COVID-19

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Place de la Pharmacovigilance dans la gestion de la pandémie à SARS-CoV2

Article extrait du bulletin Echos de Pharmacovigilance n°29 des CRPV du Grand-Est, de Bourgogne et de Franche Comté

Le contexte pandémique actuel représente une situation sanitaire
exceptionnelle sur différents plans : virologique d’une part, avec l’identification d’un nouveau virus (le SARS-CoV2), pathologique d’autre part, avec une maladie appelée Covid-19, ayant des présentations cliniques très variées et, enfin, thérapeutique, avec l’absence à ce jour de médicament efficace, évalué selon des méthodes robustes.

Cette situation nous rappelle la nécessité de disposer, pour une nouvelle thérapeutique, d’une balance bénéfice/risque évaluée de façon rigoureuse afin d’apporter aux patients un bénéfice réel tout en les exposant à un risque le plus maîtrisé possible.

Ainsi, des essais cliniques doivent être menés selon une méthodologie rigoureuse pour apporter le plus rapidement possible les réponses attendues. Les délais incombant à ces essais cliniques et l’urgence sanitaire de terrain ont conduit à proposer plusieurs thérapeutiques sur la base de données in vitro ou de données obtenues dans d’autres pathologies virales à coronavirus.

La plupart de ces médicaments ne sont pas « nouveaux » et inconnus, car déjà utilisés, parfois depuis longtemps, dans d’autres pathologies : l’hydroxychloroquine depuis plusieurs dizaines d’années dans les maladies autoimmunes, l’association lopinavir/ritonavir dans le VIH…

Néanmoins, il est nécessaire de garder en mémoire que les données d’efficacité et de toxicité disponibles pour un médicament le sont dans une ou plusieurs indications et chez des patients aux caractéristiques données. Sorti de son contexte habituel d’utilisation, ce même médicament peut révéler un profil de risque très différent. Ainsi, dans ce type de situation, encore plus qu’habituellement, il est indispensable d’assurer une surveillance étroite des patients exposés à ces thérapeutiques.

Cette surveillance est l’essence même de la pharmacovigilance : identifier des signaux de sécurité potentiels à partir des effets indésirables rapportés par les professionnels de santé et les patients.

Au travers de cet article, nous souhaitons vous apporter un point sur le déroulé des actions de pharmacovigilance et leur impact sur les décisions récemment prises.

Le 5 mars[1]puis le 23 mars 2020[2], la prise en charge thérapeutique des patients atteints du COVID-19 a été encadrée par les rapports du Haut Conseil de la Santé Publique sur la base d’une évaluation scientifique, à partir des données disponibles alors. Il est important de préciser que ces données ont été, et sont encore, très évolutives et sont à analyser au regard de leur date de parution.

Grâce aux déclarations de professionnels de santé, les centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) ont pu, dès le 26 mars 2020 alerter l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) avec deux premiers cas graves de complications cardiovasculaires rapportés avec l’hydroxychloroquine, associée ou non à l’azithromycine.

Une enquête nationale de pharmacovigilance a été officiellement ouverte dès le 27 mars. L’objectif de cette enquête est d’assurer la surveillance des effets indésirables des médicaments utilisés chez les patients pris en charge pour Covid-19, non seulement avec des médicaments utilisés dans cette indication, donc en dehors de leur autorisation de mise sur le marché, mais également plus largement, des effets indésirables de tous les médicaments administrés chez ces patients ou suspectés d’avoir favorisé l’infection. Compte tenu du profil de sécurité déjà connu de l’hydroxychloroquine et de l’azithromycine et des premiers cas notifiés aux CRPV, un focus a été réalisé d’emblée sur la cardiotoxicité. Ainsi, une enquête globale sur l’ensemble des effets indésirables a été confiée au CRPV de Dijon et l’analyse spécifique des effets indésirables cardiovasculaires a été confiée au CRPV de Nice.

Par ailleurs, l’étude pilote MESANGE concernant le signalement des situations de mésusage en l’absence d’effet indésirable en ambulatoire par les pharmacies d’officine mise en place par les CRPV de Bourgogne et de Franche-Comté en 2017, a été étendue à toute la France dès la fin du mois de mars.

Les analyses étaient et sont toujours réalisées quotidiennement à partir des notifications d’effets indésirables collectées, analysées par les 31 CRPV. Grâce à cette organisation, le signal concernant la cardiotoxicité de l’hydroxychloroquine, mais également de l’association lopinavir/ritonavir, a pu être précocement mis en évidence et a fait l’objet d’une communication le 30 mars par l’ANSM[3]. Ces informations ont également été largement relayées dans la presse grand public.

La remontée des cas d’effets indésirables fait l’objet d’un bilan hebdomadaire, discuté lors d’un comité de suivi spécifique réunissant des représentants de l’ANSM et des CRPV. Un croisement avec les signaux émanant notamment des essais cliniques est également réalisé et discuté dans le cadre de ce comité. Les rapports hebdomadaires ont été mis à disposition sur le site Internet de l’ANSM depuis la semaine du 20 avril[4].

Au fil des jours et des semaines, le signal de cardiotoxicité a été confirmé, et très tôt, les CRPV se sont positionnés en faveur d’une balance bénéfice/risque défavorable de ces médicaments hors essai clinique. Au cours des mois d’avril et de mai, des données internationales sont venues progressivement apporter des éléments supplémentaires pour l’évaluation de la balance bénéfice/risque de l’hydroxychloroquine, ce qui a conduit le Haut conseil de la santé publique à déconseiller, dans son rapport du 24 mai 2020[5], l’utilisation de l’hydroxychloroquine chez les patients ambulatoires ou hospitalisés, quelque soit le degré de gravité. Il a également recommandé de réévaluer le rapport bénéfice/risque de ce médicament dans les essais cliniques en cours ou à venir.

Le 26 mai 2020, l’arrêté autorisant le recours à l’hydroxychloroquine et à l’association lopinavir/ritonavir dans le Covid-19, hors essais cliniques, a été abrogé. Le même jour, dans ce contexte et suite à l’annonce par l’OMS de la position du comité scientifique de l’essai international Solidarity sur la suspension temporaire des inclusions de nouveaux patients qui devaient être traités avec de l’hydroxychloroquine, l’ANSM a décidé, par mesure de précaution, de suspendre les inclusions de patients dans les essais cliniques menés en France avec ce médicament[6]. Les inclusions dans l’étude Solidarity ont été réautorisées le 3 juin par l’OMS. Le 15 juin, la FDA a décidé de retirer l’autorisation d’utilisation dans les situations d’urgence de l’hydroxychloroquine et de la chloroquine orales dans le traitement du Covid-19. Elle a par ailleurs indiqué que les essais cliniques évaluant l’hydroxychloroquine et la chloroquine dans le Covid-19 continuent et que les patients dont le traitement est en cours peuvent le poursuivre .

Cette situation sanitaire exceptionnelle est une preuve indéniable de l’intérêt majeur du système public de pharmacovigilance, basé sur la remontée des effets indésirables médicamenteux par les professionnels de santé et les patients aux CRPV, présents sur le terrain, au plus près d’eux.

Grâce à la qualité des données, à la précocité de leur remontée et à leur analyse en temps réel par le réseau des CRPV, les signaux de sécurité ont rapidement été identifiés et une fois validés, communiqués.

Ces événements doivent également nous rappeler qu’un médicament sorti de son contexte d’utilisation habituelle, peut s’avérer plus dangereux que bénéfique. De plus, les prises de décisions doivent se baser sur des arguments scientifiques et médicaux robustes pour le bien des patients.

Références bibliographiques (site internet consultés pour la dernière fois le 29/05/2020) :

  1. https://www.hcsp.fr/Explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=771
  2. https://www.hcsp.fr/Explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=785
  3. https://www.ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Plaquenil-et-Kaletra-les-traitements-testes-pour-soigner-les-patients-COVID-19ne-doivent-etre-utilises-qu-a-l-hopital-Point-d-information
  4. https://www.ansm.sante.fr/Dossiers/COVID-19/Medicaments-Nos-informations-de-securite-avis-et-recommandations-face-au-COVID-19/(offset)/1
  5. https://www.hcsp.fr/Explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=837
  6. https://ansm.sante.fr/S-informer/Actualite/COVID-19-l-ANSM-souhaite-suspendre-par-precaution-les-essais-cliniques-evaluant-l-hydroxychloroquine-dans-la-priseen-charge-des-patients-Point-d-Information
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Point rapide sur le tocilizumab

Le tocilizumab (Roactemra®) est un anticorps monoclonal recombinant humanisé dirigé contre le récepteur de l’interleukine 6 (IL-6). Il se lie de manière spécifique aux récepteurs solubles (sIL-6R) et membranaires (mIL-6R) de l’IL-6 et inhibe la transmission du signal médié par ces récepteurs.

L’IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire pléiotrope produite par un grand nombre de types cellulaires, notamment les lymphocytes T et B, les monocytes et les fibroblastes. L’IL-6 participe à différents processus physiologiques, tels que l’activation des lymphocytes T, l’induction de la sécrétion d’immunoglobulines, l’induction de la synthèse des protéines hépatiques de la phase aiguë de l’inflammation et la stimulation de l’hématopoïèse.

Le tocilizumab est indiqué dans le traitement de pathologies où le taux d’IL-6 est élevé comme la polyarthrite rhumatoïde (PR), l’arthrite juvénile idiopathique (AJI) systémique ou polyarticulaire, l’artérite à cellules géantes. Depuis plus récemment, il est utilisé dans le traitement des formes graves du syndrome de relargage des cytokines sévère ou menaçant le pronostic vital induit par les traitements par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T cell). C’est d’ailleurs pour cet effet sur le syndrome de relargage des cytokines qu’il est actuellement testé dans les formes graves du COVID-19 (voir plus bas).

Roactemra® est soumis à prescription médicale restreinte aux rhumatologues, internistes et pédiatres. Depuis sa commercialisation en France en décembre 2009, Roactemra® fait l’objet d’un suivi national de pharmacovigilance, dans le prolongement du plan de gestion des risques (PGR) européen. Un traitement par Roctemra® nécessite une surveillance particulière incluant notamment transaminases, polynucléaires neutrophiles, plaquettes et paramètres lipidiques.

Les principaux risques identifiés au cours du traitement de la PR et de l’AJI sont :

  • infections graves
  • réactions d’hypersensibilité sévères immédiates et retardées (incluant des syndromes de Stevens-Johnson)
  • neutropénie, voire agranulocytose,
  • thrombopénie avec risque potentiel de saignement
  • atteinte hépatique, insuffisance hépatocellulaire
  • perforation gastro-intestinale en cas de diverticulite,
  • augmentation des paramètres lipidiques
  • affections démyélinisantes
  • syndrome d’activation macrophagique (mis en évidence chez des patients traités pour AJI).
  • enfin un risque potentiel d’évènements cardiovasculaires et cérébrovasculaires,

Interactions médicamenteuses

L’IL6, comme les autres cytokines inflammatoires, supprime l’expression des CYP 450 et par conséquent, le tocilizumab peut restaurer cette expression des CYP450. Ainsi, en cas de prise concomitante de médicaments métabolisés par CYP450 3A4, 1A2, ou 2C9 (méthylprednisolone, dexaméthasone, atorvastatine, inhibiteurs calciques, théophylline, warfarine, phénytoïne, ciclosporine…) leur posologie peut nécessiter un ajustement. Compte tenu de sa demi-vie d’élimination relativement longue, l’effet du tocilizumab sur le métabolisme hépatique de ces molécules peut persister plusieurs semaines après l’arrêt du traitement.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après son arrêt.

Tocilizumab et COVID-19

Contrairement aux autres médicaments testés dans la prise en charge du COVID-19, le tocilizumab n’a pas pour but l’élimination du virus SARS-Cov2. Ce traitement est actuellement testé dans la phase inflammatoire de la maladie. Son effet sur le syndrome de relargage des cytokines (également appelé « orage cytokinique ») pourrait prévenir les complications inflammatoires sévères dans les formes graves du COVID-19. Le tocilizumab n’aurait pas d’impact sur la charge virale.

A ce jour, son efficacité n’a pas encore été clairement démontrée même si les premiers résultats ont été présentés comme prometteurs. A noter que le schéma d’administration (1 dose unique à 8mg/kg, éventuellement répétée une fois) est différent de celui utilisé dans la PR (162 mg par semaine).

Références

  • EPAR, Public assessment report, last updated 18/02/2009, site EMA consulté le 29/04/2020
  • Risk management plan summary, EPAR, last updated 14/11/2019, site EMA consulté le 29/04/2020
  • EPAR, procedural steps taken and scientific information after authorization, last updated 08/04/2020, site EMA consulté le 29/04/2020
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Mésusage médicamenteux

Un mésusage est une utilisation intentionnelle et inappropriée d’un médicament ou d’un produit, non conforme à l’autorisation de mise sur le marché ou à l’enregistrement, ainsi qu’aux recommandations de bonnes pratiques.

Le mésusage médicamenteux concerne sa prescription, sa délivrance, son administration et le suivi de sa toxicité, que ce soit dans le cadre du soin ou en automédication.

Le médicament n’est assurément pas un produit comme les autres et l’une des missions essentielles des professionnels de santé est de contribuer à son bon usage.

Un mésusage peut être responsable d’effets indésirables ayant un réel impact sur la qualité de vie des patients. Il est donc primordial de pouvoir identifier les situations de mésusage afin d’en déterminer les causes, les évaluer, et les éviter si possible, sinon pouvoir les prendre en charge efficacement et rapidement. 

Un mésusage médicamenteux se déclare en pharmacovigilance !

Le projet MESANGE (mésusage en milieu ambulatoire) mis en place en région Bourgogne-Franche-Comté par les CRPV de Dijon et de Besançon permet une déclaration facile et anonyme (si souhaité) des mésusages médicamenteux.

Accès au site MESANGE

Accès à la déclaration en ligne

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Hydroxychloroquine et Azithromycine

Rappel sur le risque cardiaque

27 mars 2020

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L’intérêt potentiel de l’association hydroxychloroquine – azithromycine dans la prise en charge de l’infection à COVID-19 a fait l’objet récemment d’une large médiatisation.

L’emploi de ces médicaments, en particulier en association, fait courir des risques d’effets indésirables graves, en particulier cardiaques. Plusieurs cas viennent d’être rapportés aux Centres Régionaux de Pharmacovigilance.

L’efficacité de cette combinaison dans la prise en charge de l’infection à SARS-CoV-2 (COVID19) n’ayant pas à ce jour été démontrée chez l’homme, il importe de réserver son usage aux situations où l’état du patient justifie les risques encourus, circonstances qui sont définies dans l’avis récent du Haut Comité pour la Santé Publique (du 23 mars 2020).

La prescription d’hydroxychloroquine est associée à un risque majoré, observé dans plusieurs études de grande envergure, de troubles graves du rythme et de la conduction cardiaques. Ces troubles, à type d’allongement de la durée de l’intervalle QT avec risque de Torsades de Pointes, surviennent le plus souvent en raison d’une interaction médicamenteuse et/ou de facteurs de risque comme l’hypokaliémie.

L’association à l’azithromycine (comme aux autres macrolides) ne peut être mise en place qu’après vérification de l’ECG (QTc), de l’absence d’hypokaliémie, et sous surveillance clinique et électrocardiographique régulières. Les médicaments contre indiqués (car allongeant le QT) sont :

  • citalopram, escitalopram (Seropram®, Seroplex®…)
  • hydroxyzine (Atarax®…)
  • dompéridone (Motilium®…)

Les médicaments déconseillés et devant être associés uniquement dans les conditions de surveillance rappelées précédemment sont :

  • les anti-arythmiques de classe IA et III,
  • les antidépresseurs tricycliques
  • certains neuroleptiques
  • certains anti-infectieux : macrolides dont l’azithromycine (Zithromax®…), fluoroquinolones,..
  • la méthadone.

Les associations faisant l’objet de précautions d’emplois ne sont pas détaillées ici.

Par ailleurs, l’emploi de l’hydroxychloroquine, a fortiori en association à l’azithromycine, doit être très prudente et faire l’objet d’une surveillance accrue chez les patients avec antécédents cardiaques.

Ce risque est majoré dans le contexte d’infection à COVID19 souvent accompagné d’une hypokaliémie profonde.

Enfin, nous rappelons les symptômes cliniques devant faire suspecter une arythmie et qui peuvent être frustes :

  • étourdissements, malaises, voire syncope,
  • palpitations récentes.

Pour toute information concernant COVID-19 :

https://solidarites-sante.gouv.fr/soins-etmaladies/maladies/maladies-infectieuses/coronavirus/

Pour toute information concernant médicaments et COVID19 : https://sfpt-fr.org/covid19

Pour déclarer un effet indésirable, qu’il soit grave ou non et/ou inattendu, contacter votre CRPV https://www.rfcrpv.fr/contacter-votre-crpv/ ou utiliser le portail de signalement des événements sanitaires indésirables : https://signalement.social-sante.gouv.fr/psig_ihm_utilisateurs/index.html#/accueil

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Chloroquine et hydroxychloroquine

Point d’information à destination des professionnels de santé

Réseau français des Centres régionaux de Pharmacovigilance – 22 mars 2020

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La chloroquine et l’hydroxychloroquine sont deux médicaments commercialisés en France depuis longtemps et connus pour leurs propriétés antimalariques. La chloroquine constitue toujours un médicament essentiel dans la prévention et le traitement du paludisme.

L’hydroxychloroquine est une molécule dérivée de la chloroquine par hydroxylation. Leur structure étant chimiquement proche, elles présentent des propriétés communes. Cependant, l’hydroxychloroquine ne possède pas d’indication dans le traitement du paludisme en France mais est utilisée depuis de nombreuses années dans le traitement de certaines pathologies auto-immunes.

Ces deux médicaments sont disponibles en France uniquement sur prescription médicale (Liste II).

SARS-CoV-2 (COVID-19)

Quelques études préliminaires suggèrent une efficacité de l’hydroxychloroquine et de la chloroquine sur la charge virale du SARS-CoV-2 (1,2,3) et des évaluations cliniques sont entreprises au niveau mondial.

ECG et risque de prolongation du QT :

La chloroquine, l’hydroxychloroquine (mais aussi l’azithromycine et le lopinavir, à un moindre degré) bloquent les canaux potassiques hERG. Les patients recevant concomitamment ces traitements sont exposés à des prolongations possibles de l’intervalle QT corrigé (QTc) de l’électrocardiogramme de surface (6). La toxicité cardiaque de l’hydroxychloroquine et de la chloroquine est dose-dépendante et des cas d’arythmies graves ont été rapportés lors de surdosage mais aussi à dose thérapeutique.

  • L’allongement du QTc peut être associé à la survenue d’arythmies ventriculaires polymorphes à type de torsades de pointes. Ce risque est plus important à partir d’un QTc >500 ms. Il est majoré par l’hypokaliémie et par l’association de plusieurs médicaments allongeant le QTc, facteurs de risque souvent présents chez les patients infectés par le SARS-CoV-2. Le risque est également majoré par une fréquence cardiaque lente (<55 bpm).
  • Les patients infectés par le SARS-CoV-2 ont une activation du système rénine-angiotensine-aldostérone et peuvent avoir des hypokaliémies profondes (<3.0 mmol/L). Il est essentiel de corriger toute hypokaliémie avant d’administrer hydroxychloroquine et/ou azithromycine ou, si le temps ne le permet pas de monitorer l’ECG en attendant l’effet des traitements permettant d’augmenter la kaliémie.
  • En cas de co-prescription de chloroquine ou d’hydroxychloroquine avec l’azithromycine, une surveillance cardiaque du patient est donc nécessaire :
    • Avant instauration du traitement (si possible) par un ECG qui doit être d’excellente qualité. Le QTc de base donné automatiquement par l’appareil, qui est le plus souvent le QT corrigé par la formule de Bazett, est acceptable si le tracé est de qualité correcte et la fréquence cardiaque < 80 bpm. En cas de doute ne pas hésiter à demander un avis spécialisé.
    • Durant le traitement :
      • Un premier ECG doit être réalisé dans les 3 à 4h suivant la première administration (au Cmax supposé de l’hydroxychloroquine ± azithromycine), pour vérifier que le QTc demeure dans des limites correctes (≤480 ms)
      • Puis un ECG est recommandé 2 fois par semaine pendant la durée du traitement et en cas de symptôme pouvant faire évoquer un trouble du rythme cardiaque (palpitations brusques et brèves, syncope, crise comitiale, …)
    • Interprétation du risque :
      • L’intervalle QTc doit rester ≤ 480ms en l’absence de surveillance continue de l’ECG.
      • Si 480ms < QTc < 500ms, le patient doit être plus étroitement surveillé (d’autant plus si une bradycardie ou des extrasystoles ventriculaires monomorphes surviennent régulièrement)
      • Si le QTc est ≥ 500ms, cette valeur doit être confirmée par un nouvel ECG, par l’utilisation d’autres formules de correction (par exemple formule de Fridericia) et, idéalement, par l’avis d’un spécialiste. Le traitement doit être diminué ou arrêté en fonction de la décision du clinicien, et un monitoring cardiaque continu mis en place jusqu’à normalisation de l’ECG.
  • Il est important de vérifier que la kaliémie ne soit pas < 3.5 mmol/l (idéalement elle doit être entre 4.0 et 4.4 mmol/L), et de prescrire, si nécessaire, une supplémentation K+, voire des épargnants potassiques (chlorhydrate d’amiloride (Modamide®)).

L’association avec les autres médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT, outre le lopinavir ou l’azithromycine, expose le patient à un risque supplémentaire de torsades de pointes qui devra être pris en compte. La liste de ces traitements comporte notamment la plupart des autres macrolides mais aussi le citalopram et l’escitalopram, certains antipsychotiques (quétiapine, etc.), l’hydroxyzine, les diurétiques, etc.(cf. INTERACTIONS ci-après)

Les autres risques liés à l’utilisation de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine sont bien connus (voir ci-dessous). Les 2 molécules sont toxiques en cas de surdosage, particulièrement la chloroquine, la dose toxique pouvant être atteinte rapidement (marge thérapeutique étroite).

Suivi Thérapeutique Pharmacologique (SFPT/ANRS) (4) : L’hydroxychloroquine, souvent associée à l’azithromycine (antibiotique de la famille des macrolides, a été proposée dans cette utilisation aux doses de 400 mg deux fois par jour le premier jour (dose de charge) suivi de 200 mg deux fois par jour pendant 5 jours. Cela semble optimiser les concentrations tissulaires pulmonaires. En suivi thérapeutique pharmacologique, établi par l’ANRS et la SFPT, une valeur seuil de 100 ng/ml (g/ml) doit être obtenue a minima en résiduel (une à deux heures avant la prise en cas d’administration biquotidienne) (5). Un premier dosage plasmatique peut être proposé entre J2 et J4 du traitement.

CONTRE-INDICATIONS (7,8,9)

Pour les 2 molécules

  • Allergie à la chloroquine ou à l’hydroxychloroquine
  • Rétinopathie (ou autre maladie chronique de l’œil)
  • Certaines interactions médicamenteuses (cf ci-dessous)

PRECAUTIONS D’EMPLOI

  • Diabète
  • Epilepsie
  • Maladies cardiaques (insuffisance cardiaque, infarctus, arythmie, allongement congénital du QTc)
  • Maladie de Parkinson
  • Porphyrie, déficit en G6PD
  • Troubles de la kaliémie ou de la magnésémie

Grossesse: Les données d’exposition actuellement disponibles dans l’espèce humaine, qui sont plus nombreuses pour la chloroquine que pour l’hydroxychloroquine, n’ont pas mis en évidence d’effets tératogènes. Cependant, en raison d’un risque génotoxique potentiel, l’utilisation de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine doit généralement être évitée pendant la grossesse, à moins que la situation clinique justifie l’utilisation du traitement au regard des risques potentiels encourus pour la mère et le fœtus.

INTERACTIONS (7,8,9)

Associations contre-indiquées en raison du risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe : citalopram ou l’escitalopram, la dompéridone, l’hydroxyzine ou la pipéraquine

Associations déconseillées : risque accru d’arythmie ventriculaire avec tous les autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT / susceptibles d’induire une arythmie cardiaque : Anti-arythmiques de classe IA et III, antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques et certains anti-infectieux (macrolides, fluoroquinolones).

Si une telle association est prescrite, elle nécessite une surveillance étroite clinique et de l’ECG. L’association de chloroquine ou d’hydroxychloroquine avec l’azithromycine est susceptible d’augmenter le risque d’allongement de l’intervalle QT et d’exposer les patients à des troubles du rythme ventriculaire tels que torsades de pointes.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi/à prendre en compte :

  • avec les médicaments proconvulsivants ou abaissant le seuil épileptogène : risque de convulsions avec les antidépresseurs imipraminiques, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones) et le tramadol. Par ailleurs, l’activité des médicaments antiépileptiques peut être altérée en cas de prise concomitante d’hydroxychloroquine.
  • avec les médicaments hypoglycémiants : risque de majoration de l’effet hypoglycémiant de l’hydroxychloroquine.
  • avec la ciclosporine dont la concentration plasmatique peut être majorée, de même que la créatininémie.
  • avec les hormones thyroïdiennes : risque d’hypothyroïdie chez les patients substitués.
  • avec les topiques gastro-intestinaux, les antiacides et le charbon : diminution de l’absorption digestive de l’hydroxychloroquine. A prendre à distance (plus de 2 heures).
  • avec la cimétidine : ralentissement de l’élimination de l’hydroxychloroquine et risque de surdosage.

EFFETS INDESIRABLES

Les effets indésirables sont pour la plupart dose-dépendants et peuvent survenir de façon plus fréquente avec la chloroquine comparativement à l’hydroxychloroquine (tous ne sont pas cités) :

  • Affections gastro-intestinales : nausées, vomissements, diarrhées.
  • Effets cutanéo-muqueux : prurit et éruption cutanée sont fréquents. Des toxidermies sévères (DRESS, syndrome de Stevens-Johnson, Lyell, Pustulose exanthématique Aiguë Généralisée-PEAG) ont aussi été rapportées.
  • Affections cardiaques : cardiomyopathie, troubles de la conduction et du rythme cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire, allongement de l’intervalle QTc, torsades de pointe, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire)
  • Affections hématologiques : anémie hémolytique chez les patients ayant un déficit en G6PD traités concomitamment avec d’autres médicaments provoquant une hémolyse.
  • Troubles psychiatriques : insomnies, dépression, agitation, anxiété, agressivité, troubles du sommeil, confusion, hallucination.
  • Troubles du système nerveux : céphalées, étourdissements, convulsions.
  • Troubles du métabolisme : hypoglycémie
  • Effets oculaires : troubles de l’accommodation, vision floue. D’exceptionnels cas de rétinopathies liées à l’accumulation de la molécule et pouvant conduire à des lésions irréversibles de la macula, ont été décrits chez des patients recevant un traitement au long cours. Des cas de maculopathie et dégénérescence maculaire pouvant être irréversibles ont été rapportées.
  • Affections hépatobiliaires : élévations des enzymes hépatiques ou d’hépatite survenant notamment chez les patients porteurs d’une porphyrie cutanée tardive.

TOXICITE, SURDOSAGE

La chloroquine est hautement toxique en cas de surdosage particulièrement chez les enfants (7). La chloroquine est absorbée rapidement (pic plasmatique entre 2 et 6 h après la prise). Son élimination rénale est lente avec une demi-vie d’élimination de 10 à 30 jours. La chloroquine est considérée comme un médicament à marge thérapeutique étroite.

Chez l’adulte, la dose dangereuse est estimée à partir de 2 g de chloroquine en 1 prise (soit plus de 20 comprimés de 100 mg en 1 prise). Chez l’enfant, on l’estime à partir de 25 mg/kg de chloroquine en 1 prise (soit à partir de 2 comprimés pour un enfant de 10 kg). Des doses de 2,25 à 3 g peuvent être fatales chez un adulte et chez l’enfant, des cas de décès ont été rapportés après la prise d’1 ou 2 comprimé(s) (11).

L’intoxication aiguë à la chloroquine est une intoxication dont la gravité provient du caractère précoce et brutal de survenue des troubles cardio-vasculaires. Des troubles digestifs (nausées et vomissements) et des signes neurosensoriels (agitation anxieuse, obnubilation, voire coma, convulsions, troubles visuels (vision floue, diplopie, parfois perte transitoire de la vue), vertiges, bourdonnements d’oreille, hypoacousie)) sont présents précocement ;  ils ont valeur d’alarme quant à la réalité de l’intoxication (10). Certains symptômes sont de valeur pronostique très péjorative : hypotension, collapsus cardiovasculaire, signes ECG : troubles du rythme et de la conduction, aplatissement de l’onde T, allongement de l’intervalle QTc, élargissement du QRS, torsades de pointe, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire. L’extrême brutalité de survenue d’un arrêt cardiaque au cours des intoxications aiguës par la chloroquine doit être soulignée (10).

Une hypokaliémie peut survenir, probablement due à une entrée de potassium dans les cellules, augmentant ainsi le risque de dysrythmie cardiaque. L’évolution peut être fatale, consécutive à une insuffisance cardiaque ou respiratoire ou à un trouble du rythme cardiaque.

Toute suspicion d’intoxication par la chloroquine impose l’hospitalisation. Quelle que soit la dose supposée ingérée, toute intoxication par la chloroquine impose une prise en charge préhospitalière par un service mobile d’urgence.

Au total, en l’état des connaissances actuelles, considérant les risques encourus pour des bénéfices cliniques inconnus, l’hydroxychloroquine et la chloroquine ne doivent pas être utilisées dans la prise en charge des infections à coronavirus SARS-CoV-2, en dehors d’essais cliniques ou de prises en charge spécialisées.

Pour toute information sur la chloroquine, l’hydroxychloroquine : http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr

Pour toute information concernant le coronavirus COVID-19 : https://solidarites-sante.gouv.fr/soins-et-maladies/maladies/maladies-infectieuses/coronavirus/

Pour déclarer un effet indésirable avec la chloroquine ou l’hydroxychloroquine, qu’il soit grave ou non et/ou inattendu, contacter votre CRPV https://www.rfcrpv.fr/contacter-votre-crpv/ ou utiliser le portail de signalement des événements sanitaires indésirables https://signalement.social-sante.gouv.fr/psig_ihm_utilisateurs/index.html#/accueil

Pour vos questions sur vos médicaments dans le cadre de l’épidémie COVID-19 : https://sfpt-fr.org/covid19

Références

  1. Gautret et al. (2020) Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID‐19: results of an open‐label non‐randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents – In Press 17 March 2020 – DOI : 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
  2. Wang M et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro.Cell Res. 2020 Mar;30(3):269-271. doi: 10.1038/s41422-020-0282-0. Epub 2020 Feb 4.
  3. Gao J et al. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020 Mar 16;14(1):72-73. doi: 10.5582/bst.2020.01047. Epub 2020 Feb 19.
  4. ANRS AC43/SFPT. Recommandations pour le suivi thérapeutique pharmacologique du lopinavir/r et de l’hydroxychloroquine chez les patients traités pour une infection à SARS-CoV-2 (COVID-19)
  5. Yao X et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2).Clin Infect Dis. 2020 Mar 9. pii: ciaa237. doi: 10.1093/cid/ciaa237. [Epub ahead of print]
  6. Borsini F et al. In vitro cardiovascular effects of dihydroartemisin-piperaquine combination compared with other antimalarials. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Jun;56(6):3261-70. doi: 10.1128/AAC.05688-11. Epub 2012 Mar 5.
  7. RCP Nivaquine® http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr
  8. RCP Plaquenil ® http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr
  9. ANSM. Thesaurus des interactions médicamenteuses, Septembre 2019. Disponible sur www.ansm.sante.fr disponible sur https://www.ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/0002510e4ab3a9c13793a1fdc0d4c955.pdf
  10. Baud et Garnier. Toxicologie Clinique. 6e edition. 2017
  11. Micromedex 2.0. 2020. Truven Healt Analytics Inc
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Pas d’AINS pour les symptômes du COVID-19 et respect du bon usage du paracétamol…

Les anti-inflammatoires peuvent s’avérer dangereux en cas d’infection, quel que soit le type d’infection, y compris par COVID-19.

Dans le cadre de l’épidémie actuelle d’infection à COVID-19, le ministre de la santé a lancé un appel pour alerter sur le risque d’aggravation de l’infection en cas de prise d’AINS (dont l’ibuprofène) ou d’initiation d’un traitement par cortisone.

Le risque de surinfection lié aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) est bien connu avec la varicelle où ils sont contre-indiqués. Mais le nombre important de notifications d’infections graves chez l’adulte, en particulier cutanées, ORL ou respiratoires au décours de la prise d’un AINS pour fièvre et/ou douleur non rhumatologique, indiquent que cette complication n’est pas limitée au contexte de varicelle chez l’enfant (cf bulletins Echos de pharmacovigilance N°19 et VigipharmAmiens avril 2019).

Rappels sur le bon usage du paracétamol

Chez l’adulte et l’enfant de plus de 50 kg

  • La posologie recommandée est de 500 milligrames à 1 gramme maximum par prise, à renouveler en cas de besoin au bout de 4 h.
  • Il n’est généralement pas nécessaire de dépasser 3 grammes de paracétamol par jour, à répartir en 3 ou 4 prises et en respectant toujours le délai d’au moins 4 heures entre 2 prises. 
  • Cependant, en cas de douleurs plus intenses, la posologie maximale peut être augmentée, sans jamais dépasser 4 grammes par 24 heures.
  • L’absence d’effet suffisant ne doit pas justifier l’augmentation des doses ni le rapprochement des prises ! Il faut consulter un médecin, ou un dentiste s’il s’agit d’une douleur dentaire.

Attention! De très nombreux médicaments contiennent du paracétamol,  il est important de savoir les reconnaître afin d’éviter un surdosage! Des associations existent avec le tramadol, la codéine, mais également des associations multiples sous les noms de FERVEX®, ACTIFED®, HUMEX®… Soyez vigilants et regardez toujours la composition des médicaments que vous consommez.

Chez l’enfant il est également primordial de respecter les recommandations : la forme sirop permet une dose adaptée au poids.

  • Il est impératif d’utiliser uniquement la pipette fournie avec le médicament et surtout pas une autre !
  • L’intervalle entre 2 prises est au minimum de 6 heures.
  • Chez l’enfant de moins de 40 kg, la dose totale de paracétamol ne doit pas dépasser 80 milligrammes par kg et par 24 heures.
  • Chez l’enfant de 41 kg à 50 kg, la dose totale de paracétamol ne doit pas excéder 3 grammes par 24 heures.

Attention à l’automédication! lisez bien les notices des médicaments et n’hésitez pas à demander conseil à un professionnel de santé !

Consulter aussi:
https://sfpt-fr.org/covid19-foire-aux-questions

COVID-19: l’ANSM prend des mesures pour favoriser le bon usage du paracétamol