Chloroquine et hydroxychloroquine

Point d’information à destination des professionnels de santé

Réseau français des Centres régionaux de Pharmacovigilance – 22 mars 2020

La chloroquine et l’hydroxychloroquine sont deux médicaments commercialisés en France depuis longtemps et connus pour leurs propriétés antimalariques. La chloroquine constitue toujours un médicament essentiel dans la prévention et le traitement du paludisme.

L’hydroxychloroquine est une molécule dérivée de la chloroquine par hydroxylation. Leur structure étant chimiquement proche, elles présentent des propriétés communes. Cependant, l’hydroxychloroquine ne possède pas d’indication dans le traitement du paludisme en France mais est utilisée depuis de nombreuses années dans le traitement de certaines pathologies auto-immunes.

Ces deux médicaments sont disponibles en France uniquement sur prescription médicale (Liste II).

SARS-CoV-2 (COVID-19)

Quelques études préliminaires suggèrent une efficacité de l’hydroxychloroquine et de la chloroquine sur la charge virale du SARS-CoV-2 (1,2,3) et des évaluations cliniques sont entreprises au niveau mondial.

ECG et risque de prolongation du QT :

La chloroquine, l’hydroxychloroquine (mais aussi l’azithromycine et le lopinavir, à un moindre degré) bloquent les canaux potassiques hERG. Les patients recevant concomitamment ces traitements sont exposés à des prolongations possibles de l’intervalle QT corrigé (QTc) de l’électrocardiogramme de surface (6). La toxicité cardiaque de l’hydroxychloroquine et de la chloroquine est dose-dépendante et des cas d’arythmies graves ont été rapportés lors de surdosage mais aussi à dose thérapeutique.

  • L’allongement du QTc peut être associé à la survenue d’arythmies ventriculaires polymorphes à type de torsades de pointes. Ce risque est plus important à partir d’un QTc >500 ms. Il est majoré par l’hypokaliémie et par l’association de plusieurs médicaments allongeant le QTc, facteurs de risque souvent présents chez les patients infectés par le SARS-CoV-2. Le risque est également majoré par une fréquence cardiaque lente (<55 bpm).
  • Les patients infectés par le SARS-CoV-2 ont une activation du système rénine-angiotensine-aldostérone et peuvent avoir des hypokaliémies profondes (<3.0 mmol/L). Il est essentiel de corriger toute hypokaliémie avant d’administrer hydroxychloroquine et/ou azithromycine ou, si le temps ne le permet pas de monitorer l’ECG en attendant l’effet des traitements permettant d’augmenter la kaliémie.
  • En cas de co-prescription de chloroquine ou d’hydroxychloroquine avec l’azithromycine, une surveillance cardiaque du patient est donc nécessaire :
    • Avant instauration du traitement (si possible) par un ECG qui doit être d’excellente qualité. Le QTc de base donné automatiquement par l’appareil, qui est le plus souvent le QT corrigé par la formule de Bazett, est acceptable si le tracé est de qualité correcte et la fréquence cardiaque < 80 bpm. En cas de doute ne pas hésiter à demander un avis spécialisé.
    • Durant le traitement :
      • Un premier ECG doit être réalisé dans les 3 à 4h suivant la première administration (au Cmax supposé de l’hydroxychloroquine ± azithromycine), pour vérifier que le QTc demeure dans des limites correctes (≤480 ms)
      • Puis un ECG est recommandé 2 fois par semaine pendant la durée du traitement et en cas de symptôme pouvant faire évoquer un trouble du rythme cardiaque (palpitations brusques et brèves, syncope, crise comitiale, …)
    • Interprétation du risque :
      • L’intervalle QTc doit rester ≤ 480ms en l’absence de surveillance continue de l’ECG.
      • Si 480ms < QTc < 500ms, le patient doit être plus étroitement surveillé (d’autant plus si une bradycardie ou des extrasystoles ventriculaires monomorphes surviennent régulièrement)
      • Si le QTc est ≥ 500ms, cette valeur doit être confirmée par un nouvel ECG, par l’utilisation d’autres formules de correction (par exemple formule de Fridericia) et, idéalement, par l’avis d’un spécialiste. Le traitement doit être diminué ou arrêté en fonction de la décision du clinicien, et un monitoring cardiaque continu mis en place jusqu’à normalisation de l’ECG.
  • Il est important de vérifier que la kaliémie ne soit pas < 3.5 mmol/l (idéalement elle doit être entre 4.0 et 4.4 mmol/L), et de prescrire, si nécessaire, une supplémentation K+, voire des épargnants potassiques (chlorhydrate d’amiloride (Modamide®)).

L’association avec les autres médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT, outre le lopinavir ou l’azithromycine, expose le patient à un risque supplémentaire de torsades de pointes qui devra être pris en compte. La liste de ces traitements comporte notamment la plupart des autres macrolides mais aussi le citalopram et l’escitalopram, certains antipsychotiques (quétiapine, etc.), l’hydroxyzine, les diurétiques, etc.(cf. INTERACTIONS ci-après)

Les autres risques liés à l’utilisation de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine sont bien connus (voir ci-dessous). Les 2 molécules sont toxiques en cas de surdosage, particulièrement la chloroquine, la dose toxique pouvant être atteinte rapidement (marge thérapeutique étroite).

Suivi Thérapeutique Pharmacologique (SFPT/ANRS) (4) : L’hydroxychloroquine, souvent associée à l’azithromycine (antibiotique de la famille des macrolides, a été proposée dans cette utilisation aux doses de 400 mg deux fois par jour le premier jour (dose de charge) suivi de 200 mg deux fois par jour pendant 5 jours. Cela semble optimiser les concentrations tissulaires pulmonaires. En suivi thérapeutique pharmacologique, établi par l’ANRS et la SFPT, une valeur seuil de 100 ng/ml (g/ml) doit être obtenue a minima en résiduel (une à deux heures avant la prise en cas d’administration biquotidienne) (5). Un premier dosage plasmatique peut être proposé entre J2 et J4 du traitement.

CONTRE-INDICATIONS (7,8,9)

Pour les 2 molécules

  • Allergie à la chloroquine ou à l’hydroxychloroquine
  • Rétinopathie (ou autre maladie chronique de l’œil)
  • Certaines interactions médicamenteuses (cf ci-dessous)

PRECAUTIONS D’EMPLOI

  • Diabète
  • Epilepsie
  • Maladies cardiaques (insuffisance cardiaque, infarctus, arythmie, allongement congénital du QTc)
  • Maladie de Parkinson
  • Porphyrie, déficit en G6PD
  • Troubles de la kaliémie ou de la magnésémie

Grossesse: Les données d’exposition actuellement disponibles dans l’espèce humaine, qui sont plus nombreuses pour la chloroquine que pour l’hydroxychloroquine, n’ont pas mis en évidence d’effets tératogènes. Cependant, en raison d’un risque génotoxique potentiel, l’utilisation de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine doit généralement être évitée pendant la grossesse, à moins que la situation clinique justifie l’utilisation du traitement au regard des risques potentiels encourus pour la mère et le fœtus.

INTERACTIONS (7,8,9)

Associations contre-indiquées en raison du risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe : citalopram ou l’escitalopram, la dompéridone, l’hydroxyzine ou la pipéraquine

Associations déconseillées : risque accru d’arythmie ventriculaire avec tous les autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT / susceptibles d’induire une arythmie cardiaque : Anti-arythmiques de classe IA et III, antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques et certains anti-infectieux (macrolides, fluoroquinolones).

Si une telle association est prescrite, elle nécessite une surveillance étroite clinique et de l’ECG. L’association de chloroquine ou d’hydroxychloroquine avec l’azithromycine est susceptible d’augmenter le risque d’allongement de l’intervalle QT et d’exposer les patients à des troubles du rythme ventriculaire tels que torsades de pointes.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi/à prendre en compte :

  • avec les médicaments proconvulsivants ou abaissant le seuil épileptogène : risque de convulsions avec les antidépresseurs imipraminiques, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones) et le tramadol. Par ailleurs, l’activité des médicaments antiépileptiques peut être altérée en cas de prise concomitante d’hydroxychloroquine.
  • avec les médicaments hypoglycémiants : risque de majoration de l’effet hypoglycémiant de l’hydroxychloroquine.
  • avec la ciclosporine dont la concentration plasmatique peut être majorée, de même que la créatininémie.
  • avec les hormones thyroïdiennes : risque d’hypothyroïdie chez les patients substitués.
  • avec les topiques gastro-intestinaux, les antiacides et le charbon : diminution de l’absorption digestive de l’hydroxychloroquine. A prendre à distance (plus de 2 heures).
  • avec la cimétidine : ralentissement de l’élimination de l’hydroxychloroquine et risque de surdosage.

EFFETS INDESIRABLES

Les effets indésirables sont pour la plupart dose-dépendants et peuvent survenir de façon plus fréquente avec la chloroquine comparativement à l’hydroxychloroquine (tous ne sont pas cités) :

  • Affections gastro-intestinales : nausées, vomissements, diarrhées.
  • Effets cutanéo-muqueux : prurit et éruption cutanée sont fréquents. Des toxidermies sévères (DRESS, syndrome de Stevens-Johnson, Lyell, Pustulose exanthématique Aiguë Généralisée-PEAG) ont aussi été rapportées.
  • Affections cardiaques : cardiomyopathie, troubles de la conduction et du rythme cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire, allongement de l’intervalle QTc, torsades de pointe, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire)
  • Affections hématologiques : anémie hémolytique chez les patients ayant un déficit en G6PD traités concomitamment avec d’autres médicaments provoquant une hémolyse.
  • Troubles psychiatriques : insomnies, dépression, agitation, anxiété, agressivité, troubles du sommeil, confusion, hallucination.
  • Troubles du système nerveux : céphalées, étourdissements, convulsions.
  • Troubles du métabolisme : hypoglycémie
  • Effets oculaires : troubles de l’accommodation, vision floue. D’exceptionnels cas de rétinopathies liées à l’accumulation de la molécule et pouvant conduire à des lésions irréversibles de la macula, ont été décrits chez des patients recevant un traitement au long cours. Des cas de maculopathie et dégénérescence maculaire pouvant être irréversibles ont été rapportées.
  • Affections hépatobiliaires : élévations des enzymes hépatiques ou d’hépatite survenant notamment chez les patients porteurs d’une porphyrie cutanée tardive.

TOXICITE, SURDOSAGE

La chloroquine est hautement toxique en cas de surdosage particulièrement chez les enfants (7). La chloroquine est absorbée rapidement (pic plasmatique entre 2 et 6 h après la prise). Son élimination rénale est lente avec une demi-vie d’élimination de 10 à 30 jours. La chloroquine est considérée comme un médicament à marge thérapeutique étroite.

Chez l’adulte, la dose dangereuse est estimée à partir de 2 g de chloroquine en 1 prise (soit plus de 20 comprimés de 100 mg en 1 prise). Chez l’enfant, on l’estime à partir de 25 mg/kg de chloroquine en 1 prise (soit à partir de 2 comprimés pour un enfant de 10 kg). Des doses de 2,25 à 3 g peuvent être fatales chez un adulte et chez l’enfant, des cas de décès ont été rapportés après la prise d’1 ou 2 comprimé(s) (11).

L’intoxication aiguë à la chloroquine est une intoxication dont la gravité provient du caractère précoce et brutal de survenue des troubles cardio-vasculaires. Des troubles digestifs (nausées et vomissements) et des signes neurosensoriels (agitation anxieuse, obnubilation, voire coma, convulsions, troubles visuels (vision floue, diplopie, parfois perte transitoire de la vue), vertiges, bourdonnements d’oreille, hypoacousie)) sont présents précocement ;  ils ont valeur d’alarme quant à la réalité de l’intoxication (10). Certains symptômes sont de valeur pronostique très péjorative : hypotension, collapsus cardiovasculaire, signes ECG : troubles du rythme et de la conduction, aplatissement de l’onde T, allongement de l’intervalle QTc, élargissement du QRS, torsades de pointe, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire. L’extrême brutalité de survenue d’un arrêt cardiaque au cours des intoxications aiguës par la chloroquine doit être soulignée (10).

Une hypokaliémie peut survenir, probablement due à une entrée de potassium dans les cellules, augmentant ainsi le risque de dysrythmie cardiaque. L’évolution peut être fatale, consécutive à une insuffisance cardiaque ou respiratoire ou à un trouble du rythme cardiaque.

Toute suspicion d’intoxication par la chloroquine impose l’hospitalisation. Quelle que soit la dose supposée ingérée, toute intoxication par la chloroquine impose une prise en charge préhospitalière par un service mobile d’urgence.

Au total, en l’état des connaissances actuelles, considérant les risques encourus pour des bénéfices cliniques inconnus, l’hydroxychloroquine et la chloroquine ne doivent pas être utilisées dans la prise en charge des infections à coronavirus SARS-CoV-2, en dehors d’essais cliniques ou de prises en charge spécialisées.

Pour toute information sur la chloroquine, l’hydroxychloroquine : http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr

Pour toute information concernant le coronavirus COVID-19 : https://solidarites-sante.gouv.fr/soins-et-maladies/maladies/maladies-infectieuses/coronavirus/

Pour déclarer un effet indésirable avec la chloroquine ou l’hydroxychloroquine, qu’il soit grave ou non et/ou inattendu, contacter votre CRPV https://www.rfcrpv.fr/contacter-votre-crpv/ ou utiliser le portail de signalement des événements sanitaires indésirables https://signalement.social-sante.gouv.fr/psig_ihm_utilisateurs/index.html#/accueil

Pour vos questions sur vos médicaments dans le cadre de l’épidémie COVID-19 : https://sfpt-fr.org/covid19

Références

  1. Gautret et al. (2020) Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID‐19: results of an open‐label non‐randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents – In Press 17 March 2020 – DOI : 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
  2. Wang M et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro.Cell Res. 2020 Mar;30(3):269-271. doi: 10.1038/s41422-020-0282-0. Epub 2020 Feb 4.
  3. Gao J et al. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020 Mar 16;14(1):72-73. doi: 10.5582/bst.2020.01047. Epub 2020 Feb 19.
  4. ANRS AC43/SFPT. Recommandations pour le suivi thérapeutique pharmacologique du lopinavir/r et de l’hydroxychloroquine chez les patients traités pour une infection à SARS-CoV-2 (COVID-19)
  5. Yao X et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2).Clin Infect Dis. 2020 Mar 9. pii: ciaa237. doi: 10.1093/cid/ciaa237. [Epub ahead of print]
  6. Borsini F et al. In vitro cardiovascular effects of dihydroartemisin-piperaquine combination compared with other antimalarials. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Jun;56(6):3261-70. doi: 10.1128/AAC.05688-11. Epub 2012 Mar 5.
  7. RCP Nivaquine® http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr
  8. RCP Plaquenil ® http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr
  9. ANSM. Thesaurus des interactions médicamenteuses, Septembre 2019. Disponible sur www.ansm.sante.fr disponible sur https://www.ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/0002510e4ab3a9c13793a1fdc0d4c955.pdf
  10. Baud et Garnier. Toxicologie Clinique. 6e edition. 2017
  11. Micromedex 2.0. 2020. Truven Healt Analytics Inc

Pas d’AINS pour les symptômes du COVID-19 et respect du bon usage du paracétamol…

Les anti-inflammatoires peuvent s’avérer dangereux en cas d’infection, quel que soit le type d’infection, y compris par COVID-19.

Dans le cadre de l’épidémie actuelle d’infection à COVID-19, le ministre de la santé a lancé un appel pour alerter sur le risque d’aggravation de l’infection en cas de prise d’AINS (dont l’ibuprofène) ou d’initiation d’un traitement par cortisone.

Le risque de surinfection lié aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) est bien connu avec la varicelle où ils sont contre-indiqués. Mais le nombre important de notifications d’infections graves chez l’adulte, en particulier cutanées, ORL ou respiratoires au décours de la prise d’un AINS pour fièvre et/ou douleur non rhumatologique, indiquent que cette complication n’est pas limitée au contexte de varicelle chez l’enfant (cf bulletins Echos de pharmacovigilance N°19 et VigipharmAmiens avril 2019).

Rappels sur le bon usage du paracétamol

Chez l’adulte et l’enfant de plus de 50 kg

  • La posologie recommandée est de 500 milligrames à 1 gramme maximum par prise, à renouveler en cas de besoin au bout de 4 h.
  • Il n’est généralement pas nécessaire de dépasser 3 grammes de paracétamol par jour, à répartir en 3 ou 4 prises et en respectant toujours le délai d’au moins 4 heures entre 2 prises. 
  • Cependant, en cas de douleurs plus intenses, la posologie maximale peut être augmentée, sans jamais dépasser 4 grammes par 24 heures.
  • L’absence d’effet suffisant ne doit pas justifier l’augmentation des doses ni le rapprochement des prises ! Il faut consulter un médecin, ou un dentiste s’il s’agit d’une douleur dentaire.

Attention! De très nombreux médicaments contiennent du paracétamol,  il est important de savoir les reconnaître afin d’éviter un surdosage! Des associations existent avec le tramadol, la codéine, mais également des associations multiples sous les noms de FERVEX®, ACTIFED®, HUMEX®… Soyez vigilants et regardez toujours la composition des médicaments que vous consommez.

Chez l’enfant il est également primordial de respecter les recommandations : la forme sirop permet une dose adaptée au poids.

  • Il est impératif d’utiliser uniquement la pipette fournie avec le médicament et surtout pas une autre !
  • L’intervalle entre 2 prises est au minimum de 6 heures.
  • Chez l’enfant de moins de 40 kg, la dose totale de paracétamol ne doit pas dépasser 80 milligrammes par kg et par 24 heures.
  • Chez l’enfant de 41 kg à 50 kg, la dose totale de paracétamol ne doit pas excéder 3 grammes par 24 heures.

Attention à l’automédication! lisez bien les notices des médicaments et n’hésitez pas à demander conseil à un professionnel de santé !

Consulter aussi:
https://sfpt-fr.org/covid19-foire-aux-questions

COVID-19: l’ANSM prend des mesures pour favoriser le bon usage du paracétamol

Médicaments et fragilisation osseuse

Article extrait du bulletin Vigipharmamiens Fév-mars 2020

La fragilisation osseuse peut être induite par des médicaments. Elle est liée à l’induction d’ostéomalacies (par carence ou pertes en calcium, phosphate et vitamine D), d’ostéoporose responsable de réduction de la minéralisation osseuse et d’altération de l’architecture et de la densité minérale de l’os et de sarcopénie osseuse. Est surtout connu le rôle des corticoïdes pour leur responsabilité dans la survenue d’ostéoporose et de fractures. Mais d’autres médicaments peuvent également être en cause.

Une analyse des deux bases de données de pharmacovigilance de France et d’Espagne a été réalisée (1) pour identifier les médicaments imputés dans la survenue d’effets indésirables incluant les termes de la classification MedDRA ostéoporose et ostéomalacie. Les bases des deux pays existent depuis 1982 pour la France et 1985 pour l’Espagne (avec respectivement 31 et 17 Centres Régionaux de Pharmacovigilance). Ont été identifiés pour les cas étiquetés ostéoporose, 325 cas en France et 42 en Espagne avec respectivement un rapport F/M de 1,85 et de 1,68 ; âge moyen 57 et 50 ans et une association à des fractures dans 43 et 33 % des cas.

Dans 52 % des cas en France et 35 % en Espagne, les corticoïdes faisaient partie des médicaments suspects. Venaient ensuite les antirétroviraux systémiques essentiellement inhibiteurs de protéase et inhibiteurs non nucléosidiques de transcriptase inverse puis (mais seulement dans la base de données française), des anti-acides (essentiellement des IPP), des médicaments anti-épileptiques, des anti-thrombotiques (surtout héparine et AVK) et quelques cas avec des antidépresseurs (essentiellement IRS) et des neuroleptiques, ainsi que quelques cas avec des médicaments antinéoplasiques, endocriniens (leuproréline, goséréline, triporéline et létrozole).
Pour les cas d’ostéomalacie (44 cas en France, 22 en Espagne), ce sont pour les deux pays les antirétroviraux et les anti-épileptiques (surtout le phénobarbital).

Même s’il existe des limites à l’analyse de cas notifiés en pharmacovigilance, ceux-ci permettent d’avoir une représentation de ce qui est observé en vie réelle (et rapporté au rôle potentiel d’un médicament).
Les données rapportées dans cette analyse sont globalement en accord avec les données de la littérature et confirment qui si les corticoïdes sont la classe thérapeutique la plus fréquemment en cause, de nombreux autres médicaments peuvent être responsables de cas d’ostéoporose /ostéomalacie.

Le risque d’effets indésirables osseux est bien documenté pour les antirétroviraux en particulier les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse même si le mécanisme en cause n’est pas connu avec précision (rôle d’une interaction des lymphocytes T avec les ostéoblastes et les ostéoclastes, rôle également d’une hypophosphorémie secondaire à une atteinte rénale au niveau du tubule proximal, syndrome de Fanconi).

En ce qui concerne les IPP, le risque est bien documenté (et signalé dans leur RCP). Il est considéré comme lié à une réduction de l’absorption in-testinale de calcium du fait de la réduction de l’acidité gastrique. Une méta-analyse retrouve une augmentation de 26 % du risque relatif de frac-tures associées à une ostéoporose sous IPP et de 58 % des fractures de hanche (2). Une étude plus récente (3) réalisée chez plus de 27 000 patients hémodialysés, dont 49 % recevaient des IPP, montrait après ajustement sur tous les facteurs potentiellement confondants un risque de fractures osseuses en général augmenté de 47 % (+ 85 % pour les fractures de hanche).

En ce qui concerne les antidépresseurs IRS (cas seulement retrouvés dans la base de données française), le risque n’est pas mentionné dans leur RCP. Il existe des données expérimentales dans la littérature en faveur de ce risque : réduction de la masse osseuse chez la souris après inhibition du gène impliqué dans le transport de la sérotonine et mise en évidence d’un effet de la fluoxétine sur la différenciation des ostéoblastes…. Il existe éga-lement des données cliniques reprises dans une méta-analyse récente (4) montrant en particulier une diminution de la densité osseuse au niveau vertébral chez les patients âgés traités par IRS.

Quelques cas sont retrouvés dans les deux bases de pharmacovigilance avec des médicaments antinéoplasiques et endocriniens. Le rôle de ceux-ci est documenté dans la littérature pour les inhibiteurs d’aromatase utilisés dans le traitement du cancer du sein, anastrozole (Arimidex®), létrozole (Fémara®), exémestane (Aromasine®). Ce risque est signalé dans leur RCP.

Des cas ont également été notifiés avec des analogues de la Gn-RH, leuproréline (Enantone®), goséréline (Zoladex®, triptoréline (Decapeptyl®, Gonapeptyl®, Salvacyl®). La perte de masse osseuse (réversible dans les 6 mois de l’arrêt de ces médicaments) est signalée dans le RCP de ces produits.

Un anticoagulant figure parmi les médicaments suspects dans un certain nombre des cas (13 avec les AVK, 11 avec une héparine, 5 avec des anticoa-gulants oraux directs). Ce risque est documenté dans la littérature en particulier pour l’héparine non fractionnée et les AVK. Il semblerait moins fréquent avec les anticoagulants oraux directs (AOD), en particulier l’apixaban selon une étude menée sur la base de données de l’assurance maladie à Taïwan (4). Une autre étude sur bases de données concernant plus de 150 000 patients traités par fibrillation auriculaire non valvulaire confirme le risque de fractures associé au traitement par warfarine par comparison avec des patients traités par AOD avec là aussi un risque nettement moindre avec l’apixaban (5).

A noter enfin qu’un risque d’ostéoporose est évoqué pour les statines selon des données pharmaco-épidémiologiques autrichiennes (6), risque retrouvé significatif à forte dose. A suivre…

(1) Dardonville Q et coll. Drug-induced osteo-poress/osteomalacia : analysis in the French and Spanish pharmacovigilance databases. Eur J Clin Pharmacol 2019 ; online 29 août 2019 (https://doi.org/10.1007/s00228-019-02743-9
(2) Zhou B et coll. Proton-pump inhibitors and risk of fractures : an update meta-analysis. Osteo-poros Int 2016 ; 27 : 339-47.
(3) Fusaro M et coll. Increased risk of bone frac-tures in hemodialysis patients treated with proton pump inhibitors in real world : results from the dialysis outcomes and practice patterns study (DOPPS). J Bone Miner Res. 2019 ; 34 : 2238-2245.
(4) Zhou C et coll. Effect of selective serotonin reuptake inhibitors on bone mineral density : a systematic review and meta-analysis. Osteoporos Int 2018 ; 29 : 1243-51.
(5) Huang H-K et coll. Fracture risks among pa-tients with atrial fibrillation receveing different oral anticoagulants : a real-world nationwide co-hart study. European Heart Journal : feb 2020. http://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz952
(6) Lutsey PL et coll. Association of anticoagulant therapy with risk of fracture among patients with atrial fibrillation. JAMA Internal Medicine : 25 Nov 2019. Jamainternmed.2019.5679
(7) Leutner M et coll. Diagnosis of osteoporosis in statin-treated patients is dose-dependent. Annals of the Rheumatic Diseases : 26 sept 2019. Availa-ble from :URL:http//doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-215714

Suxaméthonium, hyperkaliémie et troubles du rythme cardiaque en réanimation

Article extrait du bulletin VIGIKING normand Jan-Fév 2020

Plane et al. ont rapporté le cas d’un patient de 58 ans hospitalisé en réanimation pour un syndrome de détresse respiratoire aiguë sévère dans un contexte de grippe AH1N11. Après 31 jours de ventilation mécanique et un sevrage ventilatoire progressif, le patient a été extubé avec un relais par ventilation non invasive. Le lendemain et devant une aggravation respiratoire, le patient a dû être réintubé en urgence après une induction en séquence rapide par ETOMIDATE IV (0,3 mg/kg) et SUXAMETHONIUM IV (1 mg/kg). Immédiatement après l’induction, le patient a présenté un arrêt cardiaque sur des troubles du rythme ventriculaire induits par une hyperkaliémie liée au SUXAMETHONIUM (kaliémie (N : 3,6-4,8 mM) passant de 3,5 mM à 9,6 mM au décours immédiat de l’injection de suxaméthonium). La réanimation cardiopulmonaire a été initiée avec traitement de l’hyperkaliémie permettant la correction de cette dernière et un retour en rythme sinusal.

Le suxaméthonium, ou succinylcholine, est constitué de deux molécules d’acétylcholine (Ach). Il agit comme agoniste non compétitif de l’Ach en se liant aux récepteurs nicotiniques de la plaque motrice. Cette liaison provoque une activation temporaire du canal transmembranaire entrainant ainsi une dépolarisation musculaire anarchique responsable de fasciculation clinique diffuse. Ainsi, l’activation du récepteur nicotinique par le suxaméthonium est responsable d’une libération d’ions potassium à l’origine d’une augmentation de la kaliémie qui peut être significative chez les patients présentant une fragilité de la membrane musculaire (myopathie) ou une augmentation du nombre de récepteurs post-synaptiques (=dérégulation haute). La variation de la kaliémie peut alors être de plusieurs mEq/l et entrainer des modifications du rythme cardiaque pouvant aller jusqu’à l’arrêt cardiaque.

Certaines situations pathologiques sont associées à une dérégulation haute comme les brûlures étendues, les traumatismes musculaires graves, les paraplégies ou hémiplégies, le tétanos, l’immobilisation prolongée ou la neuromyopathie de réanimation (NMR) dans lesquelles l’utilisation de suxaméthonium est contre-indiquée. Dans le cas présent et malgré une ventilation mécanique prolongée, le patient ne présentait pas les critères permettant de retenir le diagnostic de NMR avec un score MRC à plus de 48/60. Il n’avait donc pas de contre-indication théorique au suxaméthonium.

Les produits de contraste iodés (PCI) peuvent-ils être à l’origine de réactions d’hypersensibilité retardée ?

Article extrait de la lettre d’information des CRPV de Brest et de Rennes oct-nov-déc 2019 (à consulter pour accéder aux figures et tableaux)

Quelques rappels…

Un produit de contraste est une substance injectable ou ingérable utilisée en imagerie médicale pour augmenter artificiellement le faible contraste naturel de certains tissus afin d’améliorer la visualisation des organes explorés. Il existe plusieurs catégories de produit de contraste. Les plus utilisés actuellement sont les produits de contraste iodés (PCI) notamment utilisés en TDM et les produits de contraste gadolinés (PCG) utilisés en IRM [1].

Les PCI sont constitués de 3 atomes d’iode fixés sur 1 ou 2 cycles benzéniques [2]. On distingue aujourd’hui 2 types de PCI en fonction de
leur osmolalité :

  • Les PCI dits classiques ou PCI de haute osmolalité (tableau 1) sont des monomères (1 seul cycle benzénique) ioniques, c’est à dire associés à un cation sodium ou méglumine. En milieu aqueux, ces PCI se dissocient en deux particules, le cycle benzénique d’une part, le cation d’autre part, ce qui double leur osmolalité. Pour atteindre une quantité d’iode suffisante pour l’opacification radiologique, environ 300 mg d’iode/mL, ils doivent avoir une osmolalité environ 5 à 6 fois supérieure (1530 mosm/kg à 1860 mosm/kg) à celle du sang circulant (environ 300 mosm/kg).
  • Les PCI dits de nouvelle génération (tableau 1) ont une osmolalité identique ou au plus 2 fois supérieure à celle du sang. Il s’agit pour la plupart de monomères non ioniques (ne nécessitant plus la présence du cation sodium) ou alors de dimères non ioniques (2 cycles benzéniques reliés ensemble, chacun portant 3 atomes d’iode, ce qui double la quantité d’iode par molécule par rapport aux PCI de haute osmolalité). Ces PCI entraînent moins d’effets indésirables liés à l’osmolalité par rapport aux PCI classiques. Comme l’indiquait la Haute Autorité de Santé (HAS) dans sa dernière réévaluation des PCI administrés par voie vasculaire en 2013 [2], les PCI s’accompagnent d’effets indésirables à type de douleur au point d’injection, de sensation de chaleur, de complications cardiovasculaires (hypotension, angor, etc.) ou rénales. Quelle que soit leur osmolalité, ces produits peuvent donner lieu à des réactions graves d’hypersensibilité immédiate avec potentiellement choc cardiovasculaire, en particulier chez des patients présentant un terrain atopique ou un asthme non équilibré.

Les réactions d’hypersensibilité retardée aux PCI sont plus fréquentes que les réactions immédiates [3], bien que moins connues des cliniciens car elles surviennent généralement une fois les patients rentrés à domicile, le PCI n’étant alors pas incriminé en premier lieu.

De façon globale, les réactions d’hypersensibilité immédiate aux PCI sont décrites comme survenant dans l’heure suivant l’injection du PCI et les réactions retardées comme survenant entre 1 heure et 7 jours après
l’injection.

Présentation clinique, gravité, prise en charge et évolution des réaction d’hypersensibilité retardées aux PCI

La présentation clinique typique de la réaction d’hypersensibilité retardée aux PCI est un exanthème maculopapuleux touchant le tronc et les membres, possiblement associé à un œdème et un prurit ; ce type de réaction serait médié par les lymphocytes T (figure 1). La série de Sutton et al., un peu ancienne (2003), décrit une symptomatologie un peu différente avec une atteinte cutanée du visage, des paumes des mains et plantes des pieds, évoluant vers une desquamation [6]. Ces réactions sont en général sans critère de gravité, avec une disparition des lésions en 7 jours avec traitement par antihistaminiques, dermocorticoïdes et émollients [6-8]. Cependant, quelques cas graves de réaction retardée ont été déclarés pour tous les PCI, à savoir des pustuloses exanthématiques aigues généralisées (PEAG), des syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS) ou des réactions de type Stevens-Johnson/Lyell [9 -10].

Tests dermato-allergologiques et risque de réactions croisées

Comme dans le cas des réactions immédiates aux PCI, des tests cutanés (patch-tests et tests intradermiques) sont proposés pour confirmer le diagnostic de réaction d’hypersensibilité retardée allergique à la molécule suspectée et proposer des alternatives [8-10]. Ces tests, de bonne valeur prédictive, sont à faire entre 1 et 6 mois après la réaction cutanée. Quand un PCI est réintroduit (différent du produit en cause dans la réaction initiale), une récurrence plus grave de la réaction cutanée est très rare mais possible [7, 9]. Des auteurs ont proposé une classification des PCI selon les résultats de tests cutanés après réactions cutanées tardives (tableau 2). Trois sous-groupes sont proposés, estimant que le risque de réactions croisées est élevé entre les PCI du même sous-groupe mais peu élevé entre
PCI de sous-groupes différents [9-10].

Facteurs de risque de réaction d’hypersensibilité retardée aux PCI

Parmi les facteurs de risque de survenue de réactions cutanées retardées, sont cités les PCI non-ioniques dimères (iso osmolaire), comme Visipaque®
(iodixanol), par rapport aux non-ioniques monomères [7]. Des séries cliniques plus récentes montrent effectivement un risque de réaction cutanée retardée après administration de Visipaque® deux fois plus élevé qu’avec des PCI non-ioniques monomères, comme le iopromide ULTRAVIST® [11] ou le ioversol OPTIRAY® [3]. Les autres facteurs de risque retrouvés le plus fréquemment dans la littérature sont : un antécédent de réaction à un PCI (mais une réaction immédiate ne semble pas être un facteur de risque de survenue d’une réaction retardée, et vice versa) [5, 7], un antécédent d’allergie (le plus souvent allergie retardée de contact ou systémique à un médicament notamment) [7, 12], un traitement par interleukine 2 [7].

Au total

Les PCI peuvent entraîner des réactions d’hypersensibilité retardée, plus fréquentes que les réactions immédiates. Ces réactions ne présentent généralement pas de critères de gravité mais des cas de toxidermie sévère ont pu être observés. L’iodixanol (Visipaque®) semble être le PCI le plus à risque. La réalisation de tests cutanés permet de confirmer la nature allergique de la réaction et de proposer des alternatives, des réactions croisées restant néanmoins possibles, bien que rares.

Bibliographie

  1. https://pharmacomedicale.org/medicaments/par-specialites/item/produits-de-contraste-et-medicaments-radio-pharmaceutiques
  2. https://www.has-sante.fr/plugins/ModuleXitiKLEE/types/FileDocument/doXiti.jsp?id=c_1622437
  3. Sohn KH et al. Immediate and delayed hypersensitivity after intra-arterial injection of iodinated contrast media: a prospective study in patients with coronary angiography. Eur
    Radiol 2019 Apr 1. doi: 10.1007/s00330-019-06138-3.
  4. Bircher AJ et al. Late elicitation of maculopapular exanthemas to iodinated contrast media after first exposure. Ann Allergy Asthma Immunol 2013; 111(6): 576-7.
  5. Brockow K. Immediate and Delayed Cutaneous Reactions to Radiocontrast Media. Chem Immunol Allergy. Basel, Karger, 2012, vol 97, pp 180–190.
  6. Sutton AG et al. Early and late reactions following the use of iopamidol 340, iomeprol 350 and iodixanol 320 in cardiac catheterization. J Invasive Cardiol 2003; 15(3): 133-8.
  7. Bellin MF et al; Contrast Media Safety Committee of European Society of Urogenital Radiology (ESUR). Late adverse reactions to intravascular iodine based contrast media: an
    update. Eur Radiol 2011; 21(11): 2305-10.
  8. Corbaux C et al. Delayed cutaneous hypersensitivity reactions to iodinated contrast media. Eur J Dermatol 2017; 27(2): 190-191.
  9. Schrijvers R et al. Skin Testing for Suspected Iodinated Contrast Media Hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol Pract 2018; 6(4): 1246-1254.

Gabapentinoïdes et risque d’induction de syndrome parkinsonien

Article extrait du bulletin VigipharmAmiens-Janvier 2020

Les gabapentinoïdes (gabapentine, Neurontin® et prégabaline, Lyrica®), sont indiqués dans le traitement des crises partielles d’épilepsie et dans les douleurs neuropathiques ainsi que, pour la prégabaline, dans les troubles anxieux généralisés. Nous avons évoqué dans VigipharmAmiens de mai-juin 2019 la majoration du risque suicidaire démontré pour la prégabaline dans une étude de cohorte suédoise.

Un autre effet indésirable pouvant être induit par les gabapentinoïdes est le syndrome parkinsonien. Il fait l’objet d’un petit nombre de cas cliniques dans la littérature et ne figure pas dans le RCP de ces médicaments. L’un des premiers cas cliniques publiés est amiénois (1). Il s’agissait d’une patiente âgée de 58 ans traitée par prégabaline depuis 3 ans pour des manifestations cliniques évocatrices de fibromyalgie avec des doses progressivement majorées jusqu’à 300 mg (2 fois/jour) réduites ensuite à 150 mg (2 fois/jour) en raison de la survenue de quelques secousses myocloniques et d’une prise de poids. Cliniquement, tremblements de repos, bradykinésie, faciès figé, roue dentée… L’arrêt du traitement par prégabaline permettait une amélioration très nette de la symptomatologie dès les premiers jours et sa disparition totale au bout de 4 semaines.

L’équipe du CRPV de Toulouse a réalisé une étude pharmacoépidémiologique utilisant la base de données de pharmacovigilance de l’OMS (enregistrant les notifications de plus de 130 pays), portant sur les cas de parkinsonisme rapportés chez des patients de plus de 45 ans entre 2010 et 2018 (2). Etaient exclus les cas associés à des médicaments classiquement connus pour induire des troubles parkinsoniens (antipsychotiques antagonistes dopaminergiques, flunarizine® (Sibélium®), cinnarizine (ex Sureptil®), métopimazine (Vogalène®…). Le risque de parkinsonisme sous gabapentinoïdes a été évalué en le comparant au risque chez les non-utilisateurs et chez les utilisateurs d’autres médicaments pouvant être prescrits dans les douleurs neuropathiques (la principale indication des gabapentinoïdes) à savoir l’amitriptyline (Laroxyl®…) et la duloxétine (Cymbalta®). Ont été rapportés pendant la période considérée 4870 cas de parkinsonisme avec la prégabaline et 4925 avec la gabapentine (âge moyen pour les 2 autour de 63 ans, proportion de femmes respectivement de 70 % et 68 % ). Les effets les plus fréquemment rapportés étaient des troubles de la marche et des tremblements. Les odds ratio rapportés (ROR) étaient de 2,60 et 2,43 respectivement pour la gabapentine et pour la prégabaline. L’association entre prise de gabapentinoïdes et troubles parkinsoniens comparée à celle avec prise d’amitryptiline ou de duloxétine était significative pour la prégabaline, mais ne l’était pas pour la gabapentine.

Le risque de parkinsonisme induit par les gabapentinoïdes doit être pris en considération. Il convient de savoir interrompre ces traite-ments lorsque des manifestations extrapyramidales apparaissent (et permettre leur disparition en quelques semaines). Les auteurs indiquent que l’on peut s’étonner de la mise en évidence de tels effets indésirables à distance de la mise sur le marché (effets non mis en évidence dans les essais cliniques).

C’est dire tout l’intérêt du suivi des patients dans leur condition naturelle de traitement et de la notification des effets indésirables lorsqu’ils s’avèrent pouvoir être liés à un médicament, par l’absence d’autre explication. Ainsi, le risque de parkinsonisme induit par d’autres médicaments comme le valproate ou la trimétazidine n’a été reconnu qu’à distance de leur mise sur le marché. Le mécanisme par lequel ces effets indésirables surviennent reste mal expliqué.

1- Masmoudi I, Gras-Champel V, Barbieux-Vaquez D, Masmoudi K, Syndrome parkinsonien induit par la prégabaline : à propos d’un cas Thérapie 2017 ;72 :395-6
2- Pacheco-Paez T, Montastruc F, Rousseau V, La-peyre-Mestre M, Renoux C, Montastruc JL Par-kinsonism associated with gabapentinoids drugs : a pharmacoepidemiological study Mov Dis 2019 Oct 21. Doi :10.1002/mds.27876.PMID :31633228.

Antalgiques opioïdes et grossesse

Article extrait du bulletin VIGINEWS n°8 des CRPV d’Angers et de Nantes

Selon leur efficacité antalgique, les opioïdes peuvent être classés en opioïdes dits « faibles » pour les douleurs modérées (niveau 2 OMS) et en opioïdes dits « forts » pour les douleurs modérées à fortes (niveau 3 OMS).

Codéine (opioïde « faible » – niveau 2 OMS)
La codéine est commercialisée sous forme associée au paracétamol ± aspirine ± ibuprofène dans plusieurs spécialités. Les données portant sur les nouveau-nés exposés à la codéine au 1ier trimestre sont nombreuses et n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque de malformation, de prématurité ou de faible poids à la naissance. La possibilité d’une faible augmentation des malformations cardiaques a été soulevée par des études de cohorte et de surveillance.
Une étude cas-témoin de 2011 de Broussard et al. a mis en évidence une faible association entre la prise d’opioïdes au 1er trimestre et le risque malformatif durant l’organogénèse (malformations cardiaques, spina bifida…) (OR (IC95%) : 1,8 à 2,7). Les opioïdes les plus représentés étaient la codéine (34,5%), l’hydrocodone (34,5%) et l’oxycodone (14,4%). Les auteurs concluent que ce risque était d’une augmentation modeste par rapport au risque de base des anomalies congénitales (2 à 3%). De plus, le biais de mémorisation est important dans cette étude. Ces données ne sont pas confirmées à ce jour.
A proximité du terme, il est conseillé de limiter la posologie et la durée de traitement en raison du risque de dépression respiratoire néonatale et de syndrome de sevrage survenant notamment lors d’une utilisation chronique de la codéine à dose thérapeutique. Le syndrome de sevrage apparait généralement dans les 24 à 72 premières heures de vie et se manifeste par des signes neurologiques (agitation, hyperexcitabilité, cris aigus, trouble du sommeil, trémulations, hypertonie) et des signes digestifs (succion inefficace, régurgitations, vomissements, diarrhées). Dans ce cas, une surveillance attentive du nouveau-né les premiers jours de vie est nécessaire.

La codéine, en prise ponctuelle est le traitement de 1ère intention durant la grossesse lorsqu’un antalgique de palier II est nécessaire.

Tramadol (opioïdes « faibles » – niveau 2 OMS)
Le tramadol est commercialisé seul ou associé à du paracétamol ou du dexkétoprofène dans différentes spécialités. Ses effets analgésiques opioïdes à action centrale sont également associés à l’inhibition de la recapture neuronale de noradrénaline et à l’augmentation de la libération de sérotonine. Il passe la barrière placentaire. Les concentrations néonatales et maternelles sont équivalentes. Concernant le risque malformatif du tramadol, peu de données sont disponibles chez l’Homme mais à ce jour aucun élément inquiétant n’est publié. Les études de tératogénicité réalisées sur le Rat et la Souris n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque malformatif. En cas de traitement prolongé jusqu’à l’accouchement, le tramadol pris à dose thérapeutique peut entraîner une dépression respiratoire et un syndrome de sevrage néonatal identique à celui décrit pour la codéine, en raison de sa composante opioïde. Il est préférable de ne pas utiliser de tramadol durant la grossesse en raison du manque de données pertinentes.

Opium (opioïdes « faibles » – niveau 2 OMS)
Les données sont peu nombreuses, mais sans risque identifié en cas d’exposition en début de grossesse. Ses effets étant attribués à la morphine, les données pourraient être extrapolées à celle-ci, sans risque tératogène identifié mais pouvant être à l’origine de signes d’imprégnation ou d’un sevrage néonatal en cas de prise en fin de grossesse.
La poudre d’opium, présente dans les spécialités LAMALINE® (opium,
paracétamol, codéine) et IZALGI®(opium, paracétamol) est déconseillée durant la grossesse en raison du manque de données.

Morphine et ses dérivés (opioïdes « forts » – niveau 3 OMS)
Les données chez les femmes exposées à la morphine au 1er trimestre de grossesse sont nombreuses et le recul est important. Aucun effet malformatif particulier de la morphine n’est apparu à ce jour.
Le fentanyl, l’oxycodone et l’hydromorphone franchissent la barrière placentaire. Les données sur le risque malformatif sont peu nombreuses à ce jour et sont insuffisamment pertinentes pour garantir leurs innocuités
durant la grossesse. En conséquence, ces 3 molécules sont déconseillées durant la grossesse.

Quel que soit l’opioïde prescrit, en cas de traitement prolongé et/ou de fortes doses jusqu’à l’accouchement, ils peuvent entraîner une dépression respiratoire et un syndrome de sevrage néonatal identique à celui décrit pour la codéine. Si un antalgique de palier III est nécessaire chez une femme enceinte, la morphine, en prise ponctuelle de préférence est le traitement de 1ère intention, les autres morphiniques sont déconseillés par manque de données pertinentes.

Références bibliographiques

  • Fereira E, Martin B, Morin C. Grossesse et allaitement guide thérapeutique 2ème ed 2013, ed du CHU Sainte Justine, Montréal ISBN 978-2-89619-606-7
  • CRAT : centre de référence sur les agents tératogènes. https://lecrat.fr/ dernière consultation le 05 décembre 2019
  • GG.Briggs, et al. Drug in pregnancy and lactation 11th edition. Philadelphia : Wolters Kluwer Health; 2017
  • Micromedex/Drugdex: www.thomsonhc.com/hcs/librarian consulté le 23 septembre 2019
  • Schaefer C, et al. Drug during pregnancy and lactation 3th edition. Oxford : Elsevier ; 2015
  • Broussard, et al. Maternal treatment with opioid analgesics and risk of birth defects. Am J Obstet Gynecol 2011 ; 204 :314-7

Consultez l’article sur article sur antalgiques non opioïdes et grossesse dans Viginews n°7

Anticholinergiques et syndromes du bas appareil urinaire : à propos d’un cas

Article extrait du bulletin interactif n°32 des CRPV de Marseille et de Nice

Un patient de 88 ans ayant un antécédent d’infarctus du myocarde est suivi pour un adénocarcinome prostatique traité par hormonothérapie.
Devant l’apparition de signes fonctionnels urinaires à type d’impériosités mictionnelles et d’incontinence, son médecin traitant introduit du chlorure de trospium (Ceris®). Suite à l’introduction de Ceris®, le patient présente une anurie, motivant son hospitalisation. Le bilan à l’entrée montre une créatininémie à 190 μmol/L (créatininémie habituelle à 100 μmol/L) et une hyperkaliémie à 4,62 mmol/L. Le sondage vésical produit 1800 cc d’urines claires en 24h. L’examen cytobactériologique urinaire est normal avec absence de germe. Devant un échec de désondage, il est décidé de laisser la sonde urinaire en place pendant un mois avec un traitement associé par alpha-bloquant. La fonction rénale se normalise avec une créatininémie à la sortie à 82 µmol/L.

En cas de cancer ou d’hypertrophie bénigne de la prostate (HBP), les syndromes du bas appareil urinaires (SBAU) peuvent associer des symptômes de type obstructif (retard au démarrage, dysurie, jet faible, gouttes retardataires) et des symptômes irritatifs (pollakiurie, urgenturie,
impériosité, incontinence), ces derniers ayant l’impact le plus important dans la dégradation de la qualité de vie des patients. Les principaux traitements médicamenteux utilisés dans le cadre des SBAU outre les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase sont les alpha-bloquants (térazosine, alfuzosine, doxazosine et tamsulosine) et les anticholinergiques (chlorure de trospium…). Schématiquement les alpha-bloquants agissent par la relaxation des fibres musculaires lisses situées au niveau de l’urètre, les anticholinergiques inhibent, pour leur part, la stimulation des récepteurs muscariniques dans le détrusor. L’indication des anticholinergiques telle qu’elle est définie dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) se limite au traitement symptomatique de l’incontinence urinaire par impériosité et/ou de la pollakiurie, et de l’impériosité urinaire pouvant s’observer chez les patients souffrant d’hyperactivité vésicale.

Ainsi si plusieurs études randomisées ont confirmé que l’association d’un alpha-bloquant et d’un anticholinergique permettait d’améliorer les SBAU en rapport avec une HBP, sans augmentation du risque de rétention urinaire, les situations à risque de rétention justifient néanmoins une attention particulière.

Sur ce point, les recommandations de la Société Française d’Urologie précisent que l’association d’un anticholinergique et d’un alpha-bloquant peut être proposée à des patients déjà traités par alpha-bloquants ayant des SBAU de la phase de remplissage persistants. Le risque de rétention urinaire induite par les anticholinergiques est faible mais il reste déconseillé de les prescrire en cas de dysurie franche (débit maximum inférieur à 10mL/s) ou de résidu post-mictionnel significatif (>200mL).

Références bibliographiques

Gallegos PJ, Frazee LA. Anticholinergic therapy for lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia. Pharmacotherapy. 2008 Mar;28(3):356-65.

Bilan initial, suivi et traitement des troubles mictionnels en rapport avec hyperplasie bénigne de prostate : Recommandations du CTMH et de l’AFU en date du 06/01/2011. https://www.urofrance.org/

Hypoglycémie, un effet indésirable du tramadol de plus en plus documenté

Article extrait du bulletin VigipharmAmiens Novembre 2019

Le tramadol est commercialisé en France depuis 1997 avec une utilisation qui est devenue particulièrement importante depuis le retrait du marché en 2011 du dextropropoxyphène (utilisé en association avec le paracétamol sous le nom de Di-Antalvic®). Le tramadol est commercialisé dans un grand nombre de spécialités, soit seul (Topalgic®, Contramal®, génériques), soit en association au paracétamol.

Des cas d’hypoglycémies ont été rapportés avec le tramadol il y a un peu plus d’une dizaine d’années avec la publication de cas cliniques en France dont la plus ancienne date de 2006 (1) suivis d’autres cas issus de la notification de pharmacovigilance en France (2,3). Une étude de 2012 réalisée sur les données de la Base Nationale de pharmacovigilance (BNPV) (4) comparant des cas d’hypoglycémie sous tramadol (alors 43) et ceux enregistrés sous dextropropoxyphène (72). Les caractéristiques des cas étaient très similaires : délais de survenue de 4-5 jours, pas de différence significative du pourcentage de patients diabétiques (autour de 40 %) ou insuffisants rénaux (16 à 18 %). L’âge moyen des patients se situait autour de 70 ans. Dans une autre étude utilisant les données de la BNPV, il ressortait que, contrairement au tramadol, on ne retrouvait pas d’hypoglycémie imputable à la codéine (5).

Les données se sont ensuite accumulées avec tout d’abord une étude menée par l’équipe du CRPV de Toulouse (6). Il s’agit d’une étude cas-contrôle réalisée dans la base de données de la cohorte prospective des médecins anglais. Ont été évalués les patients ayant une première prescription de tramadol ou de codéine avant hospitalisation pour hypoglycémie. Ces cas étaient comparés à des contrôles (10 par cas) en fonction du sexe, de l’âge et de la durée de suivi. Le risque apparaît certes faible mais indiscutable. Une prescription récente de tramadol est retrouvée associée à un sur-risque hy-poglycémique par rapport à la codéine : incidence brute à 3,0 (IC 95 % 1,3-6,0) pour 10 000 patients/année contre 0,7 (IC 95 % 0,4-1,1) avec la codéine.
Une autre étude cas-contrôle a ensuite été publiée sur une base de données cliniques sur dossiers médicaux au Colorado (7) : patients hospitalisés ayant reçu plus d’une dose de tramadol et chez qui avait été réalisé dans les 5 jours suivants au moins un dosage de glycémie (avec comme groupe comparateur des patients ayant reçu de l’oxycodone). Il était retrouvé chez ces patients 46 % d’hypoglycémies chez des diabétiques de type 1 et 17 % chez des diabétiques de type 2 enfin 4,7 % chez des non-diabétiques (contre 1,1 % chez des non-diabétiques ayant pris de l’oxycodone).

Trois nouvelles études ont été publiées cette année venant confirmer le risque d’hypoglycémie.

L’étude de Makunts aux USA a été réalisée sur la base FAERS de pharmacovigilance de la FDA (8). L’analyse a porté, pendant la période 2004-2019, sur les cas d’hypoglycémie notifiés sous tramadol mais également avec d’autres opioïdes (dont la méthadone utilisée pour le sevrage morphinique) ainsi qu’avec quatre inhibiteurs de recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) (desvenlafaxine, duloxétine, milnacipran, venlafaxine) et 5 antagonistes NMDA. Les hypoglycémies notifiées étaient significativement plus fréquentes avec le tramadol qu’avec l’ensemble des autres opioïdes ainsi qu’avec les IRSN et qu’avec les antagonistes des récepteurs NMDA. Seule la méthadone ressortait pouvoir être responsable d’un taux d’hypoglycémies du même niveau que celui du tramadol. Par contre, oxycodone et codéine n’étaient pas significativement à l’origine d’un sur-risque d’hypoglycémies.

Une étude a été réalisée à Caen (9) sur la base de données de pharmacovigilance de l’OMS (VigiBase) associée à une étude descriptive des données de la BNPV. Il y est retrouvé une augmentation significative du risque d’hypoglycémie avec tous les opioïdes (avec un risque plus net chez les femmes et chez les diabétiques).

Une dernière étude (10) aux USA ne retrouve pas comme facteur de risque d’hypoglycémie sous tramadol le fait d’être diabétique ou d’avoir une insuffisance rénale.

Au total, ces résultats concordants confirment le risque d’hypoglycémie même si les mécanismes, la comparaison de la fréquence avec d’autres médicaments de la classe des opioïdes et les facteurs favorisant cet effet indésirable restent débattus.

Les mécanismes proposés pour expliquer le risque d’hypoglycémie sous tramadol sont, d’une part, la réponse à la stimulation des récepteurs μ aux opiacés (d’autant que l’effet hypoglycémiant du tramadol qui peut être reproduit expérimentalement chez l’animal est antagonisé par la naloxone), d’autre part, l’effet d’inhibition de la recapture de la sérotonine mais aussi des effets d’inhibition des récepteurs au NMDA.

Il faut savoir évoquer le rôle du tramadol en cas d’hypoglycémie survenant quelques jours après le début du traitement.

(1) Grandvuillemin A et al Hypoglycémies in-duites pour le tramadol : 2 cas Presse Med 2006 ;35 :1842-4
(2) Jonville-Bera AP et al Hypoglycémie asso-ciée au tramadol chez un diabétique 2010 ;65 :499-500
(3) Tangourdeau A et al. Hypoglycémies sé-vères au tramadol : deux nouvelles observa-tions d’un effet indésirable non référencé Rev Med Int 2011 ;32 :703-5
(4) Bourne C et al. Tramadol and hypoglyce-mia : comparaison with other step2 analgesic drugs Br J Clin Pharmacol 2012 ;75 :1063-7
(5) Abadie D et al Effets indésirables « graves » du tramadol : bilan 2010-2011 de pharmacovigilance en France Thérapie 2013 ;68 :77-84
(6) Fournier JP et al Tramadol use and the risk of hospitalization for hypoglycemia in patients with noncancer pain JAMA Int Med 2015 ;175 :186-93
(7) Golighty LK et al hypoglycemic effets of tramadol analgesia un hospitalized patients a case-contrôle study J Diab Met Dis 2017,16 :30 doi 10.1186/s40200-017-0311-9
(8) Makunts et al. Restrospective analysis re-veals significant association of hypoglycemia with tramadol and methadone in contrast to other opioids Scientific Reports 2019,9 on live 28/09/19 : https://doi.org/10.1038/s41598-019-48955-y ;
(9) Chretien B et al Comparative study of hy-poglyceamia induced by opioids. Is it a class ef-fect ? Expert Op Drug Saf 2019,18 :987-92.
(10) Juba KM et al. A review of the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System for Tramadol-Related Hypoglycemia. Annals of Pharmacotherapy : 1060028019885643, 25 Oct .2019. Available from : URL : http://doi.org/10.1177/1060028019885643