Interactions entre plantes, aliments et médicaments antiagrégants plaquettaires ou anticoagulants

Article extrait des Echos de Pharmacovigilance n°34 des CRPV du Grand-Est, et de Bourgogne Franche-Comté

L’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral ischémique, la fibrillation auriculaire et bien sûr, la thrombose veineuse, sont en lien avec un processus thrombotique. Leur traitement repose sur la prescription de médicaments antiagrégants plaquettaires ou d’anticoagulants par voie orale au long cours. L’hémostase primaire débute par l’agrégation plaquettaire sur le site d’une lésion, avec activation plaquettaire stimulée par l’ADP, l’adrénaline, le thromboxane A2 (TXA2). Les antiagrégants plaquettaires (AAP) les plus utilisés sont l’aspirine, le clopidogrel et le prasugrel. L’aspirine inhibe la synthèse du TXA2. Le clopidogrel et le prasugrel sont des pro-drogues dont les métabolites actifs bloquent la liaison de l’ADP aux récepteurs P2Y12 plaquettaires et empêchent l’activation du complexe glycoprotéine IIb/IIIa nécessaire à l’activation plaquettaire.

L’intérêt grandissant pour les médecines « naturelles » ou la phytothérapie peut amener des patients traités par antiagrégants ou anticoagulants à consommer des plantes, pensant que « c’est bio, ça ne peut pas faire de mal». Rappelons que de nombreux médicaments très actifs dérivent initialement des plantes, comme l’aspirine du saule blanc, la digoxine de la digitale, la quinine du quinquina, la morphine de l’opium, les taxoïdes de l’if, le cyanure (noyaux de certains fruits), les curares (lianes), …

Certaines plantes ainsi que certains aliments végétaux (principalement des légumes) peuvent ainsi agir sur l’agrégation plaquettaire et/ou la coagulation, voire interagir avec des médicaments antiagrégants ou anticoagulants directs ou indirects.

Pour mémoire, on parlera d’interaction pharmacodynamique si la plante a une action sur l’agrégation ou la coagulation, et d’interaction pharmacocinétique si la plante agit sur la pharmacocinétique du médicament (principalement l’absorption ou le métabolisme).

Les principaux végétaux qui diminuent l’agrégation plaquettaire sont :

  • Avec un risque bien établi : la camomille, le gingembre, le ginseng, le saule blanc et le millepertuis.
  • Avec un risque restant à confirmer : la chirette verte, le curcuma (utilisé en cuisine ou pour ses vertus « anti-arthrosiques »), le ginkgo, le marronnier d’Inde (hémorroïdes), le quinquina (Schweppes®) et la vigne rouge.

Ces plantes contiennent en effet des composés de type alcaloïdes, xanthones, coumarines, anthraquinones, flavonoïdes, stilbènes et naphtalènes qui influencent l’agrégation plaquettaire.

Le millepertuis, utilisé pour ses vertus dans la dépression, est inducteur enzymatique des cytochromes P450 CYP3A4 et CYP2C19. Il potentialise l’action antiagrégante du clopidogrel en augmentant sa transformation en métabolite actif, mais n’influence pas l’action de l’aspirine.

Certains aliments ont également une action antiagrégante.

  • L’ail (le plus connu), mais aussi l’ail des ours, l’arachide, le cacao, le café, le kiwi (à raison de 2 à 3 fruits par jour), les oignons, les tomates et les aliments riches en acides gras polyinsaturés oméga-3 et oméga-6.
  • Les régimes riches en polyphénols, dont le régime méditerranéen, recommandés chez les patients à risque cardiovasculaire diminuent également l’agrégation plaquettaire.

Interactions entre plantes, aliments végétaux et médicaments anticoagulants

Le cas des aliments riches en vitamine K est certainement le plus documenté (chou, épinard, nattô pour le riz, foie gras et abats…).

Il convient également de connaître :

  • L’action inductrice des CYP du millepertuis qui réduira l’action des anticoagulants oraux directs (rivaroxaban, apixaban) en accélérant leur métabolisme.
  • Le mélilot (herbe aux puces ou aux mouches, plante mélifère) riche en coumarines peut s’avérer un puissant anticoagulant, si la plante est mal conservée (c’est historiquement ce qui avait conduit à la découverte des coumariniques). Il en est de même pour la cannelle et la fève de tonka parfois utilisées en cuisine (huiles essentielles +++).
  • La reine des prés, le ginkgo et le ginseng sibérien, déconseillés en cas de traitement AAP, sont également déconseillés chez les patients traités par anticoagulants.

Conclusion: Les personnes qui ont une prescription d’AAP ou d’anticoagulant doivent être informés des risques de potentialisation ou de diminution de l’effet du traitement associés à la consommation de certaines plantes ou de certains aliments. Lors de l’initiation d’un traitement et en cas de traitement AAP ou anticoagulant paraissant déséquilibré, ou si il existe
des manifestations cliniques hémorragiques inhabituelles, le questionnement sur la prise de plantes ou sur l’alimentation peut s’avérer pertinente (cuisine régionale, vegan, fermentée, voire ethnique (soja fermenté)), en parallèle du contrôle de l’observance. La base HEDRINE (disponible via Theriaque), peut également être utile dans la détection de ces interactions.

Voir à la fin du bulletin n°34 les listes de plantes et d’aliments (ou aides culinaires), ayant une action AAP et, éventuellement, une action anticoagulante.

Principales références consultées

  • McEwen BJ. Semin Thromb Hemost 2015;41(3):300–14.
  • Cordier W, Steenkamp V. Biology 2012;50(4):443–52.
  • Halder M et al. IJMS 2019;20(4):896.
  • Tsai H-H, et al. PLoS ONE 2013;8(5):e64255.

« Ghost pills » : qu’est-ce que c’est ?

Article issu du bulletin interactif n°38 des CRPV de Marseille et de Nice

Certains médicaments sont développés pour que le principe actif soit libéré
lentement et progressivement pendant une période prédéterminée dans le corps. Ces formulations à libération contrôlée sont essentiellement représentées par des formes appelées « LP », pour « Libération prolongée ».

Néanmoins, certaines formulations ne permettent pas à la matrice du médicament de se dégrader, qui se retrouve donc intacte dans les selles. C’est ce phénomène que l’on appelle « ghost pills ». Il peut alors être déroutant, voire inquiétant pour les patients de retrouver ces matrices dans leurs selles. En effet, ces matrices peuvent parfois ressembler à des parasites helminthiques.

Ce phénomène s’explique par les mécanismes de libération du principe
actif utilisés dans la formulation tels que : dissolution/érosion, diffusion et mécanismes contrôlés par osmose, ou une combinaison de plusieurs de ces mécanismes. Pour se dissoudre, l’enrobage doit être en contact avec le milieu moins acide de l’intestin grêle ou avec les enzymes digestives qui s’y trouvent. Cependant, l’enrobage ne se dissout pas toujours comme on le souhaite. Le comprimé ou la gélule peuvent être rejetés intacts dans les selles, en particulier chez les personnes âgées.

Néanmoins, des études ont montré que cela n’avait pas d’incidence sur la biodisponibilité du principe actif, ces matrices étant vides. C’est donc en ce sens qu’il est important de rassurer les patients. Ce phénomène est normal et décrit, sans aucune complication sanitaire. Il est donc important que les professionnels soient au courant de cet effet indésirable.

Pour accéder à l’article complet et à la liste des médicaments susceptibles de provoquer ce phénomène de « ghost pills » cliquer ici

Risque accru d’apnée du sommeil et ticagrélor (Brilique)

Le ticagrélor (Brilique®) est un antigrégant plaquettaire indiqué en association avec l’aspirine en prévention des événements athérothrombotiques chez les patients présentant un syndrome coronaire aigu ou des antécédents d’infarctus du myocarde et à haut risque de développer un événement athérothrombotique. Des dyspnées peuvent survenir sous ce traitement. Celui-ci peut aussi être à l’origine de troubles de respiration de type Cheyne-Stockes avec apnée centrale comme cela vient d’être rappelé par Santé Canada (1).

Cet effet indésirable reste mal connu. On retrouve dans la littérature quelques cas très évocateurs de ce risque dont deux publications faisant état de cas d’évolution favorable à l’arrêt du ticagrélor et notion d’une réintroduction positive, c’est-à-dire de la réapparition de l’apnée centrale du sommeil (2, 3). L’un d’entre eux, très bien documenté est celui d’un patient traité par pression positive des voies respiratoires pour apnée non pas centrale mais obstructive du sommeil et suivi en télésurveillance. Celle ci a permis d’enregistrer l’apparition sous ticagrélor de phénomènes d’apnée centrale à l’introduction du ticagrélor, disparaissant à son arrêt puis réapparaissant dans les suites de la reprise du traitement (3) .

Une étude a été menée sur la base des notifications en pharmacovigilance de l’OMS (4). Dans cette base de données, 26 636 effets indésirables imputables au ticagrélor étaient retrouvés dont 2 665 cas de dyspnée et 28 d’apnée du sommeil. Une étude de dysproportionnalité cas non cas retrouve un odds ratio de 8 pour la dyspnée et 4.16 pour l’apnée centrale du sommeil. Il n’était par contre pas trouvé d’association dyspnée et apnée du sommeil avec la prise de clopidogrel (Plavix®) et de prasugrel (Efient®), ce dernier étant comme le ticagrélor un antagoniste des récepteurs P2Y12 des plaquettes.

Le mécanisme des apnées du sommeil sous ticagrélor reste à déterminer, ne s’expliquant pas a priori par un effet sur le contrôle central de la respiration (pas de passage à travers la barrière hémato-encéphalique) mais peut-être plutôt par un effet sur les fibres pulmonaires de type C.
Au total, il faut savoir évoquer le rôle potentiel du ticagrélor en cas d’apparition d’apnée centrale du sommeil et, si besoin, modifier le traitement anti-agrégant plaquettaire.

  • (1) Heart Canada Summary Review. Brilinta (ti-cagrelor). Internet document 28 oct 2020.
  • (2) Puel V et al. Ticagrelor and central sleep ap-nea : impact of withdrawal and reintroduction Br J Clin Pharmacol 2019 ;85 (8) : 1655-8.
  • (3) Paboeuf C et al. Ticagrelor-associated shift from obstuctive to central sleep apnea : A case re-port. J Clin Sleep Med 2019 ; 15 (8) 1179-82.
  • (4) Revol B et al. Ticagrelor and central sleep apnea . J Am Coll Cardiol 2018 ; 71 : 2378-9.

La pharmacovigilance s’organise pendant la vaccination !

Article extrait du bulletin PaSAuRA-février 2021 des Centres de Pharmacosurveillance de la région Auvergne-Rhône-Alpes (consultez l’article entier, les chiffres clés et les illustrations)

L’objectif du système de pharmacovigilance est de détecter des effets indésirables nouveaux et/ou graves non identifiés dans les essais cliniques. Cette détection doit se faire en temps réel et s’appuie sur le principe de la notification spontanée des effets indésirables par les acteurs du système de soins, professionnels de santé et patients.

Les déclarations d’effets indésirables liés aux vaccins contre la COVID-19 gérées par les CRPV puis enregistrées dans la base nationale de pharmacovigilance, et les déclarations enregistrées par les firmes commercialisant les vaccins, seront analysées dans le cadre d’enquêtes de pharmacovigilance mises en place par l’ANSM et confiées à des CRPV experts, nommés par l’ANSM. Ils sont au nombre de 2 par vaccin. Pour le vaccin Comirnaty®, il s’agit des centres de Bordeaux et Marseille par exemple.

Pour permettre aux CRPV de détecter des signaux, il faut que les effets indésirables soient déclarés.

Attention : l’objectif n’est pas de faire une revue exhaustive des effets indésirables bénins déjà connus et étudiés dans le cadre des essais cliniques, mais de mettre en évidence des effets indésirables graves et/ou nouveaux, ayant conduit à une consultation médicale ou à une hospitalisation.

Ainsi, il n’est pas pertinent de déclarer la survenue d’une fièvre modérée, ou de maux de tête par exemple. Ceci risquerait d’engorger le système et de retarder la détection d’effets indésirables graves et/ou nouveaux.

Ces analyses feront l’objet d’un rapport hebdomadaire par les CRPV experts qui sera discuté au sein d’un comité de suivi constitué par l’ANSM. Ce comité réunit des membres de l’ANSM et des représentants des CRPV. D’autres données seront également discutées afin de croiser les signaux : essais cliniques, veille documentaire scientifique et veille statistique de la base nationale de pharmacovigilance. Il est également prévu des études de pharmacoépidémiologie basées sur les données du Système National des Données de Santé (SNDS). Ces études permettront également, si nécessaire, d’explorer des signaux identifiés par la pharmacovigilance.

L’ensemble des éléments analysés permettra de prendre des mesures de minimisation du risque adaptées, d’alerter, le cas échéant, l’EMA, les professionnels de santé et les patients et permettra également au Ministère chargé de la Santé d’adapter la stratégie de vaccination, si nécessaire.

Par ailleurs, en cas d’un signal détecté en France, ou à l’international, susceptible de conduire à une réévaluation du rapport bénéfice-risques des vaccins, les autorités compétentes des Etats membres de la communauté européenne s’informeront mutuellement afin de prendre des dispositions concertées.

Enfin, au cours de la première phase de vaccination, au niveau de chaque région, les CRPV seront en contact direct avec les établissements hébergeant des personnes âgées afin de recueillir les effets indésirables potentiels des vaccins.

Cannabis thérapeutique, dronabinol et syndrome d’hyperémèse cannabinoïde.

Article extrait des Brèves de Pharmacosurveillance n°69 du CRPV de Lille

Le dronabinol est le tétrahydrocannabinol (THC) de synthèse qui bénéficie en France d’une ATU (Autorisation Temporaire d’Utilisation) nominative dans le cadre de douleurs neuropathiques centrales ou périphériques après échec des traitements de 1ère et 2ème lignes.

Si les risques de survenue de symptômes digestifs tels que les douleurs abdominales, les nausées et les vomissements sont bien décrits dans les monographies de ce médicament, le risque de survenue d’un syndrome d’hyperémèse cannabinoïde (SHC) n’y est pas mentionné.

Ce syndrome a été décrit pour la première fois en 2004 avec la consommation régulière de cannabis (1). Il évolue classiquement en 3 phases : prodromique, hyperémétique et récupération, et survient habituellement après plusieurs années (parfois moins) de consommation (2,3).

Les critères majeurs de diagnostic de ce syndrome sont des nausées et vomissements sévères et cycliques, des douleurs abdominales, épigastriques ou périombilicales modérées à sévères, la résolution des symptômes à l’abstinence et une particularité bien singulière qui est l’amélioration des symptômes lors de la prise de douches ou de bains chauds. En effet, une revue de littérature (2) rapporte, sur 98 patients
atteints de SHC, que plus de la moitié d’entre eux prennent des douches ou des bains chauds de façon compulsive parfois pendant plusieurs heures, ce qui permet de soulager significativement la symptomatologie digestive (2,3). D’autres critères mineurs sont également proposés pour établir le diagnostic, notamment une perte de poids supérieure à 5 kg, une prédominance matinale des symptômes et un transit intestinal normal (2). La physiopathologie exacte du SHC reste floue et, à ce jour, la principale hypothèse reposerait sur une dérégulation par le THC des récepteurs CB1. Ces récepteurs, principalement localisés au niveau du système nerveux central (mais également au niveau du système digestif), jouent un rôle dans la thermorégulation, la régulation du vomissement et la motilité intestinale (3,4). D’autres études sont cependant nécessaires afin de confirmer cette hypothèse. La littérature disponible sur le sujet va probablement s’étoffer dans un avenir proche car la légalisation du cannabis dans certains pays a entraîné une augmentation des cas de SHC recensés (5).

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Ce qu’il faut savoir sur la colchicine

Dans quels cas est indiquée la colchicine?

La colchicine est indiquée dans le traitement et la prévention des crises de goutte, la maladie de Behçet, la maladie périodique et d’autres accès aigus microcristallins.

La goutte est due à la formation de cristaux d’urate monosodique dans une articulation, provoquant une inflammation douloureuse.

La crise de goutte touche généralement une seule articulation, le plus souvent à la base du gros orteil. L’articulation gonfle et devient rapidement rouge, chaude et très douloureuse. En l’absence de traitement, la crise de goutte guérit en 3 à 10 jours.

Comment agit la colchicine?

La colchicine est un alcaloïde extrait d’une plante, le colchique et appartient à la famille des « poisons du fuseau ».

Elle agit en diminuant l’inflammation et en freinant la production d’acide lactique en maintenant le pH local normal. En effet, l’acidité favorise la précipitation des cristaux d’urate, point de départ de la crise de goutte. La colchicine agit également en bloquant la division cellulaire ce qui explique notamment sa toxicité digestive et hématologique, les cellules gastriques et de la moelle osseuse étant à forte division cellulaire.

La colchicine est un médicament à marge thérapeutique étroite, ce qui signifie que toute variation de sa concentration dans votre organisme, même légère, peut éventuellement entraîner des effets indésirables, potentiellement graves. En d’autres termes, la dose thérapeutique est proche de la dose toxique.

Il n’existe, à ce jour, pas d’antidote disponible de la colchicine.

Quelles sont les spécialités disponibles à base de colchicine  ?

En France, la colchicine est disponible :

  • seule dans la spécialité Colchicine Opocalcium® (comprimés à 1 mg)
  • en association à la poudre d’opium et au tiémonium dans la spécialité Colchimax®.

Comment prendre la colchicine?

La colchicine est prise par voie orale et de préférence au moment des repas afin de limiter l’intolérance digestive.

Posologies

  • La posologie maximale par unité de prise est de 1 mg.
  • La posologie quotidienne à ne jamais dépasser est de 3 mg. Elle doit être réservée à la prise en charge tardive d’un accès aigu de goutte et uniquement au cours du 1er jour de traitement.

Que faire en cas d’oubli ?

Prenez la prise oubliée dès que vous y pensez, mais si vous êtes proche de l’heure de la prise suivante, sautez la prise oubliée.

Ne doublez jamais la dose pour compenser la prise oubliée !

Quels sont les effets indésirables de la colchicine et que doit-on faire ?

La colchicine peut entraîner des troubles digestifs notamment une diarrhée, des nausées et des vomissements.

  • La diarrhée est un signe précoce de toxicité de la colchicine, une « alerte » avant l’apparition d’effets indésirables potentiellement graves.
  • Si vous constatez l’apparition d’une diarrhée importante (selles liquides plus de 3 fois par jour) pendant le traitement, prenez rapidement contact avec votre médecin.
  • Une diminution de la dose ou l’arrêt immédiat du traitement peut être nécessaire.

Ainsi, soyez attentif aux premiers signes d’un surdosage : nausées, vomissements, diarrhée profuse. La survenue de troubles digestifs n’est pas un effet indésirable banal, c’est un signe de possible surdosage : ne le négligez pas et contactez rapidement votre médecin!

La colchicine peut également être responsable de troubles sanguins avec une diminution du nombre de globules blancs, de plaquettes, voire de l’ensemble des cellules sanguines. Lors d’un traitement au long cours, il est important de respecter la surveillance régulière de la formule sanguine en effectuant les bilans sanguins prescrits par votre médecin

Enfin, des troubles musculaires, habituellement réversibles à l’arrêt du traitement, ainsi que des troubles cutanés (urticaire, éruption) peuvent également apparaître. Consultez votre médecin.

Précautions d’emploi 

Il ne faut pas:

  • prendre de médicaments anti-diarrhéiques tels qu’IMODIUM (Lopéramide) ou SMECTA (Diosmectite) car ils risquent de masquer une diarrhée, premier signe d’un surdosage en colchicine.
  • prendre la colchicine si vous avez une maladie grave du rein ou du foie (pensez à bien le signaler au médecin).
  • prendre de la colchicine en même temps qu’un traitement par des antibiotiques comme la pristinamycine ou un antibiotique de la famille des macrolides (excepté la spiramycine).

La colchicine a de nombreuses interactions avec d’autres médicaments 

La colchicine est substrat du cytochrome P450 3A4 et de la protéine d’effux (glycoprotéine P).

Il est important de prendre en compte l’ensemble du traitement pour identifier les interactions médicamenteuses en cas de recours à la colchicine!

Pour connaitres les principales interactions actuellement connues, consultez le tableau des interactions avec la  colchicine

Associations contre-indiquées

Macrolides
Télithromycine
Azithromycine
Clarithromycine
Erythromycine
Josamycine
Roxithromycine
Midécamycine
Risque d’augmentation des effets
indésirables
Risque de surdosage 
potentiellement fatal
PristinamycineRisque d’augmentation des effets
indésirables de la colchicine
Risque de surdosage potentiellement fatal

Associations déconseillées

CiclosporineRisque d’addition des effets
indésirables des 2 médicaments
(myopathie, rhabdomyolyse)
VérapamilRisque de majoration des effets
indésirables de la colchicine
Inhibiteurs de la protéase
boostés par le ritonavir
Lopinavir
Atazanavir
Darunavir
Risque de majoration des effets
indésirables de la colchicine
Inhibiteurs puissants du
cytochrome P450 3A4
Kétoconazole
Itraconazole,
Voriconazole
Posaconazole
Fluconazole
Risque de majoration des effets
indésirables de la colchicine

Associations nécessitant des précautions d’emploi

Anti-vitamines K
Warfarine
Fluindione
Acénocoumarol
Risque d’augmentation de l’effet
des antivitamines K (AVK) et du
risque hémorragique.
INR à contrôler plus fréquemment.
Adaptation de la posologie de l’AVK possiblement nécessaire pendant le traitement par colchicine et 8 jours après son arrêt.
Inhibiteur de la HMG-CoA
réductase (statine) et fibrates
Atorvastatine
Simvastatine
Pravastatine
Rosuvastatine
Fluvastatine
Risque de majoration de la toxicitémusculaire des statines (rhabdomyolyse).
Une surveillance clinique et
biologique est recommandée
surtout en début de traitement.

Article rédigé par les CRPV de Lyon et de Limoges

Inhibiteurs de recapture de la sérotonine et risque hémorragique

Article extrait des Echos de Pharmacovigilance n°31

La sérotonine, dérivé métabolique du tryptophane, est un neuromédiateur qui intervient au niveau cérébral dans de nombreuses fonctions physiologiques telles que la thermorégulation, l’alternance entre les phases d’éveil et de sommeil, la faim, entre autres.

Des troubles neuropsychiatriques tels que la dépression, la démence et l’anxiété sont liés au fonctionnement anormal des neurones sérotoninergiques (1). Le traitement de ces troubles peut être envisagé par la prescription d’antidépresseurs parmi lesquels on peut citer :

  • Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
    • Citalopram
    • Fluoxétine
    • Fluvoxamine
    • Paroxétine
    • Sertraline
    • Escitalopram
  • Les inhibiteurs mixtes de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa)
    • Milnacipran
    • Venlafaxine
    • Duloxétine

Cette classe pharmacologique peut être à l’origine d’une augmentation du risque hémorragique. Cet effet indésirable est souvent oublié ou méconnu.

Petit rappel : les plaquettes, petits fragments anucléés issus des mégacaryocytes, s’activent rapidement au contact d’une paroi vasculaire lésée et libèrent par exocytose le contenu de leurs granules denses qui contient de la sérotonine. Ce phénomène de libération de la sérotonine permet d’amplifier le signal d’activation et d’agrégation des plaquettes pour former le clou plaquettaire (2).

La sérotonine plaquettaire n’est pas issue des mégacaryocytes. Elle est sécrétée à 90 % par les cellules entéro-chromaffines de l’intestin grêle, puis elle est captée par les plaquettes grâce à un transporteur membranaire (Sert) et enfin stockée dans les granules denses plaquettaires.

A dose thérapeutique, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine inhibent le transporteur membranaire (Sert) de la plaquette, provoquant une diminution de la sérotonine intra-plaquettaire et entraînant une diminution de la fonctionnalité des plaquettes, sans thrombopénie associée (3).

Une revue d’articles décrivant le risque hémorragique dans le traitement par les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine a montré que ceux-ci augmentent le risque de saignement de 1,16 à 2,36 fois (4). Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine semblent d’avantage augmenter le risque hémorragique que les inhibiteurs non sélectifs, du fait de leur plus grande affinité pour ces récepteurs (5). Une méta-analyse d’études observationnelles sur le risque hémorragique au cours du traitement par inhibiteur sélectif de la recapture de sérotonine a montré un risque accru de saignement d’au moins 36 % (de 12% à 64%) (6). Les molécules avec un haut degré d’inhibition de la recapture de la sérotonine, comme la fluoxétine, la paroxétine et la sertraline, sont le plus souvent associées à des saignements anormaux (7).

Au vu de ces données, les patients ayant des antécédents de troubles de la l’hémostase doivent faire l’objet d’une surveillance accrue au cours d’un traitement par un inhibiteur de la recapture de la sérotonine.

De plus, il est important de tenir compte des interactions médicamenteuses et du risque hémorragique avec les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et les anticoagulants ou les antiagrégants plaquettaires mais aussi avec d’autres médicaments pourvoyeurs d’hémorragies comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Références

  1. Allain P. Sérotonine. Septembre 2004.
  2. Gachet C. Bull. Acad. Natl Méd., 2013, 197 (2), 361-373.
  3. Ben Said et al. Thrombopathie induite par les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine : à propos d’un cas, Annales de Biologie Clinique. 2014;72(5):607-611
  4. Bixby AL et al.. Clinical Management of Bleeding Risk With Antidepressants. Ann Pharmacother. 2019 Feb;53(2):186-194.
  5. Andrade et al. J Clin Psychiatry. 2010 Dec;71(12):1565-75.
  6. Andrade et al. Serotonin Reuptake Inhibitors and Risk of Abnormal Bleeding. Psychiatr Clin North Am. 2016 Sep;39(3): 413-26.
  7. Halperin et al. Antidepressants and hemostasis. Clin Neurosci. 2007;9(1):47-59

Antidépresseurs et risque de saignement

Article extrait du bulletin BIP Occitanie N° 4 de 2020

Selon l’OMS, la dépression est la première cause de morbidité et d’incapacité dans le monde et sa prévalence est estimée à environ 10% en France.

Les médicaments utilisés en 1ère intention sont les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS : citalopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa : venlafaxine, milnacipran, duloxétine), viennent ensuite les antidépresseurs imipraminiques (amitriptyline, clomipramine, imipramine,…) et les inhibiteurs de monoamine oxydase A (IMAO-A : iproniazide, moclobémide).

Tous ces médicaments ont en commun d’augmenter la transmission sérotoninergique.

La sérotonine ou 5hydroxytryptamine (5-HT) est un dérivé du tryptophane, principalement localisée dans les cellules entérochromaffines de l’intestin, les neurones sérotoninergiques du système nerveux central (SNC) et dans les granules denses des plaquettes sanguines. Si le rôle de la 5-HT comme neurotransmetteur dans le SNC est bien établi, son implication dans l’hémostase est moins souvent évoquée.

En effet, les médicaments cités ci-dessus peuvent altérer l’agrégation plaquettaire notamment par déplétion de la sérotonine intraplaquettaire .

Les évènements hémorragiques liés àl’utilisation de ces médicaments peuvent se manifester par des ecchymoses, des hématomes, des épistaxis, des pétéchies ou des hémorragies gastro-intestinales engageant le pronostic vital.

Ce type d’effet peut également être observé dans une moindre mesure avec d’autres médicaments qui augmentent le taux de sérotonine, comme le tramadol ou le linézolide.

Ces médicaments doivent donc être utilisés avec prudence chez les patients prédisposés aux saignements, tout comme les patients traités par anticoagulants, antiagrégants plaquettaires et AINS, sachant que l’association d’AINS et d’ISRS multiplie le risque de saignement digestif par six.

References

  • BMJ, 2015, h3517
  • Journal of Internal Medicine, 2007, 261, 205
  • Annales de biologie clinique, 2014, 72, 607

A l’arrivée de l’hiver, gare aux « vasoconstricteurs décongestionnants utilisés dans le rhume » !

Article extrait du bulletin VIGINEWS des CRPV d’Angers et de Nantes n°10

Les vasoconstricteurs décongestionnants de la sphère ORL se composent de trois familles : les phényléthylamines (dont fait partie l’éphédrine et la pseudoéphédrine), les imidazolines, et enfin le tuaminoheptane. Leurs effets locaux et systémiques sont liés à leur action adrénergique locale directe, et indirecte par l’augmentation de libération de noradrénaline périphérique.

Ces médicaments sont disponibles sans prescription médicale obligatoire dans 12 pays européens, par voie orale ou intra-nasale, et utilisés principalement pour le traitement des congestions nasales de toutes causes (rhumes, rhinites allergiques ou non allergiques). En France, les vasoconstricteurs par voie orale sont disponibles sans prescription, tandis que la voie nasale n’est disponible que sur prescription (liste 2). L’effet est rapide et court, et peut être suivi d’un effet rebond, voire d’une tachyphylaxie (un échappement thérapeutique par accoutumance), qui amène le patient au mésusage et à une dépendance à ces médicaments.

Depuis deux décennies, les autorités de santé surveillent ces médicaments dont le mésusage, voire le détournement (pour la production d’amphétamines), est relativement fréquent. Des enquêtes de pharmacovigilance successives ont permis de faire la lumière sur des évènements indésirables rares mais graves : infarctus du myocarde (IDM), accidents vasculaires cérébraux (AVC), hypertension artérielle (HTA).

La dernière enquête menée par le centre de pharmacovigilance de Toulouse a porté sur les cas déclarés de 2012 à 2018 (1). Au cours de la période d’enquête, 307 cas « graves » ont été notifiés dont 258 cas issus de la Base Nationale de Pharmacovigilance (BNPV) et 49 issus des laboratoires, dont 71% (183) étaient définis par une hospitalisation ou une prolongation d’hospitalisation. Pour 22 cas (8,5%), le pronostic vital était en jeu, et il y a eu 4 décès au total (un IDM, une hémorragie cérébrale secondaire à une hypertension, une rupture d’anévrysme, et un syndrome de Lyell). Il y avait 9 cas d’IDM et un cas de syndrome coronarien sans précision, 12 cas d’HTA ou poussées d’HTA, 6 cas de fibrillations atriales. Sur le plan neurologique, 25 AVC, 14 syndromes de vasoconstriction cérébrale réversibles et 8 accidents ischémiques transitoires (AIT) ont été retrouvés.

Les cas graves étaient majoritairement des effets indésirables cardiovasculaires pour la voie orale (57,4%) et des effets indésirables neurologiques centraux pour la voie nasale (54,9%, avec un taux de mésusage respectivement de 33 et 46%). Enfin, parmi les cas d’IDM, 90% des patients possédaient des facteurs de risque et parmi les cas d’AVC, il s’agissait de 64% des patients.

Ces observations ont donné lieu à plusieurs mesures nationales : modification des mentions légales des produits, outils d’informations destinés aux patients, aux pharmaciens et aux prescripteurs, déremboursement et interdiction de publicité grand public en 2017.

Malgré ces interventions, des cas de notifications d’IDM et d’AVC persistent. C’est pourquoi les experts de l’ANSM et des CRPV demandent le passage des vasoconstricteurs oraux en liste 1 et la montée des vasoconstricteurs nasaux de la liste 2 à la liste 1, la mise à jour des mentions légales des produits pour y inclure les troubles ischémiques, AIT, les syndromes de vasoconstriction cérébrale réversibles, et les colites ischémiques.

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Eléments clefs sur les vasoconstricteurs décongestionnants

  • Pas plus de 5 jours de traitement
  • Pas chez l’enfant de moins de 15 ans
  • Vérifier l’absence de terrains à risques (cardiopathie ischémique, coronaropathie, HTA sévère ou mal équilibrée, AVC, ou terrain à risque, phéochromocytome, glaucome à angle fermé, antécédent de convulsions, femme enceinte ou allaitante)
  • Ne pas associer 2 décongestionnants (oral et ou nasal)
  • Remettre aux patients qui souhaitent recourir à un médicament vasoconstricteur une fiche d’information sur les risques associés à ces traitements

Codéine, oxycodone, tramadol et le cytochrome CYP2D6 : attention aux métabolites actifs !

Article extrait du BIP Occitanie Octobre 2020

La codéine, l’oxycodone et le tramadol sont des opioïdes prodrogues qui subissent une bioactivation par le cytochrome CYP2D6 en métabolites actifs exerçant une activité opioïde.

Cependant, l’activité du cytochrome CYP2D6 peut être fortement modifiée par le polymorphisme génétique dont on décrit quatre profils de métabolisme: les métaboliseurs « lents » à l’activité faible ou absente, les « intermédiaires » à l’activité ralentie, les normaux « bons métaboliseurs » et les « ultrarapides ».

On estime que la population caucasienne comprend 3,6% à 6,5% de métaboliseurs ultrarapides du CYP2D6 (les chiffres varient en fonction de la population). Chez ces personnes, l’excès de métabolisme des opioïdes pro-médicaments en métabolites actifs peut se traduire, à posologie usuelle, par un surdosage ou une toxicité.

La population caucasienne comprend également 7% de métaboliseurs lents du CYP2D6. Ces personnes nécessitent des posologies plus importantes pour ressentir les effets du traitement et parfois ils ne répondent pas du tout à ces antalgiques (Rev Med Suisse. 2004;0:23775).

Les interactions médicamenteuses peuvent également modifier l’activité du cytochrome CYP2D6. Les médicaments, inhibiteurs du cytochrome CYP2D6, limitent la production de métabolites actifs et par conséquent l’efficacité de ces antalgiques. C’est le cas notamment de certains antidépresseurs (citalopram, escitalopram, duloxétine, fluoxétine, paroxétine, sertraline…), antipsychotiques (halopéridol, quétiapine, rispéridone…) et antiarythmiques (amiodarone, flécanide, propafénone…) (Rev Med Suisse, 2018, 14, 1268).

A l’inverse, l’association avec un inhibiteur du CYP 3A4, favorise la voie métabolique passant par le CYP2D6 et par conséquent la production de métabolites actifs. L’association à certains médicaments, connus pour inhiber le cytochrome CYP3A4, augmente le risque de surdosage et donc d’effets indésirables. On peut citer les antifongiques (ketoconazole), les antibiotiques (érythromycine, clarithromycine…) ou encore l’amiodarone (inhibiteur de CYP2D6 et CYP3A4), le diltiazem, le verapamil, etc (Douleurs : Evaluation – Diagnostic – Traitement, 2019, 20, 265).

Au cours de l’année 2019-2020, nous avons analysé 344 ordonnances issues d’EHPAD en Occitanie-Est, comportant plus de 10 médicaments. Au total, 23 ordonnances (7%) associaient tramadol, codéine ou oxycodone avec un
inhibiteur du CYP2D6 et 3 ordonnances (1%) avec un inhibiteur du cytochrome CYP3A4 (amiodarone).

En conclusion, le polymorphisme génétique et les interactions médicamenteuses peuvent influencer les effets antalgiques des opioïdes. En absence de test génétique de routine, les effets de ces opioïdes peuvent être imprévisibles en particulier chez le sujet âgé souvent polymédiqué. En cas d’inefficacité ou d’effets indésirables, il faut savoir évoquer les variations de métabolisme de ces médicaments.