Point rapide sur le tocilizumab

Le tocilizumab (Roactemra®) est un anticorps monoclonal recombinant humanisé dirigé contre le récepteur de l’interleukine 6 (IL-6). Il se lie de manière spécifique aux récepteurs solubles (sIL-6R) et membranaires (mIL-6R) de l’IL-6 et inhibe la transmission du signal médié par ces récepteurs.

L’IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire pléiotrope produite par un grand nombre de types cellulaires, notamment les lymphocytes T et B, les monocytes et les fibroblastes. L’IL-6 participe à différents processus physiologiques, tels que l’activation des lymphocytes T, l’induction de la sécrétion d’immunoglobulines, l’induction de la synthèse des protéines hépatiques de la phase aiguë de l’inflammation et la stimulation de l’hématopoïèse.

Le tocilizumab est indiqué dans le traitement de pathologies où le taux d’IL-6 est élevé comme la polyarthrite rhumatoïde (PR), l’arthrite juvénile idiopathique (AJI) systémique ou polyarticulaire, l’artérite à cellules géantes. Depuis plus récemment, il est utilisé dans le traitement des formes graves du syndrome de relargage des cytokines sévère ou menaçant le pronostic vital induit par les traitements par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T cell). C’est d’ailleurs pour cet effet sur le syndrome de relargage des cytokines qu’il est actuellement testé dans les formes graves du COVID-19 (voir plus bas).

Roactemra® est soumis à prescription médicale restreinte aux rhumatologues, internistes et pédiatres. Depuis sa commercialisation en France en décembre 2009, Roactemra® fait l’objet d’un suivi national de pharmacovigilance, dans le prolongement du plan de gestion des risques (PGR) européen. Un traitement par Roctemra® nécessite une surveillance particulière incluant notamment transaminases, polynucléaires neutrophiles, plaquettes et paramètres lipidiques.

Les principaux risques identifiés au cours du traitement de la PR et de l’AJI sont :

  • infections graves
  • réactions d’hypersensibilité sévères immédiates et retardées (incluant des syndromes de Stevens-Johnson)
  • neutropénie, voire agranulocytose,
  • thrombopénie avec risque potentiel de saignement
  • atteinte hépatique, insuffisance hépatocellulaire
  • perforation gastro-intestinale en cas de diverticulite,
  • augmentation des paramètres lipidiques
  • affections démyélinisantes
  • syndrome d’activation macrophagique (mis en évidence chez des patients traités pour AJI).
  • enfin un risque potentiel d’évènements cardiovasculaires et cérébrovasculaires,

Interactions médicamenteuses

L’IL6, comme les autres cytokines inflammatoires, supprime l’expression des CYP 450 et par conséquent, le tocilizumab peut restaurer cette expression des CYP450. Ainsi, en cas de prise concomitante de médicaments métabolisés par CYP450 3A4, 1A2, ou 2C9 (méthylprednisolone, dexaméthasone, atorvastatine, inhibiteurs calciques, théophylline, warfarine, phénytoïne, ciclosporine…) leur posologie peut nécessiter un ajustement. Compte tenu de sa demi-vie d’élimination relativement longue, l’effet du tocilizumab sur le métabolisme hépatique de ces molécules peut persister plusieurs semaines après l’arrêt du traitement.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après son arrêt.

Tocilizumab et COVID-19

Contrairement aux autres médicaments testés dans la prise en charge du COVID-19, le tocilizumab n’a pas pour but l’élimination du virus SARS-Cov2. Ce traitement est actuellement testé dans la phase inflammatoire de la maladie. Son effet sur le syndrome de relargage des cytokines (également appelé « orage cytokinique ») pourrait prévenir les complications inflammatoires sévères dans les formes graves du COVID-19. Le tocilizumab n’aurait pas d’impact sur la charge virale.

A ce jour, son efficacité n’a pas encore été clairement démontrée même si les premiers résultats ont été présentés comme prometteurs. A noter que le schéma d’administration (1 dose unique à 8mg/kg, éventuellement répétée une fois) est différent de celui utilisé dans la PR (162 mg par semaine).

Références

  • EPAR, Public assessment report, last updated 18/02/2009, site EMA consulté le 29/04/2020
  • Risk management plan summary, EPAR, last updated 14/11/2019, site EMA consulté le 29/04/2020
  • EPAR, procedural steps taken and scientific information after authorization, last updated 08/04/2020, site EMA consulté le 29/04/2020