Traitement par dihydropyrimidines (5-Fluorouracile et capécitabine) et déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) : que savoir ?

Article extrait du bulletin Interactif des CRPV de Nice et de Marseille (n°31-automne 2019)

Une patiente de 67 ans, suivie pour un cholangiocarcinome traité par capécitabine, est hospitalisée suite à la survenue d’une diarrhée de grade 3. Au décours de sa deuxième cure, la patiente présente une diarrhée abondante ne cédant pas sous traitement symptomatique. Un scanner est effectué et met en évidence une iléite terminale. La question de l’imputabilité de la capécitabine est soulevée.

La patiente bénéficie d’une prise en charge symptomatique, le traitement par capécitabine est arrêté avec une évolution favorable. Un dosage de l’uracilémie réalisé a posteriori traduit un déficit partiel en dihydropyrimidine déshydrogénase (32ng/ml), alors que le test antérieur de génotypage DPYD (gène codant pour la DPD) était normal. Après évaluation de la balance bénéfice/risque, le traitement est réintroduit à posologie réduite.

Commentaire
Depuis Avril 2019, les autorités de tutelle ont modifié les conditions de prescription et de délivrance de ces médicaments afin que leur prescription, leur dispensation et leur administration soient conditionnées à l’obtention des résultats de ce test pour tous les patients.

En France, près de 80 000 patients par an reçoivent une chimiothérapie à base de fluoropyrimidines : 5-Fluorouracile ou son précurseur, la capécitabine. Ces médicaments peuvent induire des toxicités sévères, principalement hématologiques et digestives (incidence estimée à 20-25 %) et parfois le décès (0,1 à 1 % des cas). Ces toxicités sont dose-dépendantes et un surdosage expose à ce risque majeur. Certaines de ces toxicités sont liées à un déficit d’activité, complet ou partiel, de la DPD, enzyme responsable de la dégradation de plus de 80 % de la dose administrée de fluoropyrimidines en dihydro-5FU inactif.

Un test de dépistage par phénotypage de la DPD est actuellement la méthode de référence de recherche du déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase : il s’agit de la quantification de l’activité de l’enzyme par la mesure de l’uracilémie.

L’uracile, présent dans l’organisme étant naturellement dégradé par la DPD, un excès d’uracile peut être corrélé à un déficit de cette enzyme. L’objectif principal de ce test de dépistage est de permettre avant tout d’identifier les patients déficitaires complets en DPD afin de prévenir, a minima, les toxicités les plus graves survenant sous fluoropyrimidines, en particulier celles pouvant entraîner un décès (toxicités de grades 4 et 5).

  • Références bibliographiques :Note d’information de la DGS N° DGS/PP2/DGOS/PF2/PF4 du 19 Mars 2019 https://www.has-sante.fr/jcms/c_2892234/fr/des-recommandations-pour-prevenir-certaines-toxicites-severes-des-chimiotherapies-par-fluoropyrimidines
  • « Dépistage du déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) et sécurisation des chimiothérapies à base de fluoropyrimidines : mise au point et recommandations nationales du GPCO-Unicancer et du RNPGx »: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0007455118300535