Exposition paternelle et médicaments anti-rejets

Article extrait du bulletin VIGINEWS n°5 d’avril 2019 (CRPV de Nantes et d’Angers)

Il existe peu de données sur l’influence de l’exposition paternelle aux médicaments sur l’issue d’une grossesse. Toutefois, il est démontré que certains médicaments utilisés par des patients de sexe masculin peuvent engendrer une toxicité pour l’embryon1. L’usage de  médicaments par l’homme lors d’un désir de procréation et pendant toute la durée de la grossesse de la partenaire jusqu’à  l’accouchement, pourrait avoir une influence sur la descendance en raison de différents mécanismes :

  • toxicité directe avec passage de médicament tératogène dans le liquide séminal, puis dans la circulation embryo- ou foeto-maternelle après absorption par la muqueuse vaginale (le risque serait alors du même type que dans le cas d’une exposition maternelle, mais à moindre concentration),
  • atteinte du matériel génétique et épigénétique des cellules au cours de la spermatogénèse.

Compte-tenu du peu de données, pour minimiser les risques potentiels avec les médicaments anti-rejets, des mesures de précaution peuvent être prises :

  • utilisation de préservatifs afin d’éviter le contact avec le sperme lors d’une grossesse,
  • • report de la conception entre 3 et 6 mois après la fin de l’exposition paternelle. Ce délai est discuté dans la littérature et tient compte de  la durée de l’élimination du médicament soit 7 demi-vies et inclut 1 cycle de spermatogénèse (74 jours), délai nécessaire pour éliminer les spermatides et spermatozoïdes directement exposés.

Suite au point d’information publié par l’ANSM en 2018 concernant la réduction du risque lié à l’exposition au mycophénolate au cours de la grossesse, nous proposons une synthèse sur l’exposition paternelle concernant l’ensemble des médicaments anti-rejets.

Lire la suite de l’article et tout le bulletin VIGINEWS n°5

Dépistage systématique du déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD): mesure de l’uracilémie

Article extrait de la lettre d’information de Bretagne rédigée par les CRPV de Renes et de Brest (N°1-2019) 

Quelques rappels

Le 5-Fluorouracile (5-FU) et sa prodrogue la capécitabine sont des fluoropyrimidines, très largement prescrites dans les cancers digestifs, les cancers du sein et les cancers ORL. Le nombre de patients traités en France par une fluoropyrimidine est estimé à environ 80 000 par an [1]. Les fluoropyrimidines induisent des toxicités sévères (grade 3-4) chez environ 10 à 40% des patients, et létales chez environ 0,2 à 0,8% des patients [1].

Certaines toxicités (digestives et hématologiques) sévères et précoces sont associées à un déficit d’activité en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), enzyme limitante du métabolisme d’inactivation de ces médicaments. La prévalence du déficit partiel en DPD est estimée entre 3 et 15%, et celle du déficit complet entre 0,1 et 0,5% [1]. La recherche du déficit en DPD peut être réalisée par génotypage (recherche des principaux polymorphismes  fonctionnels du gène DPYD) ou par phénotypage (mesure directe ou indirecte de l’activité enzymatique). Jusqu’à présent, il n’existait pas de consensus national ou international sur les modalités de dépistage du déficit en DPD [1].

Le suivi national de pharmacovigilance des spécialités de 5-FU et de capécitabine, et notamment le dernier point présenté au Comité Technique de Pharmacovigilance en février 2019, montre que le diagnostic de déficit en DPD est très majoritairement fait a posteriori (dans 80% des cas analysés dans le dernier rapport) et que la recherche du déficit est préférentiellement réalisée à visée explicative lors d’un décès [2].

Prises de position de l’ANSM, de la Haute Autorité de Santé (HAS) et de l’Institut National du Cancer (INCA)

En février 2018, l’ANSM a préconisé la recherche d’un déficit en DPD chez tout patient concerné par une chimiothérapie intégrant des fluoropyrimidines [3]. Pour détecter en pratique ce déficit, l’INCa et la HAS recommandent aujourd’hui la réalisation d’un examen de phénotypage avant toute mise sous traitement : la mesure de l’uracilémie. Ce choix s’est fait de manière pragmatique avec pour objectifs prioritaires i) d’identifier avant tout les patients ayant un déficit complet en DPD, afin de prévenir, a minima et autant que possible, les toxicités les plus graves, en particulier celles pouvant entraîner un décès ii) et d’éviter les « faux positifs » chez qui une contre-indication aux fluoropyrimidines serait une perte de chance [4].

En pratique: mesure de l’uracilémie

Le dépistage du déficit en DPD par phénotypage était réalisé en routine par 8 laboratoires hospitaliers en France en 2018 [1], mais ce nombre est en augmentation en 2019. Historiquement dans l’Ouest, l’institut de Cancérologie de l’Ouest Paul Papin à Angers (laboratoire de pharmacologie) était le site de référence [1]. Le dépistage est aussi réalisé par les laboratoires privés Biomnis et Cerba. Le laboratoire de pharmacologie biologique du CHU de Rennes mettra à disposition le dépistage au 2ème trimestre 2019. Pour la réalisation pratique de cet examen, sont préconisés :

  • Des conditions strictes de circuit du prélèvement sanguin, impératives pour la fiabilité des résultats, comme indiqué dans les recommandations de l’HAS/INCa :
    • Respect des conditions pré-analytiques indispensables (=du prélèvement du tube à sa prise en charge par le laboratoire). En effet, métabolisme ex-vivo de l’uracile dans le tube de prélèvement → risque de  surestimation du résultat (Faux positif).
    • Recommandations
      • Tube hépariné ou EDTA SANS gel séparateur.
      • A centrifuger (à 4°C) et à congeler aussi vite que possible après le prélèvement.
      • Délai maximum = 1h30 si acheminé à T°Ambiante/ 4h si acheminé à 4°C.
    • Traçabilité indispensable :
      • Noter l’heure précise de centrifugation et de congélation sur le bon de demande.
      • Si non-respect : nonconformité, prévenir le service clinique sans délai pour nouveau prélèvement.
    • Conservation du plasma congelé à -20°C (transport à -20°C si sous-traitance de l’analyse).
  • Des valeurs seuils pour l’interprétation de ces résultats [4] :
    • En cas d’uracilémie ≥ 150 ng/mL, évocatrice d’un déficit complet en DPD, le traitement par fluoropyrimidine est alors contre-indiqué compte tenu du risque de toxicité très sévère. En cas d’absence d’alternative thérapeutique, le recours aux fluoropyrimidines ne peut être envisagé qu’à dose  extrêmement réduite et sous surveillance très étroite. Dans ce cas, un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) est fortement recommandé.
    • En cas d’uracilémie comprise entre 16 ng/mL et 150 ng/mL, évocatrice d’un déficit partiel en DPD, la posologie initiale doit être adaptée en fonction du niveau de l’uracilémie, du protocole de chimiothérapie et des critères physiopathologiques du patient, sur la base d’une discussion clinicobiologique. Un réajustement thérapeutique doit être envisagé dès le 2ème cycle de chimiothérapie en fonction de la  tolérance au traitement et/ou du STP s’il est disponible.
  • Un délai de rendu de résultats, de la prescription du test à la réception du résultat par le clinicien, idéalement de sept jours, au maximum de dix jours. Au-delà, l’initiation retardée du traitement pourrait être préjudiciable pour le patient [4].

La HAS, qui a la mission de donner un avis à l’Assurance Maladie sur le remboursement des actes médicaux, s’est prononcée en faveur de l’inscription au remboursement de la mesure de l’uracilémie [4].

L’INCa et la HAS rappellent que la détection des déficits en DPD ne pourra prévenir qu’une partie des toxicités sévères ou létales des chimiothérapies puisque toutes celles liées aux fluoropyrimidines n’ont pas pour origine un déficit en DPD. Par  ailleurs, les autres anticancéreux pouvant être utilisés en combinaison avec les fluoropyrimidines entraînent  également des toxicités. Cependant, il n’est pas éthique de ne pas réaliser le dépistage du déficit chez tous les patients devant recevoir une fluoropyrimidine, ce dépistage permettant d’éviter un certain nombre de complications et de décès.

En complément du dépistage pré-thérapeutique du déficit en DPD, il est possible de réaliser le suivi thérapeutique pharmacologique du 5FU (dosage plasmatique du 5-FU) dès le premier cycle de traitement (pour les protocoles de chimiothérapies des cancers digestifs et ORL). Ce dosage du 5FU permet d’adapter la posologie de l’anticancéreux au cycle suivant si la concentration mesurée au cycle 1 n’est pas dans la zone thérapeutique recommandée. Le niveau de preuve scientifique est suffisant pour une «recommandation forte » du STP par les sociétés savantes de pharmacologie clinique [5-6] : i) en cas de déficit partiel en DPD car il n’existe pas d’abaques standardisés d’adaptation de posologie basée sur l’uracilémie, ii) en cas d’absence de déficit en DPD car > 50% patients seraient «sous dosés » (dans les études cliniques [5]), iii) en cas de déficit complet si aucune alternative au 5-FU n’est envisageable.

Références

[1] Loriot MA et al. Dépistage du déficit en dihydropyrimidinedéshydrogénase (DPD) et sécurisation des  chimiothérapies à base de fluoropyrimidines : mise au point et recommandations nationales du GPCO-Unicancer et du RNPGx. Bull Cancer 2018; 105: 397–407.
[2] Compte-rendu du Comité Technique de Pharmacovigilance. 18.03.2013. ANSM.
[3] https://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-dinformation/Prevention-des-effets- indesirables-graves-lies-a-un-deficit-endihydropyrimidine-deshydrogenase-DPD-lors-de-traitement-par-fluoropyrimidines-5-fluorouracile-et-capecitabine-Point-d-information-actualise-au-28-fevrier-2018.
[4] https://www.e-cancer.fr/Presse/Dossiers-et-communiques-de-presse/Desrecommandations-pour-prevenir-certaines-toxicites-severes-des-chimiotherapiespar-fluoropyrimidines
[5] Beumer JH et al. Therapeutic Drug Monitoring in Oncology: International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology Recommendations for 5-Fluorouracil Therapy. Clin Pharmacol Ther 2019; 105(3):598-613.
[6] Lemaitre F et al. [5-fluorouracil therapeutic drug monitoring: Update and recommendations of the STP-PT group of the SFPT and the GPCO-Unicancer] [Article in French]. Bull Cancer 2018; 105(9): 790-803.

Retrouvez l’ensemble des articles du bulletin

État des lieux de la consommation des antalgiques opioïdes et leurs usages

Le rapport sur la  consommation des  antalgiques opioïdes et leurs usages est disponible. 

En 10 ans, la consommation des antalgiques opioïdes a fortement augmenté en France. Les modalités de prise en charge et de surveillance par les prescripteurs, ainsi que l’accès contrôlé à ces médicaments ont permis d’éviter une crise de même ampleur qu’aux États-Unis.

En France, plusieurs médicaments antalgiques opioïdes sont commercialisés. Les chiffres de vente en ville et à  l’hôpital, les données de remboursement de l’assurance maladie et les données de prévalence et d’incidence montrent toutes une augmentation de leur consommation. ….

L’ANSM souhaite rappeler qu’un antalgique opioïde, qu’il soit faible ou fort, expose à un risque de dépendance,  d’abus, de mésusage, de surdosage et de dépression respiratoire pouvant conduire au décès.

Par conséquent, une prescription d’antalgique opioïde doit systématiquement s’accompagner d’une information au patient sur le traitement et sur son arrêt et d’une surveillance de ces risques même lorsqu’il est initialement prescrit dans le respect des conditions de l’autorisation de mise sur le marché.

Lire le Rapport ANSM et CEIPA sur les antalgiques opioïdes_usage et mésusages

Bien utiliser le portail de signalement

Depuis mars 2017, le portail de signalement des évènements indésirables sanitaires indésirables est à votre disposition pour effectuer une déclaration par voie électronique. Il est directement accessible par le lien signalement-sante.gouv.fr. 

Ce portail vous permet de signaler plusieurs types d’évènements indésirables, dont les effets indésirables médicamenteux qu’ils soient avérés ou simplement suspectés.

Quelques rappel pour remplir facilement votre déclaration de pharmacovigilance 
  • Cocher la case « Pharmacovigilance »
  • Ensuite toutes les cases qui portent un astérisque rouge sont obligatoires. 
  • La partie « description de l’effet » est extensible et s’allongera au fur et à mesure de votre récit.
  • N’hésitez pas à joindre en pièce attachée un compte-rendu qui vous évitera de recopier certaines informations.

Tous les renseignements que vous apporterez nous aideront à analyser au mieux votre déclaration et à la valoriser en cas d’émergence d’un signal.

Si vous rencontrez des difficultés, n’hésitez pas à contacter votre CRPV !

Le portail de signalement est un outil supplémentaire et pratique. Mais il reste bien sur possible de continuer à  adresser à votre CRPV toutes vos déclarations par le moyen (courrier, courriel, téléphone…) que vous préférez.

De même, nous restons à votre disposition pour répondre à toutes vos questions sur le médicament, ses effets indésirables, ses interactions…

Erreurs médicamenteuses… en bref

Définition

L’erreur médicamenteuse est  l’omission ou la réalisation d’un acte non intentionnel  impliquant un médicament durant le processus de soins. Elle peut être à l’origine d’un risque ou d’un événement indésirable pour le patient.

  • On parle d’erreur médicamenteuse avérée lorsque l’erreur s’est produite.
  • On parle de « presque erreur » ou d' »erreur potentielle » ou de « risque d’erreur » lorsque l’erreur a pu être identifiée et évitée à temps.

Pourquoi déclarer une erreur médicamenteuse ou un risque d’erreur médicamenteuse ?

Le fait de déclarer une erreur avérée ou un risque d’erreur est utile pour mettre en place des mesures qui limiteront les occasions dans lesquelles elle risque de se (re)produire. Ces mesures sont variées et dépendent de la nature de l’erreur.

On parle alors de « mesures barrières » (ex: étiquetage supplémentaire, rangement spécifique, restrictions de prescriptions ou d’administration, double vérification…) et de « mesures correctives » (ex: remplacement ou retrait d’un médicament, modification de lieux de stockage, formation spécifique d’une ou de plusieurs catégories de personnels…)

L’analyse des causes d’une erreur permet de mettre en évidence tous les facteurs qui ont contribué à la survenue de cette erreur ou de ce risque d’erreur.

L’identification des facteurs contributifs permet de proposer des mesures adaptées à la situation. L’implication de tous les personnels concernés est indispensable pour que les mesures soit applicables et appliquées, à court et à long terme.

Qui reçoit vos déclarations d’erreur médicamenteuse?

Actuellement, les CRPV sont destinataires des erreurs médicamenteuses avec effet indésirable et le guichet « erreurs médicamenteuses » de l’ANSM est destinataire des autres types de déclarations.

Comment déclarer une erreur médicamenteuse?

  • par le portail de signalement sur signalement.sante.gouv.fr
    • si l’erreur est avec effet indésirable  selectionner la rubrique pharmacovigilance
    • si l’erreur est sans effet indésirable sélectionner « erreur sans effet indésirable » (rubrique actuellement non disponible pour les professionnels de santé, mais disponible pour les patients )
    • si l’erreur est à l’origine d’un évenement indésirable grave lié aux soins, sélectionner cette rubrique (transmission directe à l’ARS)
  • en contactant directement votre CRPV

Références à consulter pour en savoir plus:

 

Le professeur André Escousse nous a quittés le 24 octobre 2018

Le Professeur Escousse était le fondateur de l’école de Pharmacologie de la faculté de Médecine de Dijon. Il a créé et dirigé au CHU de Dijon le laboratoire de Toxicologie-Pharmacologie et le Centre Régional de Pharmacovigilance de Bourgogne. Dans les années 70, il a participé avec les professeurs de Toxicologie et de Pharmacologie français à « l’invention » de la Pharmacovigilance Française ; ensemble ils ont été les pionniers de son organisation, de sa mise en œuvre et ont contribué à la création des instances (Agence du médicament) qui sont devenues un modèle pour la Pharmacovigilance Européenne.

Les céphalosporines, des effets indésirables neurologiques mais aussi psychiatriques !

Article extrait du bulletin interactif Nice Marseille n°28

Les céphalosporines sont des antibiotiques appartenant à la famille des β-lactamines, famille la plus prescrite en Europe. Leur profil de tolérance est globalement favorable.

Néanmoins, il existe des effets indésirables  neurologiques pouvant être à l’origine de complications graves. La physiopathologie d’apparition de ces évènements neurologiques n’est pas encore totalement élucidée : diminution du neurotransmetteur inhibiteur GABA via une inhibition concentration dépendante au niveau des sous-unités GABA-A, diminution du relargage de GABA dans les terminaisons nerveuses, relargage en endotoxines et cytokines, augmentation de l’activité glutamatergique ?

Une étude a été récemment réalisée à partir de la Base Nationale de Pharmacovigilance sur les cas graves d’effets indésirables en relation avec le système nerveux central (SNC) sur une période de 30 ans. L’objectif de cette étude  était de compléter les données de la littérature et de caractériser plus finement ces effets indésirables encore trop peu suspectés et sous notifiés des cliniciens.

Les céphalosporines impliquées étaient par ordre décroissant: céfépime, ceftriaxone, ceftazidime, céfotaxime et  céfazoline pour les spécialités administrées par voie IV, et céfuroxime pour la voie orale.

Cette étude confirme :

  • qu’un âge supérieur à 65 ans et une altération de la fonction rénale sont des facteurs de risque de présenter ce type d’effets indésirables
  • la typologie des évènements neurologiques tels que l’encéphalopathie et les convulsions.
  • la survenue d’effets indésirables psychiatriques (états confusionnels, hallucinations, agitation et psychoses).
  • que le céfépime est souvent impliqué dans ces évènements mais aussi la ceftriaxone (en ambulatoire et à  l’hôpital) avec 152 cas graves. Ce dernier élément est d’autant plus important à souligner qu’uniquement une dizaine de cas sont rapportés dans la littérature.

Une vigilance accrue des cliniciens est donc nécessaire afin d’éviter ou de repérer plus précocement ces complications.

Consulter le bulletin et lire la totalité de l’article

Quels effets indésirables des Inhibiteurs de la Pompe à Protons (IPP) ?

Article extrait du bulletin BIP-Occitanie n°4

Beaucoup d’informations ont circulé ces derniers temps sur les effets indésirables des IPP. Les opinions varient entre l’absence de vrais effets indésirables graves et des informa-tions sur des effets indésirables inquiétants. La revue  Prescrire propose dans sa livraison d’octobre (Rev Prescrire 2018, 38, 750) un bilan de ces effets indésirables de cette classe de médicaments.

Elle distingue 3 principaux types d’effets indésirables :

  • A court terme, des effets indésirables bénins et peu fréquents à type de céphalées, douleurs abdominales, constipations, diarrhées, flatulences, nausées, vomissements ne conduisant que rarement à l’arrêt du médicament.
  • Des symptômes liés au rebond d’acidité gastrique à l’arrêt, à type de régurgitations acides et brûlures digestives, véritable situation de sevrage. Cet effet indésirable est également rare.
  • Enfin, toute une série d’effets indésirables découverts relativement tardivement (ce qui rappelle l’intérêt de la pharmacovigilance même pour les vieux médicaments que l’on croit bien connaître), certains graves et invalidants. Ils sont certes peu fréquents mais vu l’importance de l’exposition à ces médicaments, ils doivent être connus de tous et recherchés :
    • Infections bactériennes, notamment digestives, dont des infections à Clostridium difficile, sources de colites pseu-do membraneuses. Ce risque infectieux s’explique par la di-minution de l’acidité gastrique.
    • Fractures osseuses, avec un risque augmenté de frac-ture de hanche, de vertèbres ou du poignet. Ici aussi, le mé-canisme implique l’augmentation du pH gastrique, source de moindre absorption du calcium. Plus rarement, des douleurs musculaires à type de myalgies ou de polymyosites ou encore des arthralgies ont été signalées. Leur mécanisme semble d’origine auto immune.
    • Malabsorption de la vitamine B 12 avec la possibilité d’anémies secondaires.
    • Hyponatrémies et hypomagnésémies, déjà évoquées par BIP, soit symptomatiques (convulsions, troubles du rythme cardiaque vomissements…), soit asymptomatiques. On peut retrouver des hypocalcémies et des hypokaliémies associées. Ces troubles ioniques semblent s’expliquer égale-ment par des modifications du pH gastrique.
    • Atteintes rénales, à type de néphrites interstitielles et autres atteintes immunologiques. Le mécanisme semble im-munoallergique et la néphropathie s’associe parfois à d’autres atteintes musculaires, hépatiques, hématologiques ou cutanées.
    • Le classique risque de tumeurs gastro-intestinales, évoqué dès le développement préclinique de ces médicaments chez l’animal, n’a jamais été confirmé de façon définitive chez l’homme.

Il convient, pour terminer, de rappeler que le principal effet indésirable des IPP reste, pour nous, leur mésusage et leur trop grande consommation. À titre d’exemple, la même Revue Prescrire indique qu’environ 78 millions ( !) de boîtes de « prazole » ont été prescrits et remboursés en 2017. Parmi ces 78 000 000, seul 10 % ont été des boîtes de moins de 28 unités par prise, ce qui démontre, une fois encore, la (trop) longue durée des traitements aux IPP. D’autres données indiquent que dans les hôpitaux plus d’1 malade hospitalisé sur 2 reçoit un IPP !

Lire la totalité du bulletin BIP-Occitanie n°4

Lire aussi Près de 16 millions de personnes ont eu une prescription d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) en 2015 en France – Point d’Information  où « L’ANSM rappelle qu’il est important de ne pas banaliser l’utilisation des IPP. En effet, bien que les IPP soient généralement bien tolérés à court terme, leur utilisation au long cours n’est pas sans risque. »

Les incrétinomimétiques : mécanisme d’action et effets indésirables

Article extrait du bulletin VIGINEWS n°4 des CRPV d’Angers et de Nantes

Les incrétinomimétiques correspondent à la classe d’antidiabétiques la plus récente à ce jour sur le marché ; la  première commercialisation datant de 2008. Ils sont recommandées dans le diabète de type 2 en 2ième intention. Comment fonctionnent ces médicaments ? Comment ont évolué leurs effets indésirables en 10 ans ?

Mécanisme d’action
Les incrétines sont des hormones sécrétées par les cellules intestinales endocrines suite à une prise alimentaire (en présence de glucose et d’acides gras dans le tube digestif). Deux incrétines physiologiques existent :

  • le Glucose dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP) sécrété par les cellules K du duodénum.
  • le Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) de nature polypeptidique sécrété par les cellules L du jéjunum et de l’iléon.

Le GLP-1 est dégradé rapidementpar la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), enzyme transmembranaire, ubiquitaire exprimée dans de nombreux tissus à la surface des cellules épithéliales, endothéliales et du système immunitaire.

Les incrétines (principalement le GLP-1) permettent de réguler l’homéostasie glucidique par différents mécanismes figure :

  • la stimulation de la sécrétion d’insuline dépendante du glucose par les cellules bêta et l’inhibition de la sécrétion post-prandiale de glucagon par les cellules alpha au niveau pancréatique.
  • la diminution de la néoglucogénèse hépatique.
  • l’augmentation de la sensibilité à l’insuline et l’augmentation de la captation du glucagon au niveau musculaire.
  • le ralentissement de la vidange et de la sécrétion d’acide gastrique, ce qui a pour conséquence de diminuer le pic glycémique post-prandial, de provoquer une sensation de satiété et donc de limiter la prise de poids.
  • la diminution de l’appétit et l’augmentation de la satiété par un effet au niveau du système nerveux central.

Deux stratégies thérapeutiques ciblant le système incrétine ont été développées pour le traitement du diabète de type 2 :

  • Les analogues stables du GLP-1, représentés en France par l’exénatide, le liraglutide et le dulaglutide sont  administrés par voie sous cutanée, en raison de leurs structures peptidiques. Suite à des réarrangements au niveau des séquences d’acides aminés ou à l’ajout d’une chaîne d’acide gras, ils sont devenus insensibles à l’action de la DPP-4.
  • Les inhibiteurs de la DPP-4 ou gliptines, représentés en France par la saxagliptine, la sitagliptine et la vildagliptine sont administrés par voie orale. Des associations fixes avec la metformine sont commercialisées avec chacune de ces gliptines afin d’améliorer l’observance des patients.

Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquents communs à la classe des incrétinomimétiques sont le risque de majoration des hypoglycémies (en particulier avec les gliptines) notamment lorsqu’ils sont co-prescrits avec les sulfamides
hypoglycémiants, et les troubles digestifs à type de nausées, vomissements et diarrhées, parfois sévères, survenant en début de traitement. D’autres troubles digestifs comme les dyspepsies et un risque d’obstruction intestinale sont décrits.
Parmi les autres effets de classe des incrétinomimétiques, on peut citer : les pancréatites aigues dont le risque est faible mais pouvant être grave, les atteintes hépatiques, majoritairement des cholestases, et les insuffisances rénales aigues consécutives aux troubles digestifs doses dépendants.

Plusieurs études ont montré que le risque de cancer n’est pas augmenté avec les incrétinomimétiques excepté pour 2 types de cancer :

  • le cancer de la thyroïde principalement décrit avec les analogues de GLP-14,
  • le cancer du pancréas pour lequel les données de la littérature sont controversées.

L’ANSM a réalisé en 2016 une étude pharmaco-épidémiologie à partir des données du SNIIRAM (Système national d’Information Inter-Régimes de l’Assurance maladie) dont le résultat « ne fournit pas d’argument en faveur d’un risque spécifique des incrétinomimétiques vis-à-vis du cancer du pancréas ». L’ANSM précise qu’un « suivi plus long sera nécessaire pour estimer le risque à plus long terme».

L’administration d’analogues de GLP-1 peut s’accompagner de la production d’anticorps anti GLP1 plus décrits avec l’exénatide qu’avec le liraglutide ou le dulaglutide1. Les données de la littérature manquent quant au risque d’inefficacité associé à un taux d’anticorps élevés. Les effets indésirables principalement décrits avec les gliptines sont :

  • l’angioedème bradykinique principalement lorsque les gliptines sont associées à un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou un sartan ou en cas d’antécédent d’angioedème.
  • les pemphigoïdes bulleuses dont le risque est plus important avec la vildagliptine.
  • les arthralgies et les myalgies dont le risque serait augmenté en présence de statines.
  • un risque infectieux notamment au niveau des voies aériennes supérieures probablement dû à la répartition ubiquitaire des DPP-4.

Retrouvez cet article, ses références et l’ensemble du bulletin sur VIGINEWS N°4

Restrictions d’utilisation des fluoroquinolones

Article extrait du bulletin VigipharmAmiens-Novembre 2018

Le bulletin VigipharmAmiens de mars 2016 abordait la problématique des effets indésirables des fluoroquinolones liés à des altérations de la synthèse du collagène et de l’élastine par majoration de l’activité de métalloprotéases et d’un rôle également possible d’une augmentation de radicaux libres au niveau mitochondrial.

Une des conséquences de ces altérations de synthèse du collagène est le risque (bien connu des fluoroquinolones) d’atteinte des tendons pouvant aller jusqu’à des ruptures tendineuses.

Deux autres conséquences concerneraient la rétine et la paroi de l’aorte ascendante.

Au niveau ophtalmologique, le rôle des fluoroquinolones dans la survenue de décollement rétinien reste discuté. Dans les données les plus récentes, on retrouve une publication de 2016 réalisée sur la base du SNIIRAM (Système National d’Information InterRégimes de l’Assurance Maladie) concluant à une majoration significative de ce risque, même si en valeur absolue il reste faible(1). Très récemment, ce risque n’apparaissait pas confirmé par une évaluation de bases de données dans la population coréenne (2).

En ce qui concerne la paroi de l’aorte ascendante, deux études publiées en 2015, l’une réalisée au Canada, l’autre à Taïwan concluaient à un risque majoré de développement sous fluoroquinolones d’anévrisme à ce niveau. Deux nouvelles études  publiées en 2018 concluent également à une majoration de ce risque. La première (3) réalisée sur la base de données de l’assurance-maladie de Taïwan conclut à un risque multiplié par 2,5 de survenue d’anévrisme ou de dissection aortique sous fluoroquinolone, risque d’autant plus grand que l’administration est plus prolongée. La seconde étude (4) a été menée sur la base de données qui enregistre de manière systématique la totalité des prescriptions médicales faisant l’objet d’une délivrance dans les pharmacies suédoises. Ces données ont été croisées avec les hospitalisations et les décès liés à un anévrisme ou une dissection de l’aorte, dans les 60 jours suivant le début du traitement par fluoroquinolone ou par amoxicilline. L’analyse a retrouvé 1,2 cas pour 1 000 patients-années sous fluoroquinolone contre 0,7 sous amoxicilline (risque significativement majoré de 66 %), le risque étant de + 90 % pour les anévrismes et non significatif pour les dissections.
Par ailleurs, une étude expérimentale réalisée sur un modèle de souris conclut à une augmentation de la susceptibilité pour la ciprofloxacine à provoquer une dissection ou une rupture aortique (5).

L’ANSM a, du fait de ces données, diffusé une lettre d’information aux professionnels de santé concernant ce risque (6). Il y est particulièrement indiqué que l’utilisation des fluoroquinolones par voie systémique ou inhalée ne peut se faire qu’après une analyse attentive du rapport bénéfice/risque et après prise en compte des alternatives  thérapeutiques chez les patients à risque d’anévrisme et de dissection aortique.

Les facteurs favorisant de ce risque aortique sont les antécédents familiaux d’anévrisme, la préexistence d’un anévrisme ou d’une dissection aortique, le syndrome de  Marfan, le syndrome d’Ehlers-Danlos, l’artérite de Takayasu, l’artérite à cellules géantes (ou maladie de Horton), la maladie de Behcet, l’hypertension artérielle et l’athérosclérose. Les patients doivent être informés de ce risque et avertis qu’en cas de signes évocateurs (apparition brutale d’une douleur intense abdominale, thoracique ou dorsale), une prise en charge s’impose de façon immédiate par un médecin au sein d’un service d’urgence.

Parmi les effets indésirables cardiovasculaires potentiels des fluoroquinolones, il faut également rappeler le risque arythmogène de ces médicaments avec des cas de torsades de pointes et d’allongement de l’espace QT. Des cas ont  été rapportés avec différentes fluoroquinolones mais le risque ne ressort significatif dans une méta-analyse très récente (publiée on-line le 27/10/2018) que pour la moxifloxacine (Izilox® et génériques) (7).

Ces différentes alertes de pharmacovigilance interviennent après qu’ait été finalisée une évaluation
par le PRAC (Comité Européen d’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance) du rapport bénéfice-risque de ces médicaments après une démarche similaire de la FDA et de Santé Canada.

Le PRAC avait conclu en l’existence d’effets indésirables durables, handicapants et potentiellement
irréversibles touchant principalement les muscles, les articulations et le système nerveux(8).
Il est recommandé de ne pas utiliser les quinolones et les fluoroquinolones :

  • pour traiter des infections qui pourraient s’améliorer sans traitement ou qui ne sont pas graves (telles que les infections de la gorge)
  • en prophylaxie de la diarrhée du voyageur ou des infections récurrentes des voies urinaires basses
  • pour traiter des patients ayant déjà présenté des effets indésirables graves avec un antibiotique de ces classes
  • pour traiter les infections légères ou moyennement graves, à moins que d’autres médicaments antibactériens couramment recommandés pour ces infections ne puissent pas être utilisés.

Par ailleurs, ces médicaments doivent être « utilisés avec prudence » chez les personnes âgées, les patients souffrant de troubles rénaux, les patients ayant subi une transplantation d’organe ou ceux traités par un corticostéroïde systémique en particulier.

Au total, les fluoroquinolones pour lesquelles existe une surconsommation doivent être utilisées à bon escient pour ces risques d’effets indésirables comme pour le risque de faciliter de  développement d’antibiorésistances comme avec l’ensemble des antibiotiques (voir article suivant du bulletin).

Références
1 Raguideau F et al. JAMA Ophtalmol 2016 ; 134 : 415-21
2 Choi SY et al.  Plos One 2018 ; 13 : e0195563
3 Lee CC et al. Am Coll Cardiol 2018 ; 72 :1369-78
4 Pasternak B et al.  BMJ 2018
5 LeMaire SA et al. JAMA Surg. 2018 Jul 25 :e181804
6 ANSM Fluoroquinolones par voie systémique ou inhalée : risque de survenue d’anévrisme et de dissection aortique – Lettre aux professionnels de santé (ANSM, 6 novembre 2018).
7 Gorelik E et al.  Drug Safety 2018 (https://doi.org/10.1007/s 40264-018-0751-2)
8 ANSM. Antibiotiques quinolones et fluoroquinolones, contraceptifs hormonaux : retour d’information sur le PRAC d’octobre 2018. Point d’information 16/10/2018.