Le professeur André Escousse nous a quittés le 24 octobre 2018

Le Professeur Escousse était le fondateur de l’école de Pharmacologie de la faculté de Médecine de Dijon. Il a créé et dirigé au CHU de Dijon le laboratoire de Toxicologie-Pharmacologie et le Centre Régional de Pharmacovigilance de Bourgogne. Dans les années 70, il a participé avec les professeurs de Toxicologie et de Pharmacologie français à « l’invention » de la Pharmacovigilance Française ; ensemble ils ont été les pionniers de son organisation, de sa mise en œuvre et ont contribué à la création des instances (Agence du médicament) qui sont devenues un modèle pour la Pharmacovigilance Européenne.

Les céphalosporines, des effets indésirables neurologiques mais aussi psychiatriques !

Article extrait du bulletin interactif Nice Marseille n°28

Les céphalosporines sont des antibiotiques appartenant à la famille des β-lactamines, famille la plus prescrite en Europe. Leur profil de tolérance est globalement favorable.

Néanmoins, il existe des effets indésirables  neurologiques pouvant être à l’origine de complications graves. La physiopathologie d’apparition de ces évènements neurologiques n’est pas encore totalement élucidée : diminution du neurotransmetteur inhibiteur GABA via une inhibition concentration dépendante au niveau des sous-unités GABA-A, diminution du relargage de GABA dans les terminaisons nerveuses, relargage en endotoxines et cytokines, augmentation de l’activité glutamatergique ?

Une étude a été récemment réalisée à partir de la Base Nationale de Pharmacovigilance sur les cas graves d’effets indésirables en relation avec le système nerveux central (SNC) sur une période de 30 ans. L’objectif de cette étude  était de compléter les données de la littérature et de caractériser plus finement ces effets indésirables encore trop peu suspectés et sous notifiés des cliniciens.

Les céphalosporines impliquées étaient par ordre décroissant: céfépime, ceftriaxone, ceftazidime, céfotaxime et  céfazoline pour les spécialités administrées par voie IV, et céfuroxime pour la voie orale.

Cette étude confirme :

  • qu’un âge supérieur à 65 ans et une altération de la fonction rénale sont des facteurs de risque de présenter ce type d’effets indésirables
  • la typologie des évènements neurologiques tels que l’encéphalopathie et les convulsions.
  • la survenue d’effets indésirables psychiatriques (états confusionnels, hallucinations, agitation et psychoses).
  • que le céfépime est souvent impliqué dans ces évènements mais aussi la ceftriaxone (en ambulatoire et à  l’hôpital) avec 152 cas graves. Ce dernier élément est d’autant plus important à souligner qu’uniquement une dizaine de cas sont rapportés dans la littérature.

Une vigilance accrue des cliniciens est donc nécessaire afin d’éviter ou de repérer plus précocement ces complications.

Consulter le bulletin et lire la totalité de l’article

Quels effets indésirables des Inhibiteurs de la Pompe à Protons (IPP) ?

Article extrait du bulletin BIP-Occitanie n°4

Beaucoup d’informations ont circulé ces derniers temps sur les effets indésirables des IPP. Les opinions varient entre l’absence de vrais effets indésirables graves et des informa-tions sur des effets indésirables inquiétants. La revue  Prescrire propose dans sa livraison d’octobre (Rev Prescrire 2018, 38, 750) un bilan de ces effets indésirables de cette classe de médicaments.

Elle distingue 3 principaux types d’effets indésirables :

  • A court terme, des effets indésirables bénins et peu fréquents à type de céphalées, douleurs abdominales, constipations, diarrhées, flatulences, nausées, vomissements ne conduisant que rarement à l’arrêt du médicament.
  • Des symptômes liés au rebond d’acidité gastrique à l’arrêt, à type de régurgitations acides et brûlures digestives, véritable situation de sevrage. Cet effet indésirable est également rare.
  • Enfin, toute une série d’effets indésirables découverts relativement tardivement (ce qui rappelle l’intérêt de la pharmacovigilance même pour les vieux médicaments que l’on croit bien connaître), certains graves et invalidants. Ils sont certes peu fréquents mais vu l’importance de l’exposition à ces médicaments, ils doivent être connus de tous et recherchés :
    • Infections bactériennes, notamment digestives, dont des infections à Clostridium difficile, sources de colites pseu-do membraneuses. Ce risque infectieux s’explique par la di-minution de l’acidité gastrique.
    • Fractures osseuses, avec un risque augmenté de frac-ture de hanche, de vertèbres ou du poignet. Ici aussi, le mé-canisme implique l’augmentation du pH gastrique, source de moindre absorption du calcium. Plus rarement, des douleurs musculaires à type de myalgies ou de polymyosites ou encore des arthralgies ont été signalées. Leur mécanisme semble d’origine auto immune.
    • Malabsorption de la vitamine B 12 avec la possibilité d’anémies secondaires.
    • Hyponatrémies et hypomagnésémies, déjà évoquées par BIP, soit symptomatiques (convulsions, troubles du rythme cardiaque vomissements…), soit asymptomatiques. On peut retrouver des hypocalcémies et des hypokaliémies associées. Ces troubles ioniques semblent s’expliquer égale-ment par des modifications du pH gastrique.
    • Atteintes rénales, à type de néphrites interstitielles et autres atteintes immunologiques. Le mécanisme semble im-munoallergique et la néphropathie s’associe parfois à d’autres atteintes musculaires, hépatiques, hématologiques ou cutanées.
    • Le classique risque de tumeurs gastro-intestinales, évoqué dès le développement préclinique de ces médicaments chez l’animal, n’a jamais été confirmé de façon définitive chez l’homme.

Il convient, pour terminer, de rappeler que le principal effet indésirable des IPP reste, pour nous, leur mésusage et leur trop grande consommation. À titre d’exemple, la même Revue Prescrire indique qu’environ 78 millions ( !) de boîtes de « prazole » ont été prescrits et remboursés en 2017. Parmi ces 78 000 000, seul 10 % ont été des boîtes de moins de 28 unités par prise, ce qui démontre, une fois encore, la (trop) longue durée des traitements aux IPP. D’autres données indiquent que dans les hôpitaux plus d’1 malade hospitalisé sur 2 reçoit un IPP !

Lire la totalité du bulletin BIP-Occitanie n°4

Lire aussi Près de 16 millions de personnes ont eu une prescription d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) en 2015 en France – Point d’Information  où « L’ANSM rappelle qu’il est important de ne pas banaliser l’utilisation des IPP. En effet, bien que les IPP soient généralement bien tolérés à court terme, leur utilisation au long cours n’est pas sans risque. »

Les incrétinomimétiques : mécanisme d’action et effets indésirables

Article extrait du bulletin VIGINEWS n°4 des CRPV d’Angers et de Nantes

Les incrétinomimétiques correspondent à la classe d’antidiabétiques la plus récente à ce jour sur le marché ; la  première commercialisation datant de 2008. Ils sont recommandées dans le diabète de type 2 en 2ième intention. Comment fonctionnent ces médicaments ? Comment ont évolué leurs effets indésirables en 10 ans ?

Mécanisme d’action
Les incrétines sont des hormones sécrétées par les cellules intestinales endocrines suite à une prise alimentaire (en présence de glucose et d’acides gras dans le tube digestif). Deux incrétines physiologiques existent :

  • le Glucose dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP) sécrété par les cellules K du duodénum.
  • le Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) de nature polypeptidique sécrété par les cellules L du jéjunum et de l’iléon.

Le GLP-1 est dégradé rapidementpar la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), enzyme transmembranaire, ubiquitaire exprimée dans de nombreux tissus à la surface des cellules épithéliales, endothéliales et du système immunitaire.

Les incrétines (principalement le GLP-1) permettent de réguler l’homéostasie glucidique par différents mécanismes figure :

  • la stimulation de la sécrétion d’insuline dépendante du glucose par les cellules bêta et l’inhibition de la sécrétion post-prandiale de glucagon par les cellules alpha au niveau pancréatique.
  • la diminution de la néoglucogénèse hépatique.
  • l’augmentation de la sensibilité à l’insuline et l’augmentation de la captation du glucagon au niveau musculaire.
  • le ralentissement de la vidange et de la sécrétion d’acide gastrique, ce qui a pour conséquence de diminuer le pic glycémique post-prandial, de provoquer une sensation de satiété et donc de limiter la prise de poids.
  • la diminution de l’appétit et l’augmentation de la satiété par un effet au niveau du système nerveux central.

Deux stratégies thérapeutiques ciblant le système incrétine ont été développées pour le traitement du diabète de type 2 :

  • Les analogues stables du GLP-1, représentés en France par l’exénatide, le liraglutide et le dulaglutide sont  administrés par voie sous cutanée, en raison de leurs structures peptidiques. Suite à des réarrangements au niveau des séquences d’acides aminés ou à l’ajout d’une chaîne d’acide gras, ils sont devenus insensibles à l’action de la DPP-4.
  • Les inhibiteurs de la DPP-4 ou gliptines, représentés en France par la saxagliptine, la sitagliptine et la vildagliptine sont administrés par voie orale. Des associations fixes avec la metformine sont commercialisées avec chacune de ces gliptines afin d’améliorer l’observance des patients.

Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquents communs à la classe des incrétinomimétiques sont le risque de majoration des hypoglycémies (en particulier avec les gliptines) notamment lorsqu’ils sont co-prescrits avec les sulfamides
hypoglycémiants, et les troubles digestifs à type de nausées, vomissements et diarrhées, parfois sévères, survenant en début de traitement. D’autres troubles digestifs comme les dyspepsies et un risque d’obstruction intestinale sont décrits.
Parmi les autres effets de classe des incrétinomimétiques, on peut citer : les pancréatites aigues dont le risque est faible mais pouvant être grave, les atteintes hépatiques, majoritairement des cholestases, et les insuffisances rénales aigues consécutives aux troubles digestifs doses dépendants.

Plusieurs études ont montré que le risque de cancer n’est pas augmenté avec les incrétinomimétiques excepté pour 2 types de cancer :

  • le cancer de la thyroïde principalement décrit avec les analogues de GLP-14,
  • le cancer du pancréas pour lequel les données de la littérature sont controversées.

L’ANSM a réalisé en 2016 une étude pharmaco-épidémiologie à partir des données du SNIIRAM (Système national d’Information Inter-Régimes de l’Assurance maladie) dont le résultat « ne fournit pas d’argument en faveur d’un risque spécifique des incrétinomimétiques vis-à-vis du cancer du pancréas ». L’ANSM précise qu’un « suivi plus long sera nécessaire pour estimer le risque à plus long terme».

L’administration d’analogues de GLP-1 peut s’accompagner de la production d’anticorps anti GLP1 plus décrits avec l’exénatide qu’avec le liraglutide ou le dulaglutide1. Les données de la littérature manquent quant au risque d’inefficacité associé à un taux d’anticorps élevés. Les effets indésirables principalement décrits avec les gliptines sont :

  • l’angioedème bradykinique principalement lorsque les gliptines sont associées à un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou un sartan ou en cas d’antécédent d’angioedème.
  • les pemphigoïdes bulleuses dont le risque est plus important avec la vildagliptine.
  • les arthralgies et les myalgies dont le risque serait augmenté en présence de statines.
  • un risque infectieux notamment au niveau des voies aériennes supérieures probablement dû à la répartition ubiquitaire des DPP-4.

Retrouvez cet article, ses références et l’ensemble du bulletin sur VIGINEWS N°4

Restrictions d’utilisation des fluoroquinolones

Article extrait du bulletin VigipharmAmiens-Novembre 2018

Le bulletin VigipharmAmiens de mars 2016 abordait la problématique des effets indésirables des fluoroquinolones liés à des altérations de la synthèse du collagène et de l’élastine par majoration de l’activité de métalloprotéases et d’un rôle également possible d’une augmentation de radicaux libres au niveau mitochondrial.

Une des conséquences de ces altérations de synthèse du collagène est le risque (bien connu des fluoroquinolones) d’atteinte des tendons pouvant aller jusqu’à des ruptures tendineuses.

Deux autres conséquences concerneraient la rétine et la paroi de l’aorte ascendante.

Au niveau ophtalmologique, le rôle des fluoroquinolones dans la survenue de décollement rétinien reste discuté. Dans les données les plus récentes, on retrouve une publication de 2016 réalisée sur la base du SNIIRAM (Système National d’Information InterRégimes de l’Assurance Maladie) concluant à une majoration significative de ce risque, même si en valeur absolue il reste faible(1). Très récemment, ce risque n’apparaissait pas confirmé par une évaluation de bases de données dans la population coréenne (2).

En ce qui concerne la paroi de l’aorte ascendante, deux études publiées en 2015, l’une réalisée au Canada, l’autre à Taïwan concluaient à un risque majoré de développement sous fluoroquinolones d’anévrisme à ce niveau. Deux nouvelles études  publiées en 2018 concluent également à une majoration de ce risque. La première (3) réalisée sur la base de données de l’assurance-maladie de Taïwan conclut à un risque multiplié par 2,5 de survenue d’anévrisme ou de dissection aortique sous fluoroquinolone, risque d’autant plus grand que l’administration est plus prolongée. La seconde étude (4) a été menée sur la base de données qui enregistre de manière systématique la totalité des prescriptions médicales faisant l’objet d’une délivrance dans les pharmacies suédoises. Ces données ont été croisées avec les hospitalisations et les décès liés à un anévrisme ou une dissection de l’aorte, dans les 60 jours suivant le début du traitement par fluoroquinolone ou par amoxicilline. L’analyse a retrouvé 1,2 cas pour 1 000 patients-années sous fluoroquinolone contre 0,7 sous amoxicilline (risque significativement majoré de 66 %), le risque étant de + 90 % pour les anévrismes et non significatif pour les dissections.
Par ailleurs, une étude expérimentale réalisée sur un modèle de souris conclut à une augmentation de la susceptibilité pour la ciprofloxacine à provoquer une dissection ou une rupture aortique (5).

L’ANSM a, du fait de ces données, diffusé une lettre d’information aux professionnels de santé concernant ce risque (6). Il y est particulièrement indiqué que l’utilisation des fluoroquinolones par voie systémique ou inhalée ne peut se faire qu’après une analyse attentive du rapport bénéfice/risque et après prise en compte des alternatives  thérapeutiques chez les patients à risque d’anévrisme et de dissection aortique.

Les facteurs favorisant de ce risque aortique sont les antécédents familiaux d’anévrisme, la préexistence d’un anévrisme ou d’une dissection aortique, le syndrome de  Marfan, le syndrome d’Ehlers-Danlos, l’artérite de Takayasu, l’artérite à cellules géantes (ou maladie de Horton), la maladie de Behcet, l’hypertension artérielle et l’athérosclérose. Les patients doivent être informés de ce risque et avertis qu’en cas de signes évocateurs (apparition brutale d’une douleur intense abdominale, thoracique ou dorsale), une prise en charge s’impose de façon immédiate par un médecin au sein d’un service d’urgence.

Parmi les effets indésirables cardiovasculaires potentiels des fluoroquinolones, il faut également rappeler le risque arythmogène de ces médicaments avec des cas de torsades de pointes et d’allongement de l’espace QT. Des cas ont  été rapportés avec différentes fluoroquinolones mais le risque ne ressort significatif dans une méta-analyse très récente (publiée on-line le 27/10/2018) que pour la moxifloxacine (Izilox® et génériques) (7).

Ces différentes alertes de pharmacovigilance interviennent après qu’ait été finalisée une évaluation
par le PRAC (Comité Européen d’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance) du rapport bénéfice-risque de ces médicaments après une démarche similaire de la FDA et de Santé Canada.

Le PRAC avait conclu en l’existence d’effets indésirables durables, handicapants et potentiellement
irréversibles touchant principalement les muscles, les articulations et le système nerveux(8).
Il est recommandé de ne pas utiliser les quinolones et les fluoroquinolones :

  • pour traiter des infections qui pourraient s’améliorer sans traitement ou qui ne sont pas graves (telles que les infections de la gorge)
  • en prophylaxie de la diarrhée du voyageur ou des infections récurrentes des voies urinaires basses
  • pour traiter des patients ayant déjà présenté des effets indésirables graves avec un antibiotique de ces classes
  • pour traiter les infections légères ou moyennement graves, à moins que d’autres médicaments antibactériens couramment recommandés pour ces infections ne puissent pas être utilisés.

Par ailleurs, ces médicaments doivent être « utilisés avec prudence » chez les personnes âgées, les patients souffrant de troubles rénaux, les patients ayant subi une transplantation d’organe ou ceux traités par un corticostéroïde systémique en particulier.

Au total, les fluoroquinolones pour lesquelles existe une surconsommation doivent être utilisées à bon escient pour ces risques d’effets indésirables comme pour le risque de faciliter de  développement d’antibiorésistances comme avec l’ensemble des antibiotiques (voir article suivant du bulletin).

Références
1 Raguideau F et al. JAMA Ophtalmol 2016 ; 134 : 415-21
2 Choi SY et al.  Plos One 2018 ; 13 : e0195563
3 Lee CC et al. Am Coll Cardiol 2018 ; 72 :1369-78
4 Pasternak B et al.  BMJ 2018
5 LeMaire SA et al. JAMA Surg. 2018 Jul 25 :e181804
6 ANSM Fluoroquinolones par voie systémique ou inhalée : risque de survenue d’anévrisme et de dissection aortique – Lettre aux professionnels de santé (ANSM, 6 novembre 2018).
7 Gorelik E et al.  Drug Safety 2018 (https://doi.org/10.1007/s 40264-018-0751-2)
8 ANSM. Antibiotiques quinolones et fluoroquinolones, contraceptifs hormonaux : retour d’information sur le PRAC d’octobre 2018. Point d’information 16/10/2018.

Risque cardiovasculaire et diclofénac

Article extrait du bulletin VigipharmAmiens septembre-octobre 2018

Les AINS sont un facteur de risque d’événements cardiovasculaires. Cela a été démontré avec les inhibiteurs spécifiques de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), les coxibs.
Le risque de favoriser la survenue d’AVC et d’infarctus du myocarde existe aussi avec les AINS non sélectifs de COX-2, mais à un moindre degré. Parmi ceux-ci, le diclofénac était ressorti dans une évaluation réalisée en 2012-2013 comme plus à risque que les autres AINS dits « classiques ».
Pour cette raison, il avait été décidé au niveau européen (1) de le contre-indiquer en cas :
– d’insuffisance cardiaque congestive avérée (stades III et IV de la NYHA)
– de cardiopathie ischémique
– d’AOMI
– de maladies vasculaires cérébrales.
Une nouvelle étude (2) publiée en ligne le 4 septembre 2018 vient confirmer ce risque et incite à la prudence vis-à-vis de son utilisation. Cette étude est basée sur l’analyse des données provenant de registres relevant de façon prospective les données médicales de la population danoise (étude de cohorte). Les données analysées portaient sur 1 370 832 patients traités par diclofénac, 3 878 454 par ibuprofène, 291 490 par naproxène, 764 781 par paracétamol et enfin 1 303 209 non traités par AINS ou paracétamol. La taille des échantillons examinés ici est très supérieure à celle incluse dans le total des différentes études réalisées jusqu’à maintenant (observationnelles + randomisées). Les auteurs ont analysé les événements cardiovasculaires faisant suite à la mise en route d’un traitement par diclofénac par rapport à celle d’autres médicaments ou à l’absence de traitement. Ils ont pu mettre en évidence que les événements indésirables cardiovasculaires majeurs à 30 jours de
l’instauration du traitement étaient augmentés de 50 % par rapport à l’absence de prise médicamenteuse, de 20 % par rapport à celle de paracétamol ou de l’ibuprofène et de 30 % par rapport à celle de naproxène. Le risque de saignement digestif était similaire sous diclofénac et sous
naproxène. La majoration du risque sous diclofénac par rapport à la non-utilisation d’un AINS était
de 20 % pour la fibrillation auriculaire, de 60 % pour les AVC ischémiques, de 90 % pour les infarctus du myocarde et de 70 % pour les décès cardiovasculaires. Les auteurs concluent qu’il est souhaitable de réserver le diclofénac à la prescription médicale pour les formes orales et injectables (ce qui est déjà le cas en France, pas d’auto-médication) et de ne le prescrire qu’en seconde  intention après d’autres AINS.
Presque simultanément (septembre 2018), était publiée une méta-analyse des études de cohorte ou cas-contrôle publiées sur le sujet entre 1999 et juin 2018 (3). Les auteurs concluent au fait que l’AINS ayant le plus haut risque d’induire des événements indésirables cardiaques était le rofécoxib (Vioxx, retiré du marché pour cette raison en septembre 2004) (+ 39 %) suivi du diclofénac (+ 34 %) puis de l’étoricoxib (Arcoxia).
L’ANSM, à la suite de l’étude populationnelle danoise, a diffusé un nouveau message de prudence concernant l’utilisation du diclofénac (1) en rappelant les règles de bon usage des AINS telles que diffusées en août 2013 (4) et où figurait, en particulier, la notion d’une évaluation préalable du niveau de risque cardiovasculaire avant la prescription ainsi que l’utilisation à la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible.
Le risque cardiovasculaire du diclofénac avait déjà fait l’objet d’une évaluation par le PRAC (Comité européen d’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance) qui avait alors conclu à un rapport bénéfice-risque qui restait favorable. De nouvelles contre-indications avaient alors été  introduites : insuffisance cardiaque congestive avérée, cardiopathie ischémique et/ou maladie vasculaire cérébrale.
Le diclofénac devrait faire l’objet d’une nouvelle évaluation européenne en début d’année 2019, évaluation qui prendra en compte les résultats de l’étude danoise.

(1) ANSM. Rappel du bon usage du diclofénac après la publication d’une nouvelle étude relative au risque cardiovasculaire. 26/09/2018.
(2) Schmidt M et coll. Diclofenac use and cardiovascular risks : series of nationwide cohort studies. BMJ 2018 ; 362 : k3426. Published 4 september 2018. DOI:10.1136/bmj.k3426.

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Risque de réactivation du virus de l’hépatite B avec certains médicaments

Article extrait des Echos de Phamacovigilance N°23

Dans le monde, près de 2 milliards de personnes seraient actuellement infectées par le virus de l’hépatite B (VHB) et plus de 240 millions auraient une infection chronique hépatique (antigène HBs positif). La réplication virale VHB est en partie contrôlée par le système immunitaire et toute situation d’immunosuppression expose un patient infecté à une réactivation du VHB.
Les médicaments aux propriétés immunosuppressives exposent au risque de réactivation virale. Certains bénéficient de recommandations en matière de dépistage du VHB avant leur initiation et, en cas de positivité, d’une surveillance rapprochée.

Le risque de réactivation VHB concerne tout particulièrement les chimiothérapies anticancéreuses des leucémies et des lymphomes, avec des taux supérieurs à 50%2. Les protocoles utilisés dans ces indications sont fortement immunosuppresseurs, notamment ceux comprenant une corticothérapie à forte dose, du rituximab ou de l’ofatumumab, ces 2 dernières molécules exposant à un risque élevé d’immunosuppression car ciblant directement les lymphocytes B.

Des recommandations de surveillance rapprochée ont également été émises pour des inhibiteurs de tyrosine kinase (imatinib, etc…), ainsi que pour les traitements du myélome multiple  (thalidomide, lénalidomide et pomalidomide).
Des réactivations VHB sont aussi observées avec des chimiothérapies de tumeurs solides, particulièrement dans le cancer du sein, avec des taux de 20% à 40%. Les molécules les plus concernées sont les anthracyclines (doxorubicine, épirubicine), les vinca-alcaloïdes, le méthotrexate (à haute dose), le cyclophosphamide, l’étoposide, l’évérolimus et le témozolomide.

Plus récemment, le nivolumab, immunothérapie anti-PD1, est venu s’ajouter à cette liste , faisant craindre un risque avec les autres molécules inhibitrices des points de contrôle immunitaire (inhibiteurs de « check points »).

Les procédures de chimioembolisation intra-artérielle hépatique pratiquées lors de la prise en charge de l’hépatocarcinome sont associées à un risque de réactivation VHB de 30 à 40%, le risque étant augmenté en cas d’addition de molécules anticancéreuses dans le protocole.

Dans le domaine des pathologies auto-immunes, les maladies rhumatismales, dermatologiques et digestives sont les plus à risque de réactivation VHB et les traitements les plus à risque sont les anti-TNFα, le rituximab, l’abatacept, l’ustékinumab, ainsi que les corticoïdes par voie systémique (y compris à une dose ≤ 10mg/j en cas de durée prolongée) et le méthotrexate (hebdomadaire). Les données restent cependant débattues pour ces deux derniers. Enfin, plus récemment, des cas de réactivation VHB ont été mis en évidence avec les antiviraux directs utilisés dans le traitement de l’hépatite C (sofosbuvir, daclatasvir, etc…). Les patients ayant une co-infection VHB et VHC peuvent présenter une augmentation de la réplication VHB après le déclin rapide de la charge virale VHC, ce déséquilibre étant lié à une action importante des antiviraux directs sur le VHC et une inefficacité sur le VHB. Ce phénomène n’avait pas été observé auparavant avec les interférons.

Pour accéder aux autres articles des Echos de Pharmacovigilance

Ulcérations induites par le nicorandil : savoir y penser !

Extraits de l’article « ukcération anale sous nicorandil » proposé par les CRPV de Rennes et de Brest dans la Lettre Information Pharmacovigilance de Bretagne n°3

Le nicorandil est susceptible d’induire des ulcérations cutanées et muqueuses, survenant le plus souvent après plusieurs mois, voire plusieurs années de traitement.

Les ulcères induits par le nicorandil sont profonds, à bord net et fond propre, sans œdème, douloureux, persistants, s’aggravant progressivement et conduisant parfois à la formation de fistules ou d’abcès. L’histologie est non spécifique, montrant le plus souvent un tissu
inflammatoire et nécrotique avec parfois la présence de foyers de nécrose sous-cutanée.

Les ulcérations induites par le nicorandil peuvent apparaître préférentiellement au niveau de sites préalablement lésés ou traumatisés. Les traitements concomitants par AINS et aspirine peuvent favoriser la survenue de complications hémorragiques gastro-intestinales.

Dans environ 50% des cas actuellement rapportés dans la base nationale de pharmacovigilance, l’ulcération s’est accompagnée de complications, majoritairement à type de retard de cicatrisation, hémorragie, anorexie, fistulisation (principalement anale et colorectale, mais aussi endovésicale, rectovaginale et pharyngée) et/ou perforation (principalement colique).

Le diagnostic d’ulcération liée au nicorandil doit être évoqué chez tout patient traité par nicorandil présentant une ulcération ou une complication. Toute suspicion impose l’arrêt du nicorandil, cette mesure étant la seule efficace, permettant d’éviter la survenue de complications et de favoriser la cicatrisation des lésions.

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En cas de cystite : surtout pas d’AINS !

Article extrait du bulletin « Actualités en Pharmacosurveillance n°111 » du CRPV Centre-Val de Loire

Afin de soulager rapidement les symptômes de la cystite et de diminuer la prescription systématique d’antibiotiques, certains proposent de prescrire un AINS (type ibuprofène) en première intention dans la cystite non compliquée, arguant du fait qu’une proportion non négligeable guérissent spontanément, sans antibiothérapie. Une première étude (résumée dans un précédent numéro des Actualités) avait déjà montré l’absence d’intérêt et les risques liés à ce type de prise en charge.
Une nouvelle étude a comparé le pivmécillinam (Selexid® 600 mg/j) (n= 181) à la prescription d’ibuprofène  pendant 3 jours (n=179) en cas de cystite non compliquée (1). Elle conclut que le traitement par ibuprofène est associé à un allongement de la durée des symptômes et à des effets indésirables plus graves. A J4, 38% des patientes traitées par ibuprofène s’estimaient guéries (vs 74% avec le pivmécillinam), mais à 2 semaines, 41 % des patientes du groupe
ibuprofène ont dû reconsulter en raison de symptômes persistants, plus graves ou nouveaux (vs 10% avec le pivmécillinam). À 4 semaines, 53% des patientes du groupe ibuprofène étaient guéries sans avoir recours à un traitement antibiotique, mais 6,6% (12/179) avaient développé une infection urinaire fébrile dont 4% (7/179) une pyélonéphrite (dont 5 hospitalisées), alors qu’aucune patiente traitée par l’antibiotique n’avait fait d’infection.

Cette étude démontre une nouvelle fois que la prescription d’un AINS dans la cystite non compliquée augmente le risque d’infection urinaire grave, en particulier de pyélonéphrite.

(1) Vik I et al. PLoS Med. 2018 May 15;15(5):e1002569.

Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) et risque infectieux

Article rédigé par le CRPV de Dijon, paru dans « Les échos de Pharmacovigilance », bulletin de l’interregion Est-n° 19

En 2002, une première enquête de pharmacovigilance avait été réalisée par les Centres Régionaux de Pharmacovigilance (CRPV) de Tours et Angers sur le risque d’infection de la peau et des tissus mous associé aux AINS en pédiatrie lors de la varicelle. Les Résumés des  Caractéristiques des Produits avaient été modifiés en 2004 pour refléter le risque alors mis en évidence dans cette enquête.

Depuis, de nouvelles données ont conduit à la réalisation d’un second travail sur le risque infectieux associé aux AINS, réalisé par les mêmes CRPV et présenté au comité technique de pharmacovigilance de mai 2016. Ce travail a consisté en l’analyse des cas issus de la Base Nationale de Pharmacovigilance (BNPV) de 2002 à 2016 et en une revue de la littérature.

Les AINS concernés étaient ceux ayant une indication dans la fièvre et/ou la douleur non rhumatologique : ibuprofène, kétoprofène, diclofénac, acide niflumique, acide tiaprofénique, flurbiprofène, naproxène, acide méfénamique, alminoprofène, fénoprofène,  dexkétoprofène.

Parmi les 547 cas retenus dans la BNPV (cas évoquant une infection bactérienne), 62% concernaient des adultes et 38% des enfants. L’ibuprofène était l’AINS le plus représenté (66% des cas), suivi du kétoprofène (17%), du diclofénac et de l’acide tiaprofénique (5% chacun). Parmi ces cas, 36 décès étaient retrouvés dont 6 concernaient des enfants. Ces décès étaient consécutifs à un choc septique (n=16), une fasciite nécrosante (n=5), une cellulite ou une dermohypodermite (n=5), une méningite (n=3), une septicémie (n=2), une infection non spécifiée (n=2), une pyélonéphrite (n=1) et un purpura fulminans (n=1).

Dans la littérature, 2 études mettaient en évidence une augmentation statistiquement significative du risque d’infection de la peau et des tissus mous en cas de prise d’AINS au cours de la varicelle chez l’enfant ou du zona chez l’adulte (Mickaeloff 2007, Dubos 2008) et deux autres études montraient une augmentation du risque d’infection invasive à Streptocoque du groupe A (Factor 2005, Lamagni 2008). Par ailleurs, 4 études différentes soulignaient le risque augmenté de complications suppuratives des pneumopathies communautaires en cas de prise d’AINS avant l’admission à l’hôpital (Byington 2002, François 2010, Voiriot 2011, Messika 2014).
Enfin, 2 études sur animal ont mis en évidence une accélération de la progression des infections à Streptocoque βhémolytique du groupe A (SBHA) et une augmentation de la mortalité chez les souris recevant un AINS versus des souris témoins (Weng 2011, Hamilton 2014).

Au total, les résultats de ce travail de synthèse sur infections et AINS soulignent 3 points importants :

  • les infections pulmonaires et pleuropulmonaires sont très représentées tant chez l’enfant que chez l’adulte, même si les infections cutanées restent les plus fréquentes,
  • le nombre important de notifications d’infections graves chez l’adulte, en particulier cutanées, au décours de la prise d’un AINS pour fièvre et/ou douleur non rhumatologique, indiquant que cette complication n’est pas limitée au contexte de varicelle chez l’enfant.
  • depuis 2002, 1 à 2 décès sont notifiés par an dans ce contexte, chez des patients (enfants et adultes jeunes) sans facteur
    de risque connu.

Les études épidémiologiques réalisées depuis 2002 tendent à montrer que les AINS majorent le risque de survenue d’infection bactérienne de la peau et des tissus mous chez l’adulte en cas de zona, d’infection invasive à SBHA chez l’enfant, et de complications suppuratives pleuropulmonaires en cas de pneumonie communautaire chez l’adulte et chez l’enfant. Elles confirment le risque chez l’enfant en cas de varicelle.
Les études expérimentales corroborent les résultats des études épidémiologiques.

Plusieurs hypothèses sont avancées pour expliquer le rôle favorisant des AINS dans la survenue d’une infection bactérienne grave :

  • en masquant les signes d’une infection bactérienne débutante, les AINS retarderaient son diagnostic et son traitement,
    favorisant ainsi l’évolution vers une forme plus grave.
  • en cas d’infection à SBHA, les AINS augmenteraient le risque de dissémination et diminueraient l’effet de l’antibiothérapie
    soit par effet inhibiteur de la fonction leucocytaire, soit par une production accrue d’IL1, d’IL6 et de TNFα (Weng
    2011, Hamilton 2014).

En pratique, il est souhaitable de ne pas utiliser les AINS en cas de varicelle chez l’enfant. D’autre part, il paraît nécessaire d’informer les professionnels de santé et les patients du risque de complication bactérienne sévère lors la prise d’AINS pour une fièvre ou une douleur, chez l’adulte et l’enfant, lors d’une infection débutante, plus particulièrement à streptocoque A (pathologie cutanée, angine, …) ou à pneumocoque (pneumopathie, toux fébrile…).

1-http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/daf518b6d9288723d3e192a9b513415c.pdf