La pharmacovigilance s’organise pendant la vaccination !

Article extrait du bulletin PaSAuRA-février 2021 des Centres de Pharmacosurveillance de la région Auvergne-Rhône-Alpes (consultez l’article entier, les chiffres clés et les illustrations)

L’objectif du système de pharmacovigilance est de détecter des effets indésirables nouveaux et/ou graves non identifiés dans les essais cliniques. Cette détection doit se faire en temps réel et s’appuie sur le principe de la notification spontanée des effets indésirables par les acteurs du système de soins, professionnels de santé et patients.

Les déclarations d’effets indésirables liés aux vaccins contre la COVID-19 gérées par les CRPV puis enregistrées dans la base nationale de pharmacovigilance, et les déclarations enregistrées par les firmes commercialisant les vaccins, seront analysées dans le cadre d’enquêtes de pharmacovigilance mises en place par l’ANSM et confiées à des CRPV experts, nommés par l’ANSM. Ils sont au nombre de 2 par vaccin. Pour le vaccin Comirnaty®, il s’agit des centres de Bordeaux et Marseille par exemple.

Pour permettre aux CRPV de détecter des signaux, il faut que les effets indésirables soient déclarés.

Attention : l’objectif n’est pas de faire une revue exhaustive des effets indésirables bénins déjà connus et étudiés dans le cadre des essais cliniques, mais de mettre en évidence des effets indésirables graves et/ou nouveaux, ayant conduit à une consultation médicale ou à une hospitalisation.

Ainsi, il n’est pas pertinent de déclarer la survenue d’une fièvre modérée, ou de maux de tête par exemple. Ceci risquerait d’engorger le système et de retarder la détection d’effets indésirables graves et/ou nouveaux.

Ces analyses feront l’objet d’un rapport hebdomadaire par les CRPV experts qui sera discuté au sein d’un comité de suivi constitué par l’ANSM. Ce comité réunit des membres de l’ANSM et des représentants des CRPV. D’autres données seront également discutées afin de croiser les signaux : essais cliniques, veille documentaire scientifique et veille statistique de la base nationale de pharmacovigilance. Il est également prévu des études de pharmacoépidémiologie basées sur les données du Système National des Données de Santé (SNDS). Ces études permettront également, si nécessaire, d’explorer des signaux identifiés par la pharmacovigilance.

L’ensemble des éléments analysés permettra de prendre des mesures de minimisation du risque adaptées, d’alerter, le cas échéant, l’EMA, les professionnels de santé et les patients et permettra également au Ministère chargé de la Santé d’adapter la stratégie de vaccination, si nécessaire.

Par ailleurs, en cas d’un signal détecté en France, ou à l’international, susceptible de conduire à une réévaluation du rapport bénéfice-risques des vaccins, les autorités compétentes des Etats membres de la communauté européenne s’informeront mutuellement afin de prendre des dispositions concertées.

Enfin, au cours de la première phase de vaccination, au niveau de chaque région, les CRPV seront en contact direct avec les établissements hébergeant des personnes âgées afin de recueillir les effets indésirables potentiels des vaccins.

Cannabis thérapeutique, dronabinol et syndrome d’hyperémèse cannabinoïde.

Article extrait des Brèves de Pharmacosurveillance n°69 du CRPV de Lille

Le dronabinol est le tétrahydrocannabinol (THC) de synthèse qui bénéficie en France d’une ATU (Autorisation Temporaire d’Utilisation) nominative dans le cadre de douleurs neuropathiques centrales ou périphériques après échec des traitements de 1ère et 2ème lignes.

Si les risques de survenue de symptômes digestifs tels que les douleurs abdominales, les nausées et les vomissements sont bien décrits dans les monographies de ce médicament, le risque de survenue d’un syndrome d’hyperémèse cannabinoïde (SHC) n’y est pas mentionné.

Ce syndrome a été décrit pour la première fois en 2004 avec la consommation régulière de cannabis (1). Il évolue classiquement en 3 phases : prodromique, hyperémétique et récupération, et survient habituellement après plusieurs années (parfois moins) de consommation (2,3).

Les critères majeurs de diagnostic de ce syndrome sont des nausées et vomissements sévères et cycliques, des douleurs abdominales, épigastriques ou périombilicales modérées à sévères, la résolution des symptômes à l’abstinence et une particularité bien singulière qui est l’amélioration des symptômes lors de la prise de douches ou de bains chauds. En effet, une revue de littérature (2) rapporte, sur 98 patients
atteints de SHC, que plus de la moitié d’entre eux prennent des douches ou des bains chauds de façon compulsive parfois pendant plusieurs heures, ce qui permet de soulager significativement la symptomatologie digestive (2,3). D’autres critères mineurs sont également proposés pour établir le diagnostic, notamment une perte de poids supérieure à 5 kg, une prédominance matinale des symptômes et un transit intestinal normal (2). La physiopathologie exacte du SHC reste floue et, à ce jour, la principale hypothèse reposerait sur une dérégulation par le THC des récepteurs CB1. Ces récepteurs, principalement localisés au niveau du système nerveux central (mais également au niveau du système digestif), jouent un rôle dans la thermorégulation, la régulation du vomissement et la motilité intestinale (3,4). D’autres études sont cependant nécessaires afin de confirmer cette hypothèse. La littérature disponible sur le sujet va probablement s’étoffer dans un avenir proche car la légalisation du cannabis dans certains pays a entraîné une augmentation des cas de SHC recensés (5).

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Ce qu’il faut savoir sur la colchicine

Dans quels cas est indiquée la colchicine?

La colchicine est indiquée dans le traitement et la prévention des crises de goutte, la maladie de Behçet, la maladie périodique et d’autres accès aigus microcristallins.

La goutte est due à la formation de cristaux d’urate monosodique dans une articulation, provoquant une inflammation douloureuse.

La crise de goutte touche généralement une seule articulation, le plus souvent à la base du gros orteil. L’articulation gonfle et devient rapidement rouge, chaude et très douloureuse. En l’absence de traitement, la crise de goutte guérit en 3 à 10 jours.

Comment agit la colchicine?

La colchicine est un alcaloïde extrait d’une plante, le colchique et appartient à la famille des « poisons du fuseau ».

Elle agit en diminuant l’inflammation et en freinant la production d’acide lactique en maintenant le pH local normal. En effet, l’acidité favorise la précipitation des cristaux d’urate, point de départ de la crise de goutte. La colchicine agit également en bloquant la division cellulaire ce qui explique notamment sa toxicité digestive et hématologique, les cellules gastriques et de la moelle osseuse étant à forte division cellulaire.

La colchicine est un médicament à marge thérapeutique étroite, ce qui signifie que toute variation de sa concentration dans votre organisme, même légère, peut éventuellement entraîner des effets indésirables, potentiellement graves. En d’autres termes, la dose thérapeutique est proche de la dose toxique.

Il n’existe, à ce jour, pas d’antidote disponible de la colchicine.

Quelles sont les spécialités disponibles à base de colchicine  ?

En France, la colchicine est disponible :

  • seule dans la spécialité Colchicine Opocalcium® (comprimés à 1 mg)
  • en association à la poudre d’opium et au tiémonium dans la spécialité Colchimax®.

Comment prendre la colchicine?

La colchicine est prise par voie orale et de préférence au moment des repas afin de limiter l’intolérance digestive.

Posologies

  • La posologie maximale par unité de prise est de 1 mg.
  • La posologie quotidienne à ne jamais dépasser est de 3 mg. Elle doit être réservée à la prise en charge tardive d’un accès aigu de goutte et uniquement au cours du 1er jour de traitement.

Que faire en cas d’oubli ?

Prenez la prise oubliée dès que vous y pensez, mais si vous êtes proche de l’heure de la prise suivante, sautez la prise oubliée.

Ne doublez jamais la dose pour compenser la prise oubliée !

Quels sont les effets indésirables de la colchicine et que doit-on faire ?

La colchicine peut entraîner des troubles digestifs notamment une diarrhée, des nausées et des vomissements.

  • La diarrhée est un signe précoce de toxicité de la colchicine, une « alerte » avant l’apparition d’effets indésirables potentiellement graves.
  • Si vous constatez l’apparition d’une diarrhée importante (selles liquides plus de 3 fois par jour) pendant le traitement, prenez rapidement contact avec votre médecin.
  • Une diminution de la dose ou l’arrêt immédiat du traitement peut être nécessaire.

Ainsi, soyez attentif aux premiers signes d’un surdosage : nausées, vomissements, diarrhée profuse. La survenue de troubles digestifs n’est pas un effet indésirable banal, c’est un signe de possible surdosage : ne le négligez pas et contactez rapidement votre médecin!

La colchicine peut également être responsable de troubles sanguins avec une diminution du nombre de globules blancs, de plaquettes, voire de l’ensemble des cellules sanguines. Lors d’un traitement au long cours, il est important de respecter la surveillance régulière de la formule sanguine en effectuant les bilans sanguins prescrits par votre médecin

Enfin, des troubles musculaires, habituellement réversibles à l’arrêt du traitement, ainsi que des troubles cutanés (urticaire, éruption) peuvent également apparaître. Consultez votre médecin.

Précautions d’emploi 

Il ne faut pas:

  • prendre de médicaments anti-diarrhéiques tels qu’IMODIUM (Lopéramide) ou SMECTA (Diosmectite) car ils risquent de masquer une diarrhée, premier signe d’un surdosage en colchicine.
  • prendre la colchicine si vous avez une maladie grave du rein ou du foie (pensez à bien le signaler au médecin).
  • prendre de la colchicine en même temps qu’un traitement par des antibiotiques comme la pristinamycine ou un antibiotique de la famille des macrolides (excepté la spiramycine).

La colchicine a de nombreuses interactions avec d’autres médicaments 

La colchicine est substrat du cytochrome P450 3A4 et de la protéine d’effux (glycoprotéine P).

Il est important de prendre en compte l’ensemble du traitement pour identifier les interactions médicamenteuses en cas de recours à la colchicine!

Pour connaitres les principales interactions actuellement connues, consultez le tableau des interactions avec la  colchicine

Associations contre-indiquées

Macrolides
Télithromycine
Azithromycine
Clarithromycine
Erythromycine
Josamycine
Roxithromycine
Midécamycine
Risque d’augmentation des effets
indésirables
Risque de surdosage 
potentiellement fatal
PristinamycineRisque d’augmentation des effets
indésirables de la colchicine
Risque de surdosage potentiellement fatal

Associations déconseillées

CiclosporineRisque d’addition des effets
indésirables des 2 médicaments
(myopathie, rhabdomyolyse)
VérapamilRisque de majoration des effets
indésirables de la colchicine
Inhibiteurs de la protéase
boostés par le ritonavir
Lopinavir
Atazanavir
Darunavir
Risque de majoration des effets
indésirables de la colchicine
Inhibiteurs puissants du
cytochrome P450 3A4
Kétoconazole
Itraconazole,
Voriconazole
Posaconazole
Fluconazole
Risque de majoration des effets
indésirables de la colchicine

Associations nécessitant des précautions d’emploi

Anti-vitamines K
Warfarine
Fluindione
Acénocoumarol
Risque d’augmentation de l’effet
des antivitamines K (AVK) et du
risque hémorragique.
INR à contrôler plus fréquemment.
Adaptation de la posologie de l’AVK possiblement nécessaire pendant le traitement par colchicine et 8 jours après son arrêt.
Inhibiteur de la HMG-CoA
réductase (statine) et fibrates
Atorvastatine
Simvastatine
Pravastatine
Rosuvastatine
Fluvastatine
Risque de majoration de la toxicitémusculaire des statines (rhabdomyolyse).
Une surveillance clinique et
biologique est recommandée
surtout en début de traitement.

Article rédigé par les CRPV de Lyon et de Limoges

Inhibiteurs de recapture de la sérotonine et risque hémorragique

Article extrait des Echos de Pharmacovigilance n°31

La sérotonine, dérivé métabolique du tryptophane, est un neuromédiateur qui intervient au niveau cérébral dans de nombreuses fonctions physiologiques telles que la thermorégulation, l’alternance entre les phases d’éveil et de sommeil, la faim, entre autres.

Des troubles neuropsychiatriques tels que la dépression, la démence et l’anxiété sont liés au fonctionnement anormal des neurones sérotoninergiques (1). Le traitement de ces troubles peut être envisagé par la prescription d’antidépresseurs parmi lesquels on peut citer :

  • Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
    • Citalopram
    • Fluoxétine
    • Fluvoxamine
    • Paroxétine
    • Sertraline
    • Escitalopram
  • Les inhibiteurs mixtes de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa)
    • Milnacipran
    • Venlafaxine
    • Duloxétine

Cette classe pharmacologique peut être à l’origine d’une augmentation du risque hémorragique. Cet effet indésirable est souvent oublié ou méconnu.

Petit rappel : les plaquettes, petits fragments anucléés issus des mégacaryocytes, s’activent rapidement au contact d’une paroi vasculaire lésée et libèrent par exocytose le contenu de leurs granules denses qui contient de la sérotonine. Ce phénomène de libération de la sérotonine permet d’amplifier le signal d’activation et d’agrégation des plaquettes pour former le clou plaquettaire (2).

La sérotonine plaquettaire n’est pas issue des mégacaryocytes. Elle est sécrétée à 90 % par les cellules entéro-chromaffines de l’intestin grêle, puis elle est captée par les plaquettes grâce à un transporteur membranaire (Sert) et enfin stockée dans les granules denses plaquettaires.

A dose thérapeutique, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine inhibent le transporteur membranaire (Sert) de la plaquette, provoquant une diminution de la sérotonine intra-plaquettaire et entraînant une diminution de la fonctionnalité des plaquettes, sans thrombopénie associée (3).

Une revue d’articles décrivant le risque hémorragique dans le traitement par les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine a montré que ceux-ci augmentent le risque de saignement de 1,16 à 2,36 fois (4). Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine semblent d’avantage augmenter le risque hémorragique que les inhibiteurs non sélectifs, du fait de leur plus grande affinité pour ces récepteurs (5). Une méta-analyse d’études observationnelles sur le risque hémorragique au cours du traitement par inhibiteur sélectif de la recapture de sérotonine a montré un risque accru de saignement d’au moins 36 % (de 12% à 64%) (6). Les molécules avec un haut degré d’inhibition de la recapture de la sérotonine, comme la fluoxétine, la paroxétine et la sertraline, sont le plus souvent associées à des saignements anormaux (7).

Au vu de ces données, les patients ayant des antécédents de troubles de la l’hémostase doivent faire l’objet d’une surveillance accrue au cours d’un traitement par un inhibiteur de la recapture de la sérotonine.

De plus, il est important de tenir compte des interactions médicamenteuses et du risque hémorragique avec les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et les anticoagulants ou les antiagrégants plaquettaires mais aussi avec d’autres médicaments pourvoyeurs d’hémorragies comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Références

  1. Allain P. Sérotonine. Septembre 2004.
  2. Gachet C. Bull. Acad. Natl Méd., 2013, 197 (2), 361-373.
  3. Ben Said et al. Thrombopathie induite par les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine : à propos d’un cas, Annales de Biologie Clinique. 2014;72(5):607-611
  4. Bixby AL et al.. Clinical Management of Bleeding Risk With Antidepressants. Ann Pharmacother. 2019 Feb;53(2):186-194.
  5. Andrade et al. J Clin Psychiatry. 2010 Dec;71(12):1565-75.
  6. Andrade et al. Serotonin Reuptake Inhibitors and Risk of Abnormal Bleeding. Psychiatr Clin North Am. 2016 Sep;39(3): 413-26.
  7. Halperin et al. Antidepressants and hemostasis. Clin Neurosci. 2007;9(1):47-59

Antidépresseurs et risque de saignement

Article extrait du bulletin BIP Occitanie N° 4 de 2020

Selon l’OMS, la dépression est la première cause de morbidité et d’incapacité dans le monde et sa prévalence est estimée à environ 10% en France.

Les médicaments utilisés en 1ère intention sont les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS : citalopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa : venlafaxine, milnacipran, duloxétine), viennent ensuite les antidépresseurs imipraminiques (amitriptyline, clomipramine, imipramine,…) et les inhibiteurs de monoamine oxydase A (IMAO-A : iproniazide, moclobémide).

Tous ces médicaments ont en commun d’augmenter la transmission sérotoninergique.

La sérotonine ou 5hydroxytryptamine (5-HT) est un dérivé du tryptophane, principalement localisée dans les cellules entérochromaffines de l’intestin, les neurones sérotoninergiques du système nerveux central (SNC) et dans les granules denses des plaquettes sanguines. Si le rôle de la 5-HT comme neurotransmetteur dans le SNC est bien établi, son implication dans l’hémostase est moins souvent évoquée.

En effet, les médicaments cités ci-dessus peuvent altérer l’agrégation plaquettaire notamment par déplétion de la sérotonine intraplaquettaire .

Les évènements hémorragiques liés àl’utilisation de ces médicaments peuvent se manifester par des ecchymoses, des hématomes, des épistaxis, des pétéchies ou des hémorragies gastro-intestinales engageant le pronostic vital.

Ce type d’effet peut également être observé dans une moindre mesure avec d’autres médicaments qui augmentent le taux de sérotonine, comme le tramadol ou le linézolide.

Ces médicaments doivent donc être utilisés avec prudence chez les patients prédisposés aux saignements, tout comme les patients traités par anticoagulants, antiagrégants plaquettaires et AINS, sachant que l’association d’AINS et d’ISRS multiplie le risque de saignement digestif par six.

References

  • BMJ, 2015, h3517
  • Journal of Internal Medicine, 2007, 261, 205
  • Annales de biologie clinique, 2014, 72, 607

A l’arrivée de l’hiver, gare aux « vasoconstricteurs décongestionnants utilisés dans le rhume » !

Article extrait du bulletin VIGINEWS des CRPV d’Angers et de Nantes n°10

Les vasoconstricteurs décongestionnants de la sphère ORL se composent de trois familles : les phényléthylamines (dont fait partie l’éphédrine et la pseudoéphédrine), les imidazolines, et enfin le tuaminoheptane. Leurs effets locaux et systémiques sont liés à leur action adrénergique locale directe, et indirecte par l’augmentation de libération de noradrénaline périphérique.

Ces médicaments sont disponibles sans prescription médicale obligatoire dans 12 pays européens, par voie orale ou intra-nasale, et utilisés principalement pour le traitement des congestions nasales de toutes causes (rhumes, rhinites allergiques ou non allergiques). En France, les vasoconstricteurs par voie orale sont disponibles sans prescription, tandis que la voie nasale n’est disponible que sur prescription (liste 2). L’effet est rapide et court, et peut être suivi d’un effet rebond, voire d’une tachyphylaxie (un échappement thérapeutique par accoutumance), qui amène le patient au mésusage et à une dépendance à ces médicaments.

Depuis deux décennies, les autorités de santé surveillent ces médicaments dont le mésusage, voire le détournement (pour la production d’amphétamines), est relativement fréquent. Des enquêtes de pharmacovigilance successives ont permis de faire la lumière sur des évènements indésirables rares mais graves : infarctus du myocarde (IDM), accidents vasculaires cérébraux (AVC), hypertension artérielle (HTA).

La dernière enquête menée par le centre de pharmacovigilance de Toulouse a porté sur les cas déclarés de 2012 à 2018 (1). Au cours de la période d’enquête, 307 cas « graves » ont été notifiés dont 258 cas issus de la Base Nationale de Pharmacovigilance (BNPV) et 49 issus des laboratoires, dont 71% (183) étaient définis par une hospitalisation ou une prolongation d’hospitalisation. Pour 22 cas (8,5%), le pronostic vital était en jeu, et il y a eu 4 décès au total (un IDM, une hémorragie cérébrale secondaire à une hypertension, une rupture d’anévrysme, et un syndrome de Lyell). Il y avait 9 cas d’IDM et un cas de syndrome coronarien sans précision, 12 cas d’HTA ou poussées d’HTA, 6 cas de fibrillations atriales. Sur le plan neurologique, 25 AVC, 14 syndromes de vasoconstriction cérébrale réversibles et 8 accidents ischémiques transitoires (AIT) ont été retrouvés.

Les cas graves étaient majoritairement des effets indésirables cardiovasculaires pour la voie orale (57,4%) et des effets indésirables neurologiques centraux pour la voie nasale (54,9%, avec un taux de mésusage respectivement de 33 et 46%). Enfin, parmi les cas d’IDM, 90% des patients possédaient des facteurs de risque et parmi les cas d’AVC, il s’agissait de 64% des patients.

Ces observations ont donné lieu à plusieurs mesures nationales : modification des mentions légales des produits, outils d’informations destinés aux patients, aux pharmaciens et aux prescripteurs, déremboursement et interdiction de publicité grand public en 2017.

Malgré ces interventions, des cas de notifications d’IDM et d’AVC persistent. C’est pourquoi les experts de l’ANSM et des CRPV demandent le passage des vasoconstricteurs oraux en liste 1 et la montée des vasoconstricteurs nasaux de la liste 2 à la liste 1, la mise à jour des mentions légales des produits pour y inclure les troubles ischémiques, AIT, les syndromes de vasoconstriction cérébrale réversibles, et les colites ischémiques.

Lire l’article entier

Eléments clefs sur les vasoconstricteurs décongestionnants

  • Pas plus de 5 jours de traitement
  • Pas chez l’enfant de moins de 15 ans
  • Vérifier l’absence de terrains à risques (cardiopathie ischémique, coronaropathie, HTA sévère ou mal équilibrée, AVC, ou terrain à risque, phéochromocytome, glaucome à angle fermé, antécédent de convulsions, femme enceinte ou allaitante)
  • Ne pas associer 2 décongestionnants (oral et ou nasal)
  • Remettre aux patients qui souhaitent recourir à un médicament vasoconstricteur une fiche d’information sur les risques associés à ces traitements

Codéine, oxycodone, tramadol et le cytochrome CYP2D6 : attention aux métabolites actifs !

Article extrait du BIP Occitanie Octobre 2020

La codéine, l’oxycodone et le tramadol sont des opioïdes prodrogues qui subissent une bioactivation par le cytochrome CYP2D6 en métabolites actifs exerçant une activité opioïde.

Cependant, l’activité du cytochrome CYP2D6 peut être fortement modifiée par le polymorphisme génétique dont on décrit quatre profils de métabolisme: les métaboliseurs « lents » à l’activité faible ou absente, les « intermédiaires » à l’activité ralentie, les normaux « bons métaboliseurs » et les « ultrarapides ».

On estime que la population caucasienne comprend 3,6% à 6,5% de métaboliseurs ultrarapides du CYP2D6 (les chiffres varient en fonction de la population). Chez ces personnes, l’excès de métabolisme des opioïdes pro-médicaments en métabolites actifs peut se traduire, à posologie usuelle, par un surdosage ou une toxicité.

La population caucasienne comprend également 7% de métaboliseurs lents du CYP2D6. Ces personnes nécessitent des posologies plus importantes pour ressentir les effets du traitement et parfois ils ne répondent pas du tout à ces antalgiques (Rev Med Suisse. 2004;0:23775).

Les interactions médicamenteuses peuvent également modifier l’activité du cytochrome CYP2D6. Les médicaments, inhibiteurs du cytochrome CYP2D6, limitent la production de métabolites actifs et par conséquent l’efficacité de ces antalgiques. C’est le cas notamment de certains antidépresseurs (citalopram, escitalopram, duloxétine, fluoxétine, paroxétine, sertraline…), antipsychotiques (halopéridol, quétiapine, rispéridone…) et antiarythmiques (amiodarone, flécanide, propafénone…) (Rev Med Suisse, 2018, 14, 1268).

A l’inverse, l’association avec un inhibiteur du CYP 3A4, favorise la voie métabolique passant par le CYP2D6 et par conséquent la production de métabolites actifs. L’association à certains médicaments, connus pour inhiber le cytochrome CYP3A4, augmente le risque de surdosage et donc d’effets indésirables. On peut citer les antifongiques (ketoconazole), les antibiotiques (érythromycine, clarithromycine…) ou encore l’amiodarone (inhibiteur de CYP2D6 et CYP3A4), le diltiazem, le verapamil, etc (Douleurs : Evaluation – Diagnostic – Traitement, 2019, 20, 265).

Au cours de l’année 2019-2020, nous avons analysé 344 ordonnances issues d’EHPAD en Occitanie-Est, comportant plus de 10 médicaments. Au total, 23 ordonnances (7%) associaient tramadol, codéine ou oxycodone avec un
inhibiteur du CYP2D6 et 3 ordonnances (1%) avec un inhibiteur du cytochrome CYP3A4 (amiodarone).

En conclusion, le polymorphisme génétique et les interactions médicamenteuses peuvent influencer les effets antalgiques des opioïdes. En absence de test génétique de routine, les effets de ces opioïdes peuvent être imprévisibles en particulier chez le sujet âgé souvent polymédiqué. En cas d’inefficacité ou d’effets indésirables, il faut savoir évoquer les variations de métabolisme de ces médicaments.

Aprémilast (OTEZLA®) et affections psychiatriques

Article extrait des Echos de Pharmacovigilance Grand Est et Bourgogne France Comté n°30

L’aprémilast est un inhibiteur de phosphodiestérase 4 indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif, seul ou en association avec un traitement de fond anti-rhumatismal (DMARD), chez les patients adultes ayant présenté une réponse insuffisante ou une intolérance à un traitement de fond antérieur.
Il est également indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques chronique modéré à sévère chez les patients adultes en cas d’échec, de contre-indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques.

Ses principaux effets indésirables sont d’ordres gastro-intestinaux tels que diarrhées, nausées, vomissements, respiratoires (toux, bronchite, infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite), neurologiques (migraine, céphalées de tension, céphalées) et psychiatriques à type d’insomnie et de dépression.

En ce qui concerne plus particulièrement les troubles psychiatriques, la survenue d’idées et de comportements suicidaires, a été rapportée depuis sa commercialisation chez des patients présentant, ou non, des antécédents de dépression. Bien que dépression et comportements suicidaires soient plus fréquents chez les patients atteints de psoriasis et de rhumatisme psoriasique que dans la population générale, les données issues des études cliniques et en vie réelle semblent indiquer un lien de causalité entre les idées et comportements suicidaires et l’utilisation de aprémilast.

Les risques et bénéfices quant à l’instauration ou la poursuite du traitement par l’aprémilast doivent être attentivement évalués si les patients présentent des symptômes psychiatriques, ou des antécédents d’affection psychiatrique. Une alerte avait été diffusée par l’ANSM à ce sujet en novembre 2016.

Suite à cette alerte, d’autres effets indésirables psychiatriques ont été notifiés ce qui a conduit l’ANSM à ouvrir une enquête de pharmacovigilance en 2018. Cette enquête, réalisée par le Centre régional de Pharmacovigilance de Paris-HEGP, a été présentée au Comité scientifique permanent de pharmacovigilance de septembre 2019.

Parmi les cas d’affections psychiatriques enregistrés dans la base nationale de pharmacovigilance, ainsi que les cas français enregistrés par le laboratoire, jusqu’au 31 décembre 2018, 27 déclarations relataient des effets psychiatriques inattendus (= non décrits dans le Résumé des caractéristiques du produit). Il s’agissait de troubles bipolaires (maniaque, hypomaniaque, virage maniaque, hyperactivité, excitabilité), de troubles du comportement (agressivité, violence verbale, comportement violent, agitation nocturne), de troubles obsessionnels et de troubles anxieux (bouffées d’angoisse, stress, crise d’angoisse, anxiété, nervosité).

Les délais de survenue, quand ils étaient précisés, étaient de moins de 3 mois après l’instauration du traitement. Et l’évolution, quand elle était précisée, était toujours favorable à l’arrêt du traitement.

En ce qui concerne le mécanisme d’action, il semblerait que l’activation de l’AMP cyclique par les inhibiteurs de phosphodiestérases 4 aurait un rôle dans les affections psychiatriques.

Au total, il existe un risque de survenue de troubles psychiatriques au cours d’un traitement par aprémilast. Il convient donc d’être vigilant, en surveillant à la fois le risque dépressif et suicidaire, mais également tout changement d’humeur et de comportement au cours du traitement.

Formation à destination des professionnels de santé par le CRPV de Lille et d’Amiens

Au vu du contexte sanitaire, les conférences seront remplacées par de courtes vidéos (5 – 10 minutes), publiées quotidiennement pendant la semaine du 12 au 16 octobre 2020, sur le thème « Actualités en Pharmacovigilance et Addictovigilance ». Ces vidéos seront disponibles sur le site internet http://pharmacovigilance-npdc.fr/ et seront également envoyées par e-mails (1 à 2 par jour au cours de cette semaine) aux personnes inscrites (inscription gratuite sur  https://framaforms.org/inscriptions-journee-de-pharmacovigilance-2020-1600413585).

BACTRIM (cotrimoxazole) et thrombopénie : quels sont les mécanismes impliqués ?

Article extrait du bulletin d’information de Nouvelle Aquitaine n°3 Septembre 2020

Le cotrimoxazole (BACTRIM) est un antibiotique dont la première utilisation date de 1968 et qui demeure largement employé pour diverses
indications ; il associe un sulfamide, le sulfaméthoxazole, à une diaminopyrimidine, le triméthoprime (1).

Les sulfamides et le triméthoprime bloquent à des étapes successives la synthèse des folates et inhibent ainsi les voies métaboliques qui en dépendent. Contrairement à l’Homme qui assimile les folates par l’alimentation, les bactéries synthétisent les folates de novo à partir de l’acide para-aminobenzoïque (PABA). In fine, c’est la production d’ADN, d’ARN et de protéines bactériennes qui va ainsi être touchée (2).

L’association d’un sulfamide et du TMP permet d’obtenir une synergie marquée grâce à une inhibition séquentielle de la synthèse des folates (schéma disponible dans le bulletin n°3 ).

Les effets indésirables hématologiques du cotrimoxazole sont nombreux. Ils incluent anémie macrocytaire et mégaloblastique, aplasie médullaire, neutropénie, thrombopénie, pancytopénie, etc. Des thrombopénies modérées sont communément rapportées avec le cotrimoxazole (3). Dans une étude danoise, le cotrimoxazole était une des molécules la plus fréquemment impliquées dans la survenue de thrombopénie (11 %). Dans une autre étude parmi les affections hématologiques, les thrombopénies étaient l’atteinte la plus fréquente et dues majoritairement au furosémide puis au cotrimoxazole (3).

A l’exception des sujets de plus de 65 ans et/ou carencés en folates (grossesse, alcoolisme, insuffisance hépatique chronique, dénutrition, etc.) chez qui ces accidents hématologiques semblent relever d’un mécanisme toxique dose et durée dépendant (par dysfonctionnement de l’hématopoïèse), les atteintes hématologiques sous cotrimoxazole semblent préférentiellement relever d’un mécanisme immunoallergique (1, 3-5).

Une thrombopénie immunoallergique est causée par la destruction accélérée des plaquettes (et rarement des mégacaryocytes) par des anticorps « substance-dépendants » qui se fixent aux plaquettes. Dans presque tous les cas, ces anticorps se lient de manière non covalente à des antigènes plaquettaires spécifiques via leurs régions Fab (5).

Un autre mécanisme décrit est que la liaison du médicament à la surface des plaquettes provoque un changement de conformation au niveau d’une protéine de surface qui conduit à l’exposition d’un néo-épitope, qui à son tour stimule la formation d’anticorps anti-plaquettes (5).

Les anticorps peuvent avoir une spécificité pour les principaux métabolites de la substance et/ou pour la substance mère. Ainsi, dans une étude sur les thrombopénies induites par le sulfaméthoxazole, 10 anticorps ayant réagi avec du sulfaméthoxazole ont également réagi fortement avec son métabolite N1-acétyle (6).

Si la plupart des thrombopénies restent modérées et sans répercussion clinique, certains cas graves voire mortels ont été signalés. Fin 2014, l’Agence canadienne du médicament a reçu 130 notifications de thrombopénie à la prise de cotrimoxazole. Dans plus de la moitié des cas l’atteinte n’était pas associée à une autre lignée sanguine. Douze patients sont morts (7).

En cas de suspicion de thrombopénie immunoallergique, l’arrêt du médicament est indispensable. La thrombopénie se corrige généralement dans la semaine suivant l’arrêt du cotrimoxazole (4).

  • Références :
  • (1) RCP. Base de données publique des médicaments
  • (2) Pharmacomédicale.org. Sulfamides antibactériens. https://pharmacomedicale.org/medicaments/parspecialites/
  • item/sulfamides-antibacteriens
  • (3) Aronson JK. Meyler’s Side Effects of Drugs. Amsterdam; Boston; 2006.
  • (4) Micromedex 2.0. 2020. Truven Healt Analytics Inc
  • (5) Arnold D. et al. Drug-induced immune thrombocytopenia. UpToDate, Post, TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2020
  • (6) Curtis BR et al. Antibodies in sulfonamide-induced immune thrombocytopenia recognize calcium-dependent epitopes on the glycoprotein IIb/IIIa complex. Blood. 1994;84 :176.
  • (7) Santé Canada. Résumé de l’examen d’innocuité – sulfaméthoxaole-triméthoprime – Risque de thrombopénie immunitaire d’origine médicamenteuse. Novembre 2014