BACTRIM (cotrimoxazole) et thrombopénie : quels sont les mécanismes impliqués ?

Article extrait du bulletin d’information de Nouvelle Aquitaine n°3 Septembre 2020

Le cotrimoxazole (BACTRIM) est un antibiotique dont la première utilisation date de 1968 et qui demeure largement employé pour diverses
indications ; il associe un sulfamide, le sulfaméthoxazole, à une diaminopyrimidine, le triméthoprime (1).

Les sulfamides et le triméthoprime bloquent à des étapes successives la synthèse des folates et inhibent ainsi les voies métaboliques qui en dépendent. Contrairement à l’Homme qui assimile les folates par l’alimentation, les bactéries synthétisent les folates de novo à partir de l’acide para-aminobenzoïque (PABA). In fine, c’est la production d’ADN, d’ARN et de protéines bactériennes qui va ainsi être touchée (2).

L’association d’un sulfamide et du TMP permet d’obtenir une synergie marquée grâce à une inhibition séquentielle de la synthèse des folates (schéma disponible dans le bulletin n°3 ).

Les effets indésirables hématologiques du cotrimoxazole sont nombreux. Ils incluent anémie macrocytaire et mégaloblastique, aplasie médullaire, neutropénie, thrombopénie, pancytopénie, etc. Des thrombopénies modérées sont communément rapportées avec le cotrimoxazole (3). Dans une étude danoise, le cotrimoxazole était une des molécules la plus fréquemment impliquées dans la survenue de thrombopénie (11 %). Dans une autre étude parmi les affections hématologiques, les thrombopénies étaient l’atteinte la plus fréquente et dues majoritairement au furosémide puis au cotrimoxazole (3).

A l’exception des sujets de plus de 65 ans et/ou carencés en folates (grossesse, alcoolisme, insuffisance hépatique chronique, dénutrition, etc.) chez qui ces accidents hématologiques semblent relever d’un mécanisme toxique dose et durée dépendant (par dysfonctionnement de l’hématopoïèse), les atteintes hématologiques sous cotrimoxazole semblent préférentiellement relever d’un mécanisme immunoallergique (1, 3-5).

Une thrombopénie immunoallergique est causée par la destruction accélérée des plaquettes (et rarement des mégacaryocytes) par des anticorps « substance-dépendants » qui se fixent aux plaquettes. Dans presque tous les cas, ces anticorps se lient de manière non covalente à des antigènes plaquettaires spécifiques via leurs régions Fab (5).

Un autre mécanisme décrit est que la liaison du médicament à la surface des plaquettes provoque un changement de conformation au niveau d’une protéine de surface qui conduit à l’exposition d’un néo-épitope, qui à son tour stimule la formation d’anticorps anti-plaquettes (5).

Les anticorps peuvent avoir une spécificité pour les principaux métabolites de la substance et/ou pour la substance mère. Ainsi, dans une étude sur les thrombopénies induites par le sulfaméthoxazole, 10 anticorps ayant réagi avec du sulfaméthoxazole ont également réagi fortement avec son métabolite N1-acétyle (6).

Si la plupart des thrombopénies restent modérées et sans répercussion clinique, certains cas graves voire mortels ont été signalés. Fin 2014, l’Agence canadienne du médicament a reçu 130 notifications de thrombopénie à la prise de cotrimoxazole. Dans plus de la moitié des cas l’atteinte n’était pas associée à une autre lignée sanguine. Douze patients sont morts (7).

En cas de suspicion de thrombopénie immunoallergique, l’arrêt du médicament est indispensable. La thrombopénie se corrige généralement dans la semaine suivant l’arrêt du cotrimoxazole (4).

  • Références :
  • (1) RCP. Base de données publique des médicaments
  • (2) Pharmacomédicale.org. Sulfamides antibactériens. https://pharmacomedicale.org/medicaments/parspecialites/
  • item/sulfamides-antibacteriens
  • (3) Aronson JK. Meyler’s Side Effects of Drugs. Amsterdam; Boston; 2006.
  • (4) Micromedex 2.0. 2020. Truven Healt Analytics Inc
  • (5) Arnold D. et al. Drug-induced immune thrombocytopenia. UpToDate, Post, TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2020
  • (6) Curtis BR et al. Antibodies in sulfonamide-induced immune thrombocytopenia recognize calcium-dependent epitopes on the glycoprotein IIb/IIIa complex. Blood. 1994;84 :176.
  • (7) Santé Canada. Résumé de l’examen d’innocuité – sulfaméthoxaole-triméthoprime – Risque de thrombopénie immunitaire d’origine médicamenteuse. Novembre 2014