Ces médicaments qui perturbent notre microbiote intestinal

Article extrait du Bulletin d’Information en Pharmacovigilance n°3 de Nouvelle Aquitaine

Le microbiote intestinal (ou flore intestinale) est l’ensemble des micro-organismes (bactéries, levures, champignons, virus…) qui colonisent le tube digestif. Il existe une très grande variabilité de ce microbiote en fonction de l’âge, de l’alimentation, de l’ethnie. Son rôle est primordial dans les fonctions digestive, métabolique, immunitaire et neurologique.

Un certain nombre de maladies seraient expliquées par une perturbation du microbiote (maladies intestinales inflammatoires, diabète, obésité, cancers, autisme, schizophrénie, maladies neurodégénératives).

Pour des raisons évidentes, certains antibiotiques, antiviraux et antifongiques perturbent l’équilibre de cet écosystème. On sait aussi que la pression sur le microbiote favorise la dissémination de souches bactériennes résistantes. En revanche, il est moins connu que près d’un quart des médicaments non-antibiotiques peuvent aussi perturber le microbiote (dysbiose). Dans certains cas, cette dysbiose explique certains effets indésirables observés.

Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) : On constate, avec un délai de une semaine à un mois après l’introduction d’un IPP, une dysbiose significative avec une augmentation de la quantité de bactéries des familles des Stretococcacceae (Streptococcus, Enterococcus, Lactococcus) et Micrococcoceae (genus Rothia), une augmentation du Lactobacillus salivarius, et une diminution dans la famille des Clostridiaceae. L’augmentation du pH gastrique induite par les IPP favoriserait la colonisation bactérienne du tractus gastro-intestinal. Lors d’un reflux gastro-oesophagien, certaines bactéries, comme Streptococcus Pneumonia, contamineraient plus facilement les poumons, expliquant le risque augmenté de pneumopathie. Une dysbiose provoquée par l’IPP pourrait favoriser la colonisation digestive par Clostridium difficile. Les bactéries du tube digestif distal interagissent avec les cellules épithéliales du colon ; une certaine dysbiose colique peut provoquer une augmentation des leucocytes intraépithéliaux coliques et du niveau de calprotectine fécale, expliquant les colites inflammatoires qu’on observe chez certains patients sous IPP.

La metformine : Dans les 2 à 4 mois après l’introduction de la metformine, il est observé une dysbiose significative avec une augmentation de la quantité d’Escherichia et une diminution d’Intestinibacter. La metformine entrainerait une altération de la circulation entéro-hépatique des acides biliaires qui sont impliqués dans une régulation du microbiote intestinal. Ce déséquilibre expliquerait la survenue des diarrhées et douleurs abdominales qui peuvent concerner jusqu’à 30% des patients.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : Les modifications de la composition du microbiote intestinal sont très variables selon le type d’AINS. Les AINS entrainent une perturbation de la vascularisation intestinale et une modification des marqueurs inflammatoires, ce qui impacterait en particulier le microbiote de l’intestin grêle. Par exemple, l’administration de Lactobacillus acidophilus et de Bifidobacterium adolescentis a permis d’inhiber la formation d’ulcère iléal, suggérant le rôle de la composition du microbiote intestinal dans la formation de certaines lésions intestinales induites par les AINS.

Les antipsychotiques atypiques : Le syndrome métabolique (hyperglycémie, hyperlipidémie, obésité) est un effet indésirable typique des antipsychotique de 2ème génération. Les sujets obèses ont un microbiote semblable à celui des patients traités par olanzapine ou rispéridone. L’association d’antibiotiques (neomycine, metronidazole et polymyxine) chez le rat a permis de réduire le ratio augmenté des bactéries de la famille Firmicutes et Bacteroidetes, à l’origine de la prise de poids. L’olanzapine augmente les cytokines inflammatoires IL8 et IL18, connues pour être associées à l’existence d’une résistance à l’insuline et à l’obésité. Enfin, des études ont montré l’intérêt des prébiotiques (composants alimentaires non digestibles, utiles à la croissance ou l’activité de certaines populations bactériennes intestinales) et probiotiques (micro-organismes vivants, non pathogènes, bénéfiques pour la flore intestinale) pour limiter la prise de poids chez les rats traités par antipsychotiques.

D’autres médicaments sont aussi évoqués dans la modification du microbiote intestinal : statines, opioïdes, inhibiteurs calciques, hormones thyroïdiennes, antimétabolites. La recherche dans ce domaine est encore balbutiante. L’évaluation de l’impact des médicaments sur le microbiote devrait être probablement plus approfondie lors du développement des médicaments sachant que le microbiote influence aussi la réponse aux médicaments tant sur l’efficacité que sur la survenue de certains effets indésirables.

L’ibuprofène majore le risque de complications en cas de sinusite chez l’enfant

Article extrait du bulletin n°116 des Actualités en Pharmacosurveillance Centre Val de Loire

En cas d’infection bactérienne, la prise d’un antiinflammatoire non stéroïdien (AINS) pour la fièvre ou la douleur associée est de plus en plus remise en cause tant chez l’adulte que chez l’enfant, en raison de données de plus en plus nombreuses sur leur effet délétère dans cette situation.

Plusieurs études expérimentales et des études de pharmacoépidémiologie, en particulier pédiatriques, ont en effet démontré un risque d’aggravation des infections cutanées à type de fasciite nécrosante en cas de varicelle, de complication pulmonaire grave ou de péricardite bactérienne en cas de pneumonie bactérienne ou virale chez les patients ayant pris un AINS pour la fièvre ou les premiers signes cliniques de l’infection (toux,J).

L’objectif de cette étude était de mettre en évidence les facteurs de risque de complications locorégionales (intracrânienne ou intraorbitaire) en cas de sinusite fronto-éthmoïdale chez l’enfant. Les auteurs ont analysé les dossiers d’enfants pris en charge dans des services hospitaliers d’ORL pour une sinusite aiguë éthmoïdale et/ou frontale. Les enfants ont été séparés en deux groupes en prenant en compte l’exposition ou non à un AINS avant l’hospitalisation et le taux de complications locorégionales a été comparé entre les deux groupes.

L’étude a inclus 120 enfants d’âge médian 8 ans (9 mois à 18 ans). Tous avaient une histoire clinique débutant par une fièvre associée à des céphalées et ont été adressés en ORL avec un délai médian de 6 jours pour majoration des céphalées ou fièvre persistante. Sur les 120 enfants inclus, 90 n’avaient pas reçu d’AINS (40 filles et 50 garçons) et 30 en avaient pris (14 filles et 16 garçons). Il s’agissait toujours d’ibuprofène, prescrit pour une durée médiane de 6,2 jours (1 à 10 jours) à la posologie recommandée (adaptée au poids), et dans 22 cas il était associé à un antibiotique. Les enfants exposés à l’ibuprofène étaient plus jeunes que les non exposés (4,5 ans vs 11,5 ans ; p = 0.003). Le taux de complications locorégionales était de 80% (24/30) chez les enfants exposés (complication orbitaire dans 47% des cas et intracrânienne dans 43%). Dans le groupe non exposé à un AINS, le taux de complications locorégionales n’était que de 44% (N = 40) (29% de complications orbitaires et 18% intracrâniennes).

Les auteurs concluent qu’en cas de sinusite fronto-éthmoïdale, l’exposition à l’ibuprofène est associée à un risque de complications locorégionales 4 fois plus élevé (aOR =4.8 [1.7-12.8]), et de complications intracrâniennes au mois double (aOR = 2.82 [1.1-7.2] ; P = 0.015), mais pas de complications orbitaires (aOR = 2.2 [0.94-5.25]. Le risque de complication intra-orbitaire n’était pas lié à l’intensité de la douleur initiale, alors que les complications intracrâniennes étaient plus fréquentes en cas de douleurs initiales plus intenses. Cependant, la prise d’un AINS n’était pas liée à l’intensité de la douleur (p=0.124).

Même s’il s’agit d’une étude rétrospective de méthodologie discutable, car non exempte de biais (en particulier le biais prothopatique en lien avec l’indication, les sinusites motivant une prescription d’AINS étant peut être aussi celles qui se compliquent plus souvent), ses conclusions sont en faveur d’une majoration du risque de complication bactérienne grave en cas de prise d’un AINS lors d’une sinusite frontale ou éthmoïdale.

Pour mémoire, l’enquête française de pharmacovigilance récente sur les AINS dans la fièvre ou la douleur avait recensé 13 cas d’empyème cérébral, le plus souvent à Streptocoque, dont 11 chez des enfants après exposition à l’ibuprofène, pris pour céphalées dans le cadre d’une sinusite ou d’une otite moyenne aiguë et associé à un antibiotique dans 30% des cas.

Cette étude vient compléter les études déjà disponibles sur les effets délétères de l’utilisation d’un AINS en pédiatrie pour la fièvre ou la douleur en cas d’infection bactérienne, et ce même s’il est associé à une antibiothérapie. Les auteurs, recommandent de ne pas utiliser d’AINS en cas de céphalée fébrile chez l’enfant et de préférer le paracétamol dans la mesure où ces manifestations peuvent signer une sinusite débutante. Nous ne pouvons que confirmer cette recommandation, ce d’autant que les AINS ne sont pas supérieurs au paracétamol dans cette situation.

Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis. 2020 Mar;137(2):99- 103.

Pas d’AINS pour les symptômes du COVID-19 et respect du bon usage du paracétamol…

Les anti-inflammatoires peuvent s’avérer dangereux en cas d’infection, quel que soit le type d’infection, y compris par COVID-19.

Dans le cadre de l’épidémie actuelle d’infection à COVID-19, le ministre de la santé a lancé un appel pour alerter sur le risque d’aggravation de l’infection en cas de prise d’AINS (dont l’ibuprofène) ou d’initiation d’un traitement par cortisone.

Le risque de surinfection lié aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) est bien connu avec la varicelle où ils sont contre-indiqués. Mais le nombre important de notifications d’infections graves chez l’adulte, en particulier cutanées, ORL ou respiratoires au décours de la prise d’un AINS pour fièvre et/ou douleur non rhumatologique, indiquent que cette complication n’est pas limitée au contexte de varicelle chez l’enfant (cf bulletins Echos de pharmacovigilance N°19 et VigipharmAmiens avril 2019).

Rappels sur le bon usage du paracétamol

Chez l’adulte et l’enfant de plus de 50 kg

  • La posologie recommandée est de 500 milligrames à 1 gramme maximum par prise, à renouveler en cas de besoin au bout de 4 h.
  • Il n’est généralement pas nécessaire de dépasser 3 grammes de paracétamol par jour, à répartir en 3 ou 4 prises et en respectant toujours le délai d’au moins 4 heures entre 2 prises. 
  • Cependant, en cas de douleurs plus intenses, la posologie maximale peut être augmentée, sans jamais dépasser 4 grammes par 24 heures.
  • L’absence d’effet suffisant ne doit pas justifier l’augmentation des doses ni le rapprochement des prises ! Il faut consulter un médecin, ou un dentiste s’il s’agit d’une douleur dentaire.

Attention! De très nombreux médicaments contiennent du paracétamol,  il est important de savoir les reconnaître afin d’éviter un surdosage! Des associations existent avec le tramadol, la codéine, mais également des associations multiples sous les noms de FERVEX®, ACTIFED®, HUMEX®… Soyez vigilants et regardez toujours la composition des médicaments que vous consommez.

Chez l’enfant il est également primordial de respecter les recommandations : la forme sirop permet une dose adaptée au poids.

  • Il est impératif d’utiliser uniquement la pipette fournie avec le médicament et surtout pas une autre !
  • L’intervalle entre 2 prises est au minimum de 6 heures.
  • Chez l’enfant de moins de 40 kg, la dose totale de paracétamol ne doit pas dépasser 80 milligrammes par kg et par 24 heures.
  • Chez l’enfant de 41 kg à 50 kg, la dose totale de paracétamol ne doit pas excéder 3 grammes par 24 heures.

Attention à l’automédication! lisez bien les notices des médicaments et n’hésitez pas à demander conseil à un professionnel de santé !

Consulter aussi:
https://sfpt-fr.org/covid19-foire-aux-questions

COVID-19: l’ANSM prend des mesures pour favoriser le bon usage du paracétamol