’agit d’une étude cas-contrôle réalisée dans la base de données de la cohorte prospective des médecins anglais. Ont été évalués les patients ayant une première prescription de tramadol ou de codéine avant hospitalisation pour hypoglycémie. Ces cas étaient comparés à des contrôles (10 par cas) en fonction du sexe, de l’âge et de la durée de suivi. Le risque apparaît certes faible mais indiscutable. Une prescription récente de tramadol est retrouvée associée à un sur-risque hy-poglycémique par rapport à la codéine : incidence brute à 3,0 (IC 95 % 1,3-6,0) pour 10 000 patients/année contre 0,7 (IC 95 % 0,4-1,1) avec la codéine.
Une autre étude cas-contrôle a ensuite été publiée sur une base de données cliniques sur dossiers médicaux au Colorado (7) : patients hospitalisés ayant reçu plus d’une dose de tramadol et chez qui avait été réalisé dans les 5 jours suivants au moins un dosage de glycémie (avec comme groupe comparateur des patients ayant reçu de l’oxycodone). Il était retrouvé chez ces patients 46 % d’hypoglycémies chez des diabétiques de type 1 et 17 % chez des diabétiques de type 2 enfin 4,7 % chez des non-diabétiques (contre 1,1 % chez des non-diabétiques ayant pris de l’oxycodone).

Trois nouvelles études ont été publiées cette année venant confirmer le risque d’hypoglycémie.

L’étude de Makunts aux USA a été réalisée sur la base FAERS de pharmacovigilance de la FDA (8). L’analyse a porté, pendant la période 2004-2019, sur les cas d’hypoglycémie notifiés sous tramadol mais également avec d’autres opioïdes (dont la méthadone utilisée pour le sevrage morphinique) ainsi qu’avec quatre inhibiteurs de recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) (desvenlafaxine, duloxétine, milnacipran, venlafaxine) et 5 antagonistes NMDA. Les hypoglycémies notifiées étaient significativement plus fréquentes avec le tramadol qu’avec l’ensemble des autres opioïdes ainsi qu’avec les IRSN et qu’avec les antagonistes des récepteurs NMDA. Seule la méthadone ressortait pouvoir être responsable d’un taux d’hypoglycémies du même niveau que celui du tramadol. Par contre, oxycodone et codéine n’étaient pas significativement à l’origine d’un sur-risque d’hypoglycémies.

Une étude a été réalisée à Caen (9) sur la base de données de pharmacovigilance de l’OMS (VigiBase) associée à une étude descriptive des données de la BNPV. Il y est retrouvé une augmentation significative du risque d’hypoglycémie avec tous les opioïdes (avec un risque plus net chez les femmes et chez les diabétiques).

Une dernière étude (10) aux USA ne retrouve pas comme facteur de risque d’hypoglycémie sous tramadol le fait d’être diabétique ou d’avoir une insuffisance rénale.

Au total, ces résultats concordants confirment le risque d’hypoglycémie même si les mécanismes, la comparaison de la fréquence avec d’autres médicaments de la classe des opioïdes et les facteurs favorisant cet effet indésirable restent débattus.

Les mécanismes proposés pour expliquer le risque d’hypoglycémie sous tramadol sont, d’une part, la réponse à la stimulation des récepteurs μ aux opiacés (d’autant que l’effet hypoglycémiant du tramadol qui peut être reproduit expérimentalement chez l’animal est antagonisé par la naloxone), d’autre part, l’effet d’inhibition de la recapture de la sérotonine mais aussi des effets d’inhibition des récepteurs au NMDA.

Il faut savoir évoquer le rôle du tramadol en cas d’hypoglycémie survenant quelques jours après le début du traitement.

(1) Grandvuillemin A et al Hypoglycémies in-duites pour le tramadol : 2 cas Presse Med 2006 ;35 :1842-4
(2) Jonville-Bera AP et al Hypoglycémie asso-ciée au tramadol chez un diabétique 2010 ;65 :499-500
(3) Tangourdeau A et al. Hypoglycémies sé-vères au tramadol : deux nouvelles observa-tions d’un effet indésirable non référencé Rev Med Int 2011 ;32 :703-5
(4) Bourne C et al. Tramadol and hypoglyce-mia : comparaison with other step2 analgesic drugs Br J Clin Pharmacol 2012 ;75 :1063-7
(5) Abadie D et al Effets indésirables « graves » du tramadol : bilan 2010-2011 de pharmacovigilance en France Thérapie 2013 ;68 :77-84
(6) Fournier JP et al Tramadol use and the risk of hospitalization for hypoglycemia in patients with noncancer pain JAMA Int Med 2015 ;175 :186-93
(7) Golighty LK et al hypoglycemic effets of tramadol analgesia un hospitalized patients a case-contrôle study J Diab Met Dis 2017,16 :30 doi 10.1186/s40200-017-0311-9
(8) Makunts et al. Restrospective analysis re-veals significant association of hypoglycemia with tramadol and methadone in contrast to other opioids Scientific Reports 2019,9 on live 28/09/19 : https://doi.org/10.1038/s41598-019-48955-y ;
(9) Chretien B et al Comparative study of hy-poglyceamia induced by opioids. Is it a class ef-fect ? Expert Op Drug Saf 2019,18 :987-92.
(10) Juba KM et al. A review of the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System for Tramadol-Related Hypoglycemia. Annals of Pharmacotherapy : 1060028019885643, 25 Oct .2019. Available from : URL : http://doi.org/10.1177/1060028019885643

Immunothérapie anticancéreuse : les CAR T-cells

Article extrait du bulletin VIGINEWS n°7 des CRPV de Nantes et d’Angers

L’immunothérapie constitue l’un des grands axes de développement dans la prise en charge des patients atteints de cancers. Trois types d’immunothérapie ont été développés :

  • l’immunothérapie anti-tumorale passive (anticorps monoclonaux ciblant un antigène tumoral)
  • l’immunothérapie active (inhibiteurs de point de contrôle immunitaire et interleukines thérapeutiques, cf. VigiNews n°3)
  • l’immunothérapie adoptive. Cette dernière consiste à reprogrammer ex vivo le contenu génique des lymphocytes T du patient afin qu’ils expriment à leur surface un récepteur chimérique ciblant un antigène des cellules tumorales (Chimeric Antigen Receptor T-cells, CAR T-cells).

La production des CAR T-cells requiert plusieurs étapes et le délai de mise à disposition par le laboratoire est de l’ordre de 3 à 4 semaines. Tout d’abord, les leucocytes du patient sont prélevés par cytaphérèse et les lymphocytes T isolés. Ces derniers sont modifiés génétiquement avec des vecteurs viraux afin d’exprimer le récepteur chimérique d’intérêt. Les CAR T-cells sont le plus souvent administrées après un conditionnement par chimiothérapie lymphodéplétive (i.e., cyclophosphamide/fludarabine), dans le but de favoriser l’expansion homéostatique in vivo des CAR T-cells administrées.

Structure des cellules CAR T
La fraction de liaison du CAR-T cells à la cible antigénique provient d’un fragment d’anticorps (single-chain variable fragment, scFv – fragment variable d’immunoglobuline monoclonale sous forme simple brin). La partie intracellulaire peut être composée, du domaine entraînant l’activation
lymphocytaire et la réponse cytotoxique (CD3-zeta), d’un ou plusieurs domaines provenant de protéines réceptrices de costimulation (e.g., 4-1BB, CD28) permettant d’améliorer les capacités de prolifération et de survie des cellules CAR T (Figure 1).

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Ruptures de stock à l’origine d’erreurs médicamenteuses …

Editorial extrait des Brèves n°64 du CRPV de Lille

Les sources d’erreurs médicamenteuses sont nombreuses et peuvent être en rapport avec une erreur de prescription, de délivrance ou d’administration. En cas de rupture de stock d’un médicament, les spécialités proposées en remplacement n’ont pas toujours les mêmes caractéristiques de présentation et ces différences doivent être particulièrement soulignées au moment de la substitution.

Ainsi, prenons l’exemple de la lomustine (BELUSTINE®), actuellement en rupture de stock et remplacée par la spécialité CECENU®, vendue en Allemagne. BELUSTINE ® est conditionnée sous forme de boîte comportant 5 gélules de 40 mg alors que CECENU® est présenté en boîtes de 20 gélules de 40 mg. Cette différence, dont les pharmaciens hospitaliers ont été informés en février 2019, a conduit, à deux reprises au moins, à un surdosage chez des patients, qui ont pris en une seule fois, comme avec la BELUSTINE®, la totalité des gélules contenues dans la boîte de CECENU®, soit 800 mg au lieu de 200 mg. Dans les deux cas, une pancytopénie, dont une compliquée d’une toxidermie bulleuse grave à la suite de la prise en charge par antibiotiques, est survenue.

Cet exemple n’est bien sûr pas exhaustif mais justifie, entre autres, la préoccupation de l’Etat autour du problème des ruptures de stock, avec des décisions prises en septembre 2019. Par ailleurs, le circuit des déclarations des erreurs médicamenteuses, quelles qu’elles soient, a évolué et ce sont désormais les Centres Régionaux de Pharmacovigilance (et non plus l’ANSM) qui les colligent, les analysent et les enregistrent.

Pour cette nouvelle mission, nous insistons sur l’importance de déclarer au CRPV vos cas d’erreurs médicamenteuses potentielles ou avérées, avec ou sans effet indésirable mais aussi toute situation qui vous semble comporter un risque d’erreur. A cette condition seulement, nous pourrons améliorer la sécurité de prise en charge de nos patients!

Inhibiteurs du cytochrome 2D6 et exposition au long cours par tamoxifène : une interaction à revisiter !

Article extrait du BIP Occitanie n°3

Le tamoxifène est indiqué dans le traitement du cancer du sein hormono-dépendant. C’est un pro-médicament métabolisé par le cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) en son principal métabolite actif, l’endoxifène. Les médicaments inhibiteurs du CYP2D6 peuvent ainsi entrainer une baisse de la concentration plasmatique de l’endoxifène pouvant aller jusqu’à 75% et réduire ainsi l’efficacité du tamoxifène sur la récidives de cancer du sein. Parmi les antidépresseurs, les inhibiteurs les plus puissants du CYP2D6 sont la fluoxétine, la paroxétine et la clomipramine. Environ 11% de femmes prennent de façon concomitante du tamoxifène et un antidépresseur (Therapie 2014, 69, 178).

Une étude effectuée sur dix patientes prenant du tamoxifène et un inhibiteur de la sérotonine (IRS) à fort potentiel inhibiteur du CYP2D6 (fluoxétine ou paroxétine) qui sont « switchées » vers un IRS à plus faible potentiel inhibiteur du CYP2D6 (escitalopram) montre, effectivement, les taux d’endoxifène augmenter d’un facteur 3 (Clin Pharmacokinet. 2016, 55, 249). Malheureusement, les informations sur ces interactions sont parfois discordantes entre les Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP), les monographies du dictionnaire Vidal® et le Thésaurus des interactions médicamenteuses, outil d’information de référence édité et mis à jour par l’ANSM. La question reste donc posée sur le choix de l’IRS le « moins » à risque. La prudence est recommandée avec les autres IRS (sertraline, fluvoxamine, dapoxétine, citalopram et escitalopram, vortioxétine) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (milnacipran et venlafaxine), eux aussi métabolisés par le CYP2D6.

Deux études de cohortes ont exploré la potentielle inefficacité de l’association tamoxifène et IRS mais n’ont pas retrouvé d’augmentation du risque cancéreux (J Natl Cancer Inst. 2015, 108, 337 ; BMJ. 2016, 354, 15014). Dans l’étude de 2016, les auteurs ne montraient pas non plus d’augmentation de la mortalité en comparant l’association à des IRS forts inhibiteurs du CYP 2D6 et ou à d’autres IRS. Cependant, des biais existent du fait des nombreux facteurs confondants non explorés (niveau d’hormonodépendance, type de cancer, médicaments anticancéreux antérieurs, …). Il est dommage que le dosage de l’endoxifène ne soit pas disponible dans la pratique courante car il permettrait un suivi des concentrations plasmatiques du tamoxifène et de l’endoxifène et donc d’évaluer le risque d’interaction pour chaque patiente. Il est également impirtant de souligner que les patientes ayant un polymorphisme génétique entrainant une activité faible/nulle du CYP2D6 ne métabolisent pas le tamoxifène en son métabolite actif l’endoxifène.

Il existe de nombreux autres médicaments inhibiteurs du CYP 2D6 qui posent le même problème que l’association tamoxifène et IRS. Parmi ces derniers (liste non exhaustive), citons des médicaments usuels comme des antiarythmiques (amiodarone, flécainide, propafénone), des antipsychotiques (halopéridol, chlorpromazine, levopromazine, promethazine, quétiapine, rispéridone), des dérivés de la quinine (chloroquine, hydroquinidine, quinidine), l’antimycosique (terbinafine) et le dérivé amphétaminique bupropion.

Il est donc indispensable que tout médicament prescrit en association avec le tamoxifène soit évalué sur son potentiel effet à diminuer la quantité formée d’endoxifène, métabolite actif du tamoxifène.

Lithium et laxatifs…attention!

Article extrait du Bulletin Interactif des CRPV de Marseille et de Nice

Le Lithium est un « vieux » médicament dont les effets thérapeutiques découverts au XIXème siècle ont été redécouverts en 1950, le plaçant comme traitement incontournable des troubles bipolaires.

Il est caractérisé par une marge thérapeutique étroite, les concentrations plasmatiques efficaces à l’équilibre étant comprises entre 0,6-1,2 mEq/L, toutefois, des taux de 0,5-0,8 mEq/L diminuent le risque de toxicité et suffisent généralement à prévenir les rechutes chez les patients bipolaires. Le seuil de toxicité est par contre de 1.5 mEq/L. Il est donc important de connaître le profil pharmacocinétique du Lithium: Il est caractérisé par une absorption rapide et quasi complète (90% de la dose administrée) au niveau du tractus gastro intestinal, un faible volume de distribution et une absence de liaison aux protéines plasmatiques, une élimination essentiellement rénale (90%) avec une réabsorption tubulaire en compétition avec le sodium, qui justifie la surveillance du ionogramme et la prudence lors de coprescription avec des diurétiques.

La demi-vie est de 12 à 24h après ingestion d’une dose unique si la fonction rénale est normale, elle augmente jusqu’à plus de 50h en cas de traitement de longue durée.

Il est également important de connaitre les symptômes les plus courants en cas de surdosage qui sont d’ordre neurologiques (pouvant aller jusqu’au coma), digestifs, cardiaques avec modifications électrocardiographiques (arythmie, bloc auriculoventriculaire, allongement de l’intervalle QT), rénaux (troubles de la concentration des urines, insuffisance rénale). L’hospitalisation est nécessaire en cas de surdosage, avec correction éventuelle des troubles hydrélectrolytiques et épuration extra rénale dans les cas les plus graves. Une surveillance prolongée est indispensable, en raison d’un possible relargage du lithium dans les suites d’une accumulation intracellulaire.

Les constipations chroniques liées à la pathologie psychiatrique sous-jacente et aux traitements antipsychotiques associés justifient fréquemment l’utilisation de laxatifs au long cours. Il convient donc d’être prudent lors de
l’instauration ou l’arrêt de tels traitements lorsqu’ils sont associés au lithium.

Une surveillance rapprochée de la lithémie avec adaptation éventuelle des posologies est alors nécessaire.

Références bibliographiques

  • Ward ME, Musa MN, Bailey L. Clinical pharmacokinetics of lithium. J Clin Pharmacol 1994; 34:280.
  • Timmer RT, Sands JM. Lithium intoxication. J Am Soc Nephrol 1999 ; 10 : 666-74.
  • Amdisen A. Clinical features and management of lithium poisoning. Med Toxicol Adverse Drug Exp 1988; 3:18.