Bilan de pharmacovigilance d’Entresto®

Article extrait du bulletin interactif n°30 des CRPV de Nice et de Marseille

Entresto® est une association de valsartan, antagoniste de l’angiotensine II (ARA II) et de sacubitril, un pro-médicament dont le métabolite inhibe la néprilysine, une enzyme dégradant les peptides natriurétiques, l’adrénomédulline, la bradykinine, la substance P, le « Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP) » et l’angiotensine.

Il est le premier inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine et de la néprilysine (« Angiotensin Receptor and Neprilysin Inhibitor », ARNI). Ses effets pharmacodynamiques sont une vasodilatation, une augmentation de la diurèse et de la natriurèse, une majoration de la filtration glomérulaire et du débit sanguin rénal avec inhibition de l’activité des systèmes rénine-angiotensine-aldostérone et orthosympathique.

L’essai clinique pivot (PARADIGM-HF) dans l’insuffisance cardiaque chronique versus l’enalapril seul, a montré une baisse statistiquement significative de la mortalité de cause cardiovasculaire (13,8% vs 16,5%) et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque (12,8% vs. 15,6%) associée à un abaissement de 16% pour la mortalité globale (critère secondaire).

Rappelons qu’Entresto® est indiqué « chez les patients adultes dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique symptomatique à fraction d’éjection réduite (≤ 35%) ». Son SMR est « important » et l’ASMR de niveau IV (« mineur »). La commercialisation de ce médicament s’accompagne d’un suivi national renforcé de Pharmacovigilance.

Une analyse de ce suivi national, réalisée par le CRPV de Toulouse entre le 1er juin 2017 et le 31 août 2018, identifie comme principaux effets indésirables (EI) : 98 hypotensions artérielles (EI le plus fréquent), 93 altérations de la fonction rénale, 62 prurits, 59 diarrhées, 33 EI à type de toux, 21 hyperkaliémies et 15 angiodèmes. Il n’a pas été fait mention d’EI « inattendus » d’importance clinique majeure.

Nous souhaitons cependant attirer votre attention sur 11 notifications d’interactions médicamenteuses avec un Inhibiteur de l’Enzyme de Conversion (IEC) suite à un non-respect du « wash-out » obligatoire entre l’arrêt d’un IEC et l’initiation d’Entresto®, ou lors d’association d’Entresto® avec un IEC. Cette interaction conduit notamment à un risque accru d’angioedème (il s’agit d’une association contre-indiquée).

Il est donc absolument indispensable de respecter le délai de 36 heures entre la dernière prise d’IEC et l’initiation d’Entresto® ou entre l’arrêt d’Entresto® et la reprise d’un IEC.