Les incrétinomimétiques : mécanisme d’action et effets indésirables

Article extrait du bulletin VIGINEWS n°4 des CRPV d’Angers et de Nantes

Les incrétinomimétiques correspondent à la classe d’antidiabétiques la plus récente à ce jour sur le marché ; la  première commercialisation datant de 2008. Ils sont recommandées dans le diabète de type 2 en 2ième intention. Comment fonctionnent ces médicaments ? Comment ont évolué leurs effets indésirables en 10 ans ?

Mécanisme d’action
Les incrétines sont des hormones sécrétées par les cellules intestinales endocrines suite à une prise alimentaire (en présence de glucose et d’acides gras dans le tube digestif). Deux incrétines physiologiques existent :

  • le Glucose dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP) sécrété par les cellules K du duodénum.
  • le Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) de nature polypeptidique sécrété par les cellules L du jéjunum et de l’iléon.

Le GLP-1 est dégradé rapidementpar la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), enzyme transmembranaire, ubiquitaire exprimée dans de nombreux tissus à la surface des cellules épithéliales, endothéliales et du système immunitaire.

Les incrétines (principalement le GLP-1) permettent de réguler l’homéostasie glucidique par différents mécanismes figure :

  • la stimulation de la sécrétion d’insuline dépendante du glucose par les cellules bêta et l’inhibition de la sécrétion post-prandiale de glucagon par les cellules alpha au niveau pancréatique.
  • la diminution de la néoglucogénèse hépatique.
  • l’augmentation de la sensibilité à l’insuline et l’augmentation de la captation du glucagon au niveau musculaire.
  • le ralentissement de la vidange et de la sécrétion d’acide gastrique, ce qui a pour conséquence de diminuer le pic glycémique post-prandial, de provoquer une sensation de satiété et donc de limiter la prise de poids.
  • la diminution de l’appétit et l’augmentation de la satiété par un effet au niveau du système nerveux central.

Deux stratégies thérapeutiques ciblant le système incrétine ont été développées pour le traitement du diabète de type 2 :

  • Les analogues stables du GLP-1, représentés en France par l’exénatide, le liraglutide et le dulaglutide sont  administrés par voie sous cutanée, en raison de leurs structures peptidiques. Suite à des réarrangements au niveau des séquences d’acides aminés ou à l’ajout d’une chaîne d’acide gras, ils sont devenus insensibles à l’action de la DPP-4.
  • Les inhibiteurs de la DPP-4 ou gliptines, représentés en France par la saxagliptine, la sitagliptine et la vildagliptine sont administrés par voie orale. Des associations fixes avec la metformine sont commercialisées avec chacune de ces gliptines afin d’améliorer l’observance des patients.

Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquents communs à la classe des incrétinomimétiques sont le risque de majoration des hypoglycémies (en particulier avec les gliptines) notamment lorsqu’ils sont co-prescrits avec les sulfamides
hypoglycémiants, et les troubles digestifs à type de nausées, vomissements et diarrhées, parfois sévères, survenant en début de traitement. D’autres troubles digestifs comme les dyspepsies et un risque d’obstruction intestinale sont décrits.
Parmi les autres effets de classe des incrétinomimétiques, on peut citer : les pancréatites aigues dont le risque est faible mais pouvant être grave, les atteintes hépatiques, majoritairement des cholestases, et les insuffisances rénales aigues consécutives aux troubles digestifs doses dépendants.

Plusieurs études ont montré que le risque de cancer n’est pas augmenté avec les incrétinomimétiques excepté pour 2 types de cancer :

  • le cancer de la thyroïde principalement décrit avec les analogues de GLP-14,
  • le cancer du pancréas pour lequel les données de la littérature sont controversées.

L’ANSM a réalisé en 2016 une étude pharmaco-épidémiologie à partir des données du SNIIRAM (Système national d’Information Inter-Régimes de l’Assurance maladie) dont le résultat « ne fournit pas d’argument en faveur d’un risque spécifique des incrétinomimétiques vis-à-vis du cancer du pancréas ». L’ANSM précise qu’un « suivi plus long sera nécessaire pour estimer le risque à plus long terme».

L’administration d’analogues de GLP-1 peut s’accompagner de la production d’anticorps anti GLP1 plus décrits avec l’exénatide qu’avec le liraglutide ou le dulaglutide1. Les données de la littérature manquent quant au risque d’inefficacité associé à un taux d’anticorps élevés. Les effets indésirables principalement décrits avec les gliptines sont :

  • l’angioedème bradykinique principalement lorsque les gliptines sont associées à un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou un sartan ou en cas d’antécédent d’angioedème.
  • les pemphigoïdes bulleuses dont le risque est plus important avec la vildagliptine.
  • les arthralgies et les myalgies dont le risque serait augmenté en présence de statines.
  • un risque infectieux notamment au niveau des voies aériennes supérieures probablement dû à la répartition ubiquitaire des DPP-4.

Retrouvez cet article, ses références et l’ensemble du bulletin sur VIGINEWS N°4